蔣常蓮，孔焱，葉蘭仙

(蘭州大學第二醫(yī)院心理衛(wèi)生科，蘭州 730030)

近年來，神經(jīng)精神疾病的發(fā)病率逐年上升。神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain，NP)的患病率為3.3%～8.2%[1]；長期慢性疼痛不但會影響患者的睡眠質量，也對工作、生活能力造成損害，增加患者并發(fā)共病抑郁、焦慮的概率。NP分為周圍性疼痛、中樞性疼痛，兩者具有相似或共同的發(fā)病機制[2-3]。有資料顯示，普通人群的NP患病率高達8.0%，長期慢性疼痛會增加患者情感障礙的發(fā)生率[4]。有研究表明，45%的帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者會出現(xiàn)中重度情感障礙，常表現(xiàn)為抑郁、焦慮、注意力難以集中等；60%的帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者曾經(jīng)或經(jīng)常出現(xiàn)自殺想法，約2/3的抑郁癥患者同時伴有疼痛性軀體癥狀[5]?？挂钟羲幬锸荖P的一線治療藥物，但由于NP發(fā)病機制的復雜性及藥物作用靶點的局限性，目前的治療效果欠佳。研究發(fā)現(xiàn)，阿戈美拉汀是一種新型合成的化學藥物，具有典型的抗抑郁作用，其主要的生物學機制為誘導激酶通過介導蛋白磷酸化級聯(lián)反應改變神經(jīng)遞質的釋放，影響視交叉上核等腦部神經(jīng)可塑性的改變[6-7]。近年研究亦證實，阿戈美拉汀具有調節(jié)NP的生物學作用，其對NP的治療可能通過作用于突觸兒茶酚胺以及α腎上腺素受體的相互作用介導[8]?，F(xiàn)就阿戈美拉汀治療NP的相關作用機制進行綜述，以期為NP的治療提供思路。

1 阿戈美拉汀概述

阿戈美拉汀是神經(jīng)褪黑素的一種激動劑和選擇性 5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)2C受體的抑制劑。褪黑素由松果體分泌，受視交叉上核(suprachiasmatic nucleus，SCN)調控，具有明顯的晝夜節(jié)律性[9]。視網(wǎng)膜受到光刺激以后通過視網(wǎng)膜下丘腦通路將信息傳遞給SCN，SCN再經(jīng)過復雜的神經(jīng)通路上的神經(jīng)節(jié)向松果體發(fā)出抑制信號，從而調節(jié)褪黑素的分泌。沒有光照時，SCN對褪黑素的抑制作用解除，松果體分泌褪黑素。SCN中密布著褪黑素1受體和褪黑素2受體兩種褪黑素受體，褪黑素與SCN神經(jīng)元褪黑素1受體結合后，SCN警覺信號會有所減弱，從而促進睡眠[10-11]。褪黑素具有抗氧化和抗炎特性[12-14]。以往研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照者相比，叢集性頭痛患者夜間褪黑素分泌量減少，且叢集性頭痛發(fā)作期間的褪黑素水平較低[15]。

3.焊接表面無飛濺：由于電極與母材不進行直接接觸，因此確保了無飛濺的焊接效果。尤其是在焊接鋁板時，電極帶的涂層能夠優(yōu)化與鋁材的接觸，避免了飛濺及由此造成的部件損壞。

阿戈美拉汀是一種新型抗抑郁藥，口服吸收快且完全，吸收利用度>78%，1～2 h達到血藥濃度峰值[16]，經(jīng)肝臟代謝，主要經(jīng)過尿液排泄。一方面對褪黑素受體(褪黑素1受體、褪黑素2受體)具有激動作用；另一方面對5-HT2C受體具有拮抗作用。雙重作用互相協(xié)同，不僅產(chǎn)生抗抑郁作用，還可使抑郁癥患者紊亂的生物節(jié)律恢復同步化。另外，阿戈美拉汀通過5-HT2C受體拮抗作用，增強前額葉皮質多巴胺和去甲腎上腺素的神經(jīng)傳遞，促進神經(jīng)再生，可以緩解患者的抑郁情緒、減輕焦慮癥狀、提高睡眠質量，還可以改善性功能[17]。阿戈美拉汀調控NP生物學作用的主要機制涉及5-HT2C受體、脊髓α2腎上腺素能受體等。近年研究發(fā)現(xiàn)，阿戈美拉汀可以通過作用于相關神經(jīng)性受體減輕NP，具有顯著的鎮(zhèn)痛作用[8,18-19]。

