張?zhí)靾惥C述，李 強審校

0 引 言

糖尿病是各種原因作用于機體導(dǎo)致的以長期血糖升高為主要特點的代謝紊亂疾病，如高血糖治療不當(dāng)和血糖劇烈波動會導(dǎo)致相應(yīng)急、慢性并發(fā)癥，而血糖波動對于微血管并發(fā)癥的危害尤為嚴(yán)重。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR)是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，已成為全世界致視力障礙的主要原因，嚴(yán)重危害人類健康。目前我國2型糖尿病患者DR的發(fā)病率約為31.5%，DR與病程及血糖波動顯著相關(guān)，早期篩查和嚴(yán)格控制血糖對糖尿病患者預(yù)防DR至關(guān)重要。目前我國人群對DR不良后果的認識普遍缺乏，早期篩查和定期隨診能推動DR的早確診、早治療，降低病情進展風(fēng)險。本文就血糖波動指標(biāo)與DR的相關(guān)研究作一綜述。

1 DR的發(fā)病機制

DR是長期高血糖引發(fā)的以視網(wǎng)膜微血管損傷為基礎(chǔ)的慢性病變，是導(dǎo)致成人視力損害甚至致盲的最重要因素。大量DR流行病學(xué)研究顯示，種族差異是導(dǎo)致不同人群DR患病率差異的主要因素，亞洲人的DR患病率最低(19.9%)[1]，在我國所有糖尿病患者中，DR及增殖期DR(proliferative diabetic retinopathy，PDR)患病率分別為24.7%～37.5%和3.3%～7.4%[2]。DR以輕度非增殖期DR(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)開始，表現(xiàn)為基底膜增厚、緊密連接斷裂和周細胞丟失，導(dǎo)致血管張力失調(diào)和內(nèi)皮細胞增殖，從而導(dǎo)致微動脈瘤的形成，最終導(dǎo)致斑點和斑點出血。此外，輕度NPDR進展為中度NPDR，特征是硬性滲出物積聚，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和促炎細胞因子增加，導(dǎo)致微血管損傷，導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障破裂和血管通透性增加。重度NPDR，又稱前PDR，其發(fā)病水平升高導(dǎo)致嚴(yán)重的內(nèi)皮損傷和棉斑的發(fā)生。進一步發(fā)展為PDR，新生血管增加導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離和視力喪失。在這一過程中，推動DR進展的兩個主要原因是氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，通過破壞內(nèi)皮細胞和神經(jīng)元促進視網(wǎng)膜的退化和新血管的形成。高血糖可加速氨基己糖途徑、蛋白激酶C途徑、多元醇途徑等代謝途徑的生成，并促進晚期糖基化終產(chǎn)物的積累[3]，這些機制加劇了氧化應(yīng)激，促進細胞因子和炎癥分子的級聯(lián)反應(yīng)。DR還與VEGF水平升高密切相關(guān)[4]， VEGF可誘導(dǎo)視網(wǎng)膜新生血管、炎癥反應(yīng)和刺激基質(zhì)金屬蛋白酶形成，基質(zhì)金屬蛋白酶是高血糖狀態(tài)下血管生成的有害介質(zhì)，抗VEGF治療在DR的治療上取得了重大突破。上述各種機制相互作用，共同影響微血管及細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[5]。DR傳統(tǒng)上被認為是一種微血管疾病，但也涉及視網(wǎng)膜神經(jīng)變性[6]。糖尿病引起的高血糖導(dǎo)致表觀遺傳修飾改變，包括DNA甲基化、組蛋白修飾和miRNA[7]。這些修飾改變了多種基因而導(dǎo)致氧化應(yīng)激、血管生成、炎癥和凋亡增加，這也是與DR和相關(guān)的代謝記憶現(xiàn)象發(fā)生的原因。除高血糖外，其他危險因素如高血壓、血脂異常、糖尿病病程、肥胖等可能進一步加速DR的進展。中華糖尿病視網(wǎng)膜病變防治專家共識推薦[8]，DR防治應(yīng)包括控制基礎(chǔ)代謝疾病、抗血小板治療、改善微循環(huán)藥物治療和眼部治療等綜合措施。盡管DR可防可治，但即使在發(fā)達國家篩查率也不容樂觀，目前我國人群對糖尿病并發(fā)癥包括對視網(wǎng)膜病變不良后果的認知普遍缺乏。鼓勵早期篩查和定期隨診能推動DR的早確診、早治療，降低病情進展風(fēng)險。

