韓烏日罕，劉可微，麗麗，郝玉琴

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學，呼和浩特 010110； 2.內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院皮膚性病科，內(nèi)蒙古 包頭 014010)

銀屑病是一種慢性復發(fā)性皮膚炎癥，無法治愈。有數(shù)據(jù)顯示，歐洲銀屑病患病率為0.73%～2.9%，美國為0.7%～2.6%，澳大利亞為2.3%～6.6%，中國約為0.47%[1]。銀屑病的臨床表型主要包括尋常型銀屑病、關(guān)節(jié)病型銀屑病、膿皰型銀屑病以及紅皮病型銀屑病，其中尋常型銀屑病是最常見的臨床類型，約占90%[1-2]。尋常型銀屑病是由表皮角質(zhì)形成細胞過度增殖、異常分化、角化不全、免疫細胞浸潤以及血管生成引起的境界清楚的紅斑鱗屑性斑塊[3]。目前認為銀屑病病因與遺傳易感性、環(huán)境觸發(fā)因素以及皮膚屏障破壞、免疫功能障礙等多種因素有關(guān)，而銀屑病最有危害的是并發(fā)的合并癥(如心血管疾病、肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、炎癥性腸病和銀屑病關(guān)節(jié)炎)，會導致壽命縮短[4]。目前，銀屑病的治療涉及多種策略，包括局部用藥、系統(tǒng)用藥、光療和生物制劑。傳統(tǒng)的治療方法療效有限，且紫外線照射等物理療法長期使用會出現(xiàn)皮膚老化、色素沉著、皮膚癌，并增加白內(nèi)障的風險。隨著對銀屑病發(fā)病機制研究的不斷深入，目前公認的是白細胞介素(interleukin，IL)-23/輔助性T細胞(helper T cell，Th細胞)17軸在銀屑病發(fā)病中起關(guān)鍵作用。而多種信號轉(zhuǎn)導通路在銀屑病發(fā)病機制中也發(fā)揮了重要作用，現(xiàn)就信號轉(zhuǎn)導通路在銀屑病中的作用予以綜述。

1 激酶轉(zhuǎn)導通路

1.1促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號通路 MAPK通路是最重要的中樞轉(zhuǎn)導通路之一，MAPK響應細胞外信號并轉(zhuǎn)導信號以進一步指導細胞中各種細胞因子和趨化因子的表達[5]。MAPK家族有4個亞家族，即胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinases，ERK)1/2、c-Jun氨基端激酶(C-Jun N-terminal kinase，JNK)-1/2/3、p38 MAPK和ERK5，參與細胞內(nèi)的重要功能(如細胞增殖、分化、基因表達和細胞凋亡)[5-6]。

研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者的微RNA(microRNA，miRNA/miR)-130a水平顯著升高，而絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶40是miR-130a的直接靶標，miR-130a可能是通過直接調(diào)節(jié)STK40介導的核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)通路和間接調(diào)節(jié)SOX9(SRY-related HMG-box gene 9)介導的下游JNK/MAPK信號通路調(diào)節(jié)人角質(zhì)形成細胞的活力、遷移和凋亡[7]。C10orf99是近年鑒定的人抗微生物肽，C10orf99蛋白水平在銀屑病患者的皮損中以及咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病樣皮損中均顯著上調(diào)，且過表達的C10orf99通過激活ERK1/2和NF-κB兩種促增殖通路，促進人角質(zhì)形成細胞的增殖，而阻斷C10orf99的表達可改善咪喹莫特誘導的銀屑病樣小鼠的表皮增生、微血管生成和炎癥細胞的浸潤[8]。神經(jīng)內(nèi)分泌肽前動力蛋白2(prokineticin 2，PK2)在人銀屑病和小鼠銀屑病皮損中均高表達，但在其他自身免疫性疾病中則無顯著變化，表明PK2是銀屑病的特異性因子；MAPK信號轉(zhuǎn)導對細胞生長、分化以及促炎細胞因子細胞應答的控制發(fā)揮重要作用，MAPK信號通路通過PK2的活化可能有助于角質(zhì)形成細胞和巨噬細胞中IL-1的產(chǎn)生和細胞增殖；IL-1是炎癥和銀屑病的核心參與者，IL-1作用于鄰近的成纖維細胞以誘導炎癥級聯(lián)反應和角質(zhì)形成細胞的過度增殖[9]。有報道稱，角蛋白16參與銀屑病的發(fā)病機制，而沉默角蛋白16可通過抑制ERK信號通路抑制銀屑病中的角質(zhì)形成細胞增殖和血管內(nèi)皮生長因子分泌[10]。