2 阿戈美拉汀在NP中的應用

2.1NP的臨床藥物治療及其機制 NP是由周圍神經(jīng)系統(tǒng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起的慢性疼痛。在炎癥和NP模型中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的褪黑素受體在褪黑素誘導的鎮(zhèn)痛作用中起關鍵作用[20-21]。NP有多種病因，發(fā)病機制復雜，包括外周和中樞敏化、下行抑制系統(tǒng)失調、脊髓膠質細胞活化、離子通道改變等[22-23]。中樞敏化是NP的重要發(fā)病及維持因素，多種離子通道(如鈣、鈉、氯及鉀離子通道)的異常也參與了NP的發(fā)生發(fā)展。研究表明，神經(jīng)損傷以后，突觸前膜的鈣離子通道異常開放，鈣離子內流增加，興奮性神經(jīng)遞質釋放增加，導致神經(jīng)元過度興奮，從而產(chǎn)生痛覺過敏和痛覺超敏[24-25]。異常性疼痛(即通常不會引起疼痛的刺激引起的疼痛)和痛覺過敏(即通常引起疼痛的刺激引起的疼痛反應增加)是NP的兩個突出癥狀。異常性疼痛和痛覺過敏根據(jù)用于引發(fā)疼痛的感覺方式分為兩類：即機械(動態(tài)、點狀和靜態(tài))或熱(冷和熱)刺激，具有獨立的機制。機械異常性疼痛由低閾值Aβ纖維介導，而熱刺激通過C纖維和Aδ纖維進行，機械性異常性疼痛和熱痛覺過敏的分子機制也不同，NP需要長期、持續(xù)性的治療。2010年國際疼痛協(xié)會和歐洲神經(jīng)病學會聯(lián)盟指南推薦用于NP治療的一線藥物包括鈣離子通道調節(jié)劑(如普瑞巴林、加巴噴丁)、三環(huán)類抗抑郁藥物(如阿米替林)和5-HT及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(文拉法辛、度洛西汀等)[26]。局部利多卡因可用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛；卡馬西平則是三叉神經(jīng)痛的一線治療藥物。阿片類鎮(zhèn)痛藥和曲馬多則用作NP的二線用藥。此外，褪黑素受體激動劑(阿戈美拉汀等)、抗癲癇藥(如拉莫三嗪、托吡酯)、N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑及局部辣椒素等有時也可用于治療神經(jīng)痛。

背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion，DRG)神經(jīng)元表達褪黑素受體和5-HT2C受體，因此DRG神經(jīng)元可以作為研究阿戈美拉汀對外周感覺神經(jīng)元影響的細胞模型[37]。第二信使Ca2+調節(jié)重要的細胞質和核功能，如神經(jīng)元分化、基因表達、神經(jīng)遞質釋放、興奮性和細胞凋亡等。因此，了解阿戈美拉汀對外周感覺神經(jīng)元中Ca2+信號轉導的影響，對于尋找更有效的疼痛治療方法至關重要。有學者在研究DRG神經(jīng)元中阿戈美拉汀對鈣信號轉導的影響時，發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀以劑量依賴性的方式引起DRG神經(jīng)元的細胞內鈣離子增加。選擇性褪黑素受體拮抗劑幾乎完全阻斷了阿戈美拉汀誘導的瞬時鈣增加，因此阿戈美拉汀可能通過調節(jié)DRG神經(jīng)元中的細胞內鈣離子發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。為了探討磷脂酶C和蛋白激酶C是否與阿戈美拉汀對細胞內鈣離子瞬變的興奮作用有關，在使用磷脂酶C阻斷劑和蛋白激酶C阻斷劑后，發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀引起的細胞內鈣離子瞬變峰值明顯下降[38]。磷脂酶C阻斷劑和蛋白激酶C 阻斷劑顯著降低了阿戈美拉汀誘導的細胞內鈣離子增加，表明Gq蛋白磷脂酶C反應和蛋白激酶C依賴機制參與了DRG神經(jīng)元中阿戈美拉汀誘導的細胞內鈣離子反應。因此，阿戈美拉汀不僅表現(xiàn)為Gi蛋白偶聯(lián)的褪黑素1受體和褪黑素2受體的激動劑，還表現(xiàn)為Gq/11蛋白偶聯(lián)的5-HT2C受體的中性拮抗劑。

綜上所述，阿戈美拉汀不僅作用于5-HT2C受體和褪黑素1受體/褪黑素2受體，還通過介導α2腎上腺素受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。在細胞生物學方面，阿戈美拉汀主要通過影響Gq蛋白磷脂酶C反應和蛋白激酶C依賴機制參與的細胞內鈣離子瞬變及電壓和Ca2+激活的K+通道而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