2 評價血糖波動的指標(biāo)

糖化白蛋白/糖化血紅蛋白比值(glycated albumin/glycated hemoglobin A1c，GA/HbA1c)廣泛應(yīng)用于臨床評估糖尿病患者近期或遠期的血糖情況。GA是血清白蛋白與葡萄糖發(fā)生非酶催化的糖化反應(yīng)形成的糖基化產(chǎn)物，HbA1c是葡萄糖或其他糖與血紅蛋白的氨基發(fā)生非酶催化反應(yīng)的產(chǎn)物，其量與血糖升高程度和持續(xù)時間呈正相關(guān)。HbA1c用來測量一段時間內(nèi)平均血糖的指標(biāo)，是血糖監(jiān)測的主要指標(biāo)，這一指標(biāo)測量容易而且經(jīng)濟，可預(yù)測糖尿病相關(guān)的微血管并發(fā)癥[9]。但在某些疾病狀態(tài)，如出血、貧血、終末期腎病、肝硬化、妊娠、甲亢、甲減、過量應(yīng)用維生素補充劑等均會影響真實的HbA1c水平[10]。臨床上如果僅以HbA1c來評估血糖控制情況，可能會漏診一些血糖控制不佳的患者，并且HbA1c不能反映血糖波動和低血糖情況[11-12]。

血糖變異性(glucose variability，GV)是糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生原因，連續(xù)血糖監(jiān)測(continuous blood glucose monitoring，CGM)是測量GV的首選方法，能夠評估GV的振幅、頻率和持續(xù)時間[12-13]。2017年，關(guān)于使用CGM的國際共識建議其與HbA1c一起進行分析，可為易發(fā)生低血糖的糖尿病患者的提供治療調(diào)整[14]。臨床上血糖波動的監(jiān)測指標(biāo)包括日內(nèi)血糖波動、日間血糖波動、進餐相關(guān)性血糖波動、嚴(yán)重低血糖危險等[14-15]。日內(nèi)血糖波動的評估指標(biāo)包括血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of blood glucose，SDBG)、血糖波動于某一范圍的時間百分比、曲線下面積或頻數(shù)分布、最大血糖波動幅度、M值、平均血糖波動幅度(mean amplitude of glycemic excursions，MAGE)。其中MAGE和SDBG較常應(yīng)用于臨床以研究血糖波動[16]，MAGE是去除所有幅度未超過一定閾值(一般設(shè)定為1個標(biāo)準(zhǔn)差)的血糖波動后，根據(jù)第一個有效波動的方向計算血糖波動幅度而得到的平均值。而SDBG代表日內(nèi)測定多點血糖值的標(biāo)準(zhǔn)差，僅用于評價偏離血糖值的程度[17]。日間血糖波動的評估指標(biāo)包括空腹血糖變異系數(shù)和日間血糖平均絕對差；餐后血糖波動的評估指標(biāo)包括平均進餐波動指數(shù)和餐后血糖的時間與曲線下面積增值；嚴(yán)重低血糖危險的評估指標(biāo)為低血糖指數(shù)。共識建議，變異系數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、曲線下面積和低、高血糖指數(shù)均可作為報告血糖波動的變異性和風(fēng)險的合適方法[13]。