人趨化素樣因子1是一種新發(fā)現(xiàn)的細胞因子，通過與CC趨化因子受體4的受體結(jié)合起作用，人趨化素樣因子1的衍生肽C19和C27通過與CC趨化因子受體4的受體結(jié)合并激活MAPK/ERK通路，促進銀屑病炎癥中微血管內(nèi)皮細胞的增生[11]。

富半胱氨酸61是一種參與類風濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制的新型促炎因子，可激活下游p38 MAPK信號通路，誘導角質(zhì)形成細胞中炎癥細胞因子IL-1β的表達，從而促進銀屑病的角質(zhì)形成細胞活化[12]。磷脂酶Cδ1是一種在表皮中大量表達的磷酸肌醇代謝酶，過度活化p38 MAPK通路可使表皮中的磷脂酶Cδ1下調(diào)，從而削弱角質(zhì)層的屏障功能，而用p38 MAPK抑制劑治療可逆轉(zhuǎn)由磷脂酶Cδ1下調(diào)引起的屏障缺陷，還可以減輕咪喹莫特誘導的小鼠銀屑病樣皮損的炎癥[13]。研究表明，與正常的皮膚相比，ERK和p38 MAPK的活性在銀屑病皮損中被廣泛檢測到，而且表現(xiàn)出明顯的核定位[6]。

以上研究結(jié)果均證實，MAPK信號通路與銀屑病角質(zhì)形成細胞活化、增殖、表皮增生、微血管生成等密切相關(guān)，且MAPK信號通路參與銀屑病的發(fā)病機制，可成為潛在的治療靶點。

1.2Janus激酶(Janus kinase，JAK)/信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transduction and activator of transcription，STAT)信號通路 JAK/STAT信號通路在20世紀90年代初被發(fā)現(xiàn)，JAK/STAT含有JAK蛋白[JAK1、JAK2、JAK3、酪氨酸激酶2(tyrosine kinase 2,TYK2)]以及STAT蛋白[STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6]，JAK/STAT是細胞用于轉(zhuǎn)導激素、生長因子和細胞因子信號的最重要的多效級聯(lián)之一，JAK/STAT的信號轉(zhuǎn)導還涉及細胞發(fā)育、生長和存活[14]。

角質(zhì)形成細胞的異常增殖和炎癥因子的分泌與銀屑病慢性炎癥皮損的形成有關(guān)。有學者檢測發(fā)現(xiàn)，miR-17-92是一種調(diào)節(jié)細胞生長和免疫的miRNA簇，可通過抑制細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2B促進角質(zhì)形成細胞的增殖和細胞周期進程；銀屑病病變中miR-17-92簇的表達增加主要由細胞因子激活STAT1信號通路而導致，且miR-17-92簇的水平與銀屑病患者的疾病嚴重程度呈正相關(guān)[15]。有研究數(shù)據(jù)顯示，在銀屑病皮膚中STAT2及其活化表達增加，而在炎癥性皮膚病(如特應性皮炎)中卻未檢測到STAT2活化/磷酸化的增加，表明STAT2激活對銀屑病具有特異性[16]。

目前已知，皮膚中的IL-21水平與銀屑病的嚴重程度相關(guān)，IL-21通過STAT3誘導角質(zhì)形成細胞增殖[17]。另一方面，IL-22也通過激活STAT3引起銀屑病角質(zhì)形成細胞分化減少、增殖增加[18]。STAT3還涉及誘導角蛋白17的表達，角蛋白17被認為是銀屑病的標志，因為它在銀屑病病變表皮中過表達，但在健康表皮中卻未發(fā)現(xiàn)[19]。與典型表皮增生(癢疹、慢性皮炎和扁平苔蘚)相比，人類銀屑病皮損中，特別是角質(zhì)形成細胞核中的STAT3水平增加，而非銀屑病炎性皮膚病(癢疹、慢性皮炎和扁平苔蘚)皮損中的STAT3水平與正常表皮則無差異[18-19]。干擾素誘導蛋白16是一種先天免疫系統(tǒng)傳感器，可影響角質(zhì)形成細胞的功能。有學者發(fā)現(xiàn)，干擾素誘導蛋白16在銀屑病患者的表皮角質(zhì)形成細胞中過表達；此外，銀屑病相關(guān)細胞因子(包括γ干擾素、腫瘤壞死因子-α、IL-17和IL-22)通過激活STAT3信號轉(zhuǎn)導誘導角質(zhì)形成細胞中干擾素誘導蛋白16上調(diào)[20]。CAV-1(caveolin-1)是一種分子量為22 000的膜蛋白，銀屑病患者表皮中的CAV-1顯著減少，而CAV-1減少可誘導銀屑病中JAK/STAT通路的激活，進一步導致角質(zhì)形成細胞增殖[21]。