大多數(shù)小直徑DRG神經(jīng)元被認為是傷害感受器，參與痛覺傳遞[39]。褪黑素對DRG神經(jīng)元亞群神經(jīng)元的興奮性具有抑制作用，從而影響電生理特性產(chǎn)生[40-41]。DRG包含初級感覺神經(jīng)元的體細胞，是輕微染色的大細胞(Aα和Aβ神經(jīng)元)和小的深染細胞(Aδ和C神經(jīng)元)組成的群體。神經(jīng)元亞群之間對阿戈美拉汀的Ca2+反應存在顯著差異。阿戈美拉汀可在小型直徑和中等直徑DRG神經(jīng)元中激活Ca2+信號，但在大型DRG神經(jīng)元中僅少量激活了Ca2+信號。小直徑DRG感覺神經(jīng)元中的大電導、電壓和Ca2+激活的K+通道可能在調節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的痛覺輸入方面起重要作用。因此，阿戈美拉汀誘導的鎮(zhèn)痛作用可能是由電壓和Ca2+激活的K+通道引起的超極化所致。

NP是一個持續(xù)存在的過程，病情反復發(fā)作，需要長期治療；抗抑郁藥，如三環(huán)類抗抑郁藥和5-HT及去甲腎上腺素再攝取抑制劑是NP的一線治療藥物，但因神經(jīng)痛發(fā)病機制的復雜性及藥物作用靶點的局限性，目前的治療效果欠佳。在NP的發(fā)病機制中，褪黑素的作用不容忽視(如對一氧化氮介導的疼痛的阻斷作用、介導脊髓背根神經(jīng)節(jié)對NP的傳遞)，阿戈美拉汀是第一個作用于褪黑素受體的抗抑郁藥，被認為可以減輕NP，已證實在動物模型中具有鎮(zhèn)痛作用[27-30]。

另有研究證明，阿戈美拉汀能夠活躍、作用于嚙齒類動物的幾種焦慮模型，而5-HT2C受體阻斷是這種焦慮特性的基礎[33-34]。既往研究表明，α2受體是抑制疼痛的主要受體，如α2受體激動劑具有鎮(zhèn)痛作用[35]。此外，阿米替林的鎮(zhèn)痛作用能被α2受體拮抗劑抑制[36]。而α2腎上腺素能拮抗劑對阿戈美拉汀的鎮(zhèn)痛作用也具有顯著的抑制作用。因此，可以證明脊髓α2腎上腺素能受體參與了阿戈美拉汀的鎮(zhèn)痛作用過程；而普萘洛爾對其抑制作用不足，所以排除了β腎上腺素受體的參與?；谝陨系难芯炕A，α2腎上腺素受體可能是阿戈美拉汀的一種作用受體，因此通過合并有效干預α2腎上腺素受體可能成為阿戈美拉汀治療NP的有效措施。

不斷強化長江流域大型生產(chǎn)建設項目水土保持監(jiān)督檢查。對2010—2012年部批在建的139個項目進行全面監(jiān)督檢查，加強對丹江口庫區(qū)及上游水土保持二期工程等項目的技術指導。組織開展流域農(nóng)村水利數(shù)據(jù)建設用戶需求分析及數(shù)據(jù)框架建設，實施流域大中型灌區(qū)配套改造調研。加強水利安全監(jiān)督工作，認真完成水利部委派的水利稽察任務，積極開展委屬工程建設項目稽察工作。

2.2阿戈美拉汀與NP的關系 有學者在三種慢性疼痛模型(①毒性：奧沙利鉑誘導的神經(jīng)病變；②代謝性：鏈脲佐菌素誘發(fā)的糖尿??；③創(chuàng)傷性：慢性收縮神經(jīng)損傷)中，研究了急性和重復阿戈美拉汀給藥的鎮(zhèn)痛作用，并與常用NP治療藥物進行了比較[8,31]。結果顯示，在創(chuàng)傷性大鼠模型和糖尿病大鼠模型中，通過單劑量的阿戈美拉汀灌胃處理可以劑量依賴的方式減輕機械性疼痛反應[8]。在創(chuàng)傷性模型中，阿戈美拉汀的鎮(zhèn)痛作用與加巴噴丁效果相當，而在糖尿病模型中，其作用效果要強于加巴噴丁。在毒性模型中，也可觀察到阿戈美拉汀具有顯著的鎮(zhèn)痛作用，隨著時間的推移，其峰值和殘留效應呈穩(wěn)定上升趨勢?？傊⒏昝览〉逆?zhèn)痛作用與加吧噴丁類似，且即使使用最高劑量，也沒有產(chǎn)生心動過速或耐受的現(xiàn)象。在用褪黑素1/褪黑素2拮抗劑預處理后，阿戈美拉汀的鎮(zhèn)痛作用顯著降低。鞘內注射5-HT2C拮抗劑也對阿戈美拉汀的鎮(zhèn)痛作用產(chǎn)生了顯著的抑制作用。此外，由于阿戈美拉汀對5-HT2C受體的阻斷增強了邊緣系統(tǒng)中去甲腎上腺素的釋放，因此，其鎮(zhèn)痛作用部分是由于去甲腎上腺素激活脊髓相關通路，從而改善疼痛相關的情緒反應[7，32]。以上研究均表明，阿戈美拉汀在多種疼痛模型中發(fā)揮重要作用，可能涉及調控5-HT2C受體和褪黑素1受體/褪黑素2受體。