近年來，多項研究表明GA/HbA1c能反映比GA更短期的血糖控制，在一項確定GA/HbA1c與HbA1c對1型糖尿病血糖控制有效性的研究中表明，GA/HbA1c是反映1型糖尿病，尤其是暴發(fā)型1型糖尿病的敏感指標(biāo)[18]，對評價血糖波動、胰島功能具有一定價值[19-20]。隨著血糖得到控制，GA/HbA1c降低，而隨著血糖的惡化，GA/HbA1c升高。據(jù)報道，GA/HbA1c還與動脈粥樣硬化有關(guān)，與平均血糖相比，血糖波動對動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展影響更大,因此GA/HbA1C可作為心血管事件的有效預(yù)測指標(biāo)[21]，同時也表明GA/HbA1C在某種程度上反映了血糖波動水平。

3 血糖波動和DR

血糖波動主要通過激活細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、炎癥反應(yīng)、損傷內(nèi)皮細胞等而損傷血管，增加糖尿病慢性并發(fā)癥危險[22]。早在2015年以前，即有研究表明血糖波動與糖尿病大血管并發(fā)癥和微血管并發(fā)癥具有正相關(guān)性[23]。不論短期血糖還是長期血糖變異均會增加并發(fā)癥風(fēng)險，是糖尿病患者死亡的特異性危險因素[24-25]。血糖波動對內(nèi)皮細胞的損傷與高血糖相比更為嚴(yán)重，更易激活蛋白激酶C等通路，進而發(fā)生細胞凋亡。有研究結(jié)果顯示，2型糖尿病患者的空腹血糖變異性與新發(fā)的PDR相關(guān)，而與HbA1c無關(guān)[26]。長期穩(wěn)定的血糖對于降低DR的發(fā)生和進展風(fēng)險非常重要。在不增加低血糖風(fēng)險的情況下，CGM評估的日內(nèi)血糖波動也與2型糖尿病患者DR的存在有關(guān)[27]。在一項近10年的前瞻隊列研究中，24個月的HbA1c變異性對于血糖控制良好的DR患者是一個重要的危險因素[26,28]。

近年人們越來越關(guān)注神經(jīng)視網(wǎng)膜變性在DR中的作用，有研究表明，DR早期的神經(jīng)元死亡可能導(dǎo)致異常微血管的發(fā)生，進而表現(xiàn)出疾病的全部特征，而血糖波動可以介導(dǎo)視網(wǎng)膜感覺神經(jīng)退行性病變[29-30]，與DR的發(fā)生緊密相關(guān)。因此，降低血糖波動對DR的防治作用值得關(guān)注。

3.1GA/HbA1c早在本世紀(jì)初發(fā)現(xiàn)，高水平GA/HbA1c可能反映餐后高血糖狀態(tài)，通常情況下，GA的水平約是HbA1c的3倍，而1型糖尿病患者GA/HbA1c水平約為HbA1c的3.5倍[31]。近年來，有研究顯示，GA/HbA1c的半衰期為9d，表明GA/HbA1c能反映比GA更短期的血糖控制[32]。GA/HbA1c同其他血糖監(jiān)測指標(biāo)一樣具有一定的治療評估、診斷及分型等價值[18]。而血清白蛋白、血紅蛋白水平均可能影響GA/HbA1c的水平，某些疾病或狀態(tài)如溶血性貧血、暴發(fā)性1型糖尿病、肝硬化、慢性腎病(腎性貧血)、新生兒糖尿病、甲減、腎上腺功能不全、餐后高血糖與高水平GA/HbA1c相關(guān)，而快速改善血糖控制、缺鐵性貧血、腎病綜合征、懷孕、甲亢、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、庫欣綜合征、肥胖、吸煙、高尿酸血癥、高甘油三酯血癥、非酒精性脂肪肝等則與低水平GA/HbA1c相關(guān)[33]。

3.2GA/HbA1c與血糖波動GA/HbA1c是血糖波動的標(biāo)志，有研究對100名成人糖尿病患者進行了血糖監(jiān)測指標(biāo)的預(yù)測，監(jiān)測指標(biāo)包括GA/HbA1c和空腹C肽免疫反應(yīng)性(fasting c-peptide immune reactivity，F(xiàn)CPR)/空腹血糖比值(FCPR指數(shù))，結(jié)果表明，GA/HbA1c和FCPR指數(shù)與SDBG密切相關(guān)[34]。在成人糖尿病患者中，高GA/HbA1c比值和低FCPR指數(shù)反映了更高的血糖漂移，且與單純GA值相比，SDBG與GA/HbA1c的相關(guān)性更強，與使用單一的血糖監(jiān)測指標(biāo)相比，同時使用GA/HbA1c和FCPR指數(shù)具有較高敏感性[34]。因此，測量糖尿病患者的GA/HbA1c有助于監(jiān)測比更短期的血糖變化，也可用于低血糖患者的血糖監(jiān)測，對臨床工作有一定指導(dǎo)作用。

Jeon等[35]對424例T2DM患者進行橫斷面研究，結(jié)果表明，DR與血清GA、GA/HbA1c和1,5脫水葡萄糖醇有關(guān)。在一項針對日本2型糖尿病人群和DR的關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)，GA/HbA1c高的患者DR發(fā)病率較高，當(dāng)GA/HbA1c分為3組比較時，DR的發(fā)生率隨GA/HbA1c增加而顯著增加[36]，血糖波動是DR發(fā)生發(fā)展的危險因素，而GA/HbA1c能反映出比GA更短期的血糖控制，因而推測可能其對于DR的預(yù)測作用更有效。然而在臺灣地區(qū)糖尿病前期人群中，高HbA1c與DR顯著相關(guān)，而GA和GA/HbA1c與DR無關(guān)，表明HbA1c比GA和GA/HbA1c對糖尿病前期DR的預(yù)測更有價值[37]。一項研究比較了英國居民中南亞與歐洲白人DR的患病率和危險因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)南亞裔患者DR和糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)的患病率明顯較高。與白種歐洲人相比，南亞人在診斷DR時年齡較小，糖尿病病程更短，HbA1c、收縮壓、舒張壓及膽固醇水平顯著升高[38]。新加坡眼病流行病學(xué)研究顯示，與華人和馬來人相比，新加坡和印度人的DR和DME患病率都更高，而DR的主要危險因素在3個種族中是相似的，解決這些危險因素可能會降低DR在亞洲的影響[39]。而在美國40歲及以上糖尿病人群中，非西班牙裔黑人患DR和威脅視力的DR明顯高于非西班牙裔白人個體，DR的獨立危險因素包括高HbA1c水平、糖尿病病程、高水平收縮壓等[40]。可見HbA1c與DR的患病率存在種族差異，尚需多中心、大規(guī)模研究來證實。

4 結(jié) 語

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展和對糖尿病發(fā)病機制的深入研究，DR人數(shù)呈逐步上升趨勢，已成為全世界致視力障礙的第二大原因，嚴(yán)重影響患者家庭生活，增加經(jīng)濟負擔(dān)。同時DR患者還可伴黃斑水腫、視網(wǎng)膜的毛細血管滲出等病理變化。因此，DR的早診斷、早治療對臨床工作具有重要意義。DR發(fā)病與病程和血糖波動密切相關(guān)，血糖波動通過多種機制損傷血管，促進DR發(fā)生，有效監(jiān)測血糖波動對DR的診治尤為重要。近年來GA/HbA1c成為被重視的血糖波動標(biāo)志，研究發(fā)現(xiàn)，GA/HbA1c可反映更短時間內(nèi)的血糖控制情況，不僅可反映胰島細胞功能及血糖波動，也與DR發(fā)生密切相關(guān)。但目前關(guān)于GA/HbA1c與DR的相關(guān)分析較少，尚需臨床大樣本來探究。持續(xù)葡萄糖監(jiān)測是血糖監(jiān)測的必然趨勢，利用動態(tài)血糖監(jiān)測計算血糖波動的各項指標(biāo)是否與DR具有相關(guān)性，將是未來研究的重點。