總之，高職院校應當確立體育教育在質量立校戰(zhàn)略中的應有地位，深刻認識并充分發(fā)揮體育教育在人才培養(yǎng)中的重要作用，使每一位學生都能具備積極的體育精神、良好的運動能力和健康的運動行為，促進學生全面發(fā)展。

非洲豬瘟病毒和經(jīng)典豬瘟病毒若要通過飼料傳播，飼料需被病毒污染且以傳染性形式存活。不幸的是，在跨境運輸中，僅少數(shù)飼料原料做了病毒存活性評估，來自美國多個委員會的一份關于飼料原料安全性的聯(lián)合文件給出了用于評估原料傳播風險的決策樹。

2.3阿戈美拉汀治療NP的不良反應 阿戈美拉汀在臨床運用中會引起相關不良反應。研究發(fā)現(xiàn)，在完成試驗的24例重度不伴有精神病的受試者中，采用阿戈美拉汀治療時未有嚴重不良反應發(fā)生[42]；在老年(>65歲)抑郁患者中也未見不良反應[43]。但研究發(fā)現(xiàn)，阿戈美拉汀在臨床應用中可能導致消化道癥狀、肝臟損傷等[44]。一項隨機、對照、雙盲試驗發(fā)現(xiàn)，應用阿戈美拉汀會誘導患者的消化道等癥狀；在應用阿戈美拉汀的164例患者中，試驗期間不良反應發(fā)生率為 70.6%，低于對照組(76.3%)[45]。但是胃腸道不良事件占33.7%，包括惡心(9.2%)、腹瀉(8.0%)、胃炎(3.1%)、便秘(5.5%)和胃腸炎(3.1%)，其中只有胃炎的發(fā)生率低于對照組。而在抗抑郁治療過程中采用阿戈美拉汀治療會誘發(fā)低概率的肝臟損傷(0.5%～3%)，該研究報道1例應用阿戈美拉汀治療出現(xiàn)肝臟損傷的病例，該患者應用阿戈美拉汀治療前檢查肝功能各項指標均正常，但在治療3周后(阿戈美拉汀25～50 mg)出現(xiàn)丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶異常升高，停藥后上述指標恢復正常值水平。同時，該研究還發(fā)現(xiàn)，阿戈美拉汀治療NP亦會誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)的相關不良反應癥狀，且頭痛的發(fā)生率顯著高于消化道癥狀[45]。另有文獻報道，阿戈美拉汀在治療抑郁時，會誘發(fā)頭暈以及不同程度的頭痛，還可引起鎮(zhèn)靜過度、背痛等不適[46]。以上的研究表明阿戈美拉汀在臨床藥物治療中會誘發(fā)多種不良反應。

3 小 結

阿戈美拉汀具有獨特的分子受體作用機制，可能成為抗NP的有效藥物。雖然目前NP的治療現(xiàn)狀不盡如人意，多數(shù)患者的癥狀無法得到充分緩解。但新型抗抑郁藥阿戈美拉汀的出現(xiàn)，其特殊的作用機制可能會為NP患者帶來福音。2009年2月歐洲藥物管理局批準阿戈美拉汀在歐盟地區(qū)上市，用于治療抑郁癥，其安全性已得到認可，且其不良反應小的特點會增加患者服藥依從性[47]。目前，阿戈美拉汀的鎮(zhèn)痛作用只在動物實驗中得到了證實，而臨床上尚無相關確切的研究，希望未來可以有更多的研究來探討其鎮(zhèn)痛作用機制及確切的療效，為NP的治療提供新思路。