以上這些研究結(jié)果均證實，JAK/STAT通路在銀屑病發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，銀屑病皮損中角質(zhì)形成細胞異常增殖、炎癥因子的分泌和免疫細胞的遷移等均與JAK/STAT通路有關(guān)。

1.3磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號通路 PI3K/Akt/mTOR信號通路是調(diào)節(jié)代謝、細胞增殖、存活和細胞凋亡的信號通路，并且在多種癌癥中經(jīng)常失調(diào)；在銀屑病的病變組織中發(fā)現(xiàn)，PI3K活化觸發(fā)3-羥基上的磷脂酰肌醇磷酸化為三磷酸磷脂酰肌醇，然后激活Akt激酶，促進角質(zhì)形成細胞過度增殖并抑制分化[22]。mTOR存在于兩種功能不同的蛋白質(zhì)復合物(mTORC1和mTORC2)中，mTORC1可導致蛋白質(zhì)翻譯，mTORC2在反饋環(huán)中起作用，通過絲氨酸473上的磷酸化激活Akt，Akt反過來通過結(jié)節(jié)性硬化癥復合物基因2和富含脯氨酸的Akt底物40的磷酸化激活mTORC1，從而促進角質(zhì)形成細胞過度增殖和抑制分化[3]。研究發(fā)現(xiàn)，mTOR信號蛋白在銀屑病皮膚中被上調(diào)，并且進一步觀察到關(guān)節(jié)病型銀屑病的角質(zhì)形成細胞和滑膜成纖維細胞的增殖依賴于PI3K/Akt/mTOR激酶系統(tǒng)[23]。Patel等[24]發(fā)現(xiàn)，角質(zhì)形成細胞釋放促炎介質(zhì)(如IL-6、CXC趨化因子配體8)和血管內(nèi)皮生長因子是由mTORC介導的。高活性PI3K/Akt/mTORC1信號轉(zhuǎn)導可能是通過抑制自噬導致銀屑病發(fā)病[25]。自噬和更具體的核吞噬是角質(zhì)形成細胞分化和成熟的重要機制。因此，高活性mTORC1抑制核降解并導致角化不全(核保留)是銀屑病的標志之一[26]。IL-22還通過PI3K/Akt/mTORC信號轉(zhuǎn)導通路誘導角質(zhì)形成細胞增殖[27]。研究發(fā)現(xiàn)，人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因在銀屑病皮損中的表達通過PI3K/Akt通路的過度活化而下調(diào)，并且與銀屑病角質(zhì)形成細胞的過度增殖有關(guān)[28]。mTORC信號轉(zhuǎn)導作用于角質(zhì)形成細胞增殖和分化間的轉(zhuǎn)換。在基底層的角質(zhì)形成細胞中，mTOR信號轉(zhuǎn)導是有活性的，而且有助于控制增殖并防止分化，當細胞離開增殖區(qū)時，關(guān)閉mTOR信號轉(zhuǎn)導，促進分化；在炎癥條件下，這種轉(zhuǎn)換被炎癥細胞因子影響，阻止了適當?shù)姆只瑫r通過Akt促進細胞大量增殖，導致銀屑病樣皮損[29]。由此可知，PI3K/Akt/mTORC1信號通路作為調(diào)節(jié)代謝、細胞增殖、存活和細胞凋亡的信號通路可促進銀屑病角質(zhì)形成細胞的過度增殖并抑制其分化。

2 其他信號通路

2.1NF-κB信號通路 NF-κB代表結(jié)構(gòu)相關(guān)的真核轉(zhuǎn)錄因子家族，調(diào)節(jié)多種細胞過程，包括免疫應答、炎癥、細胞凋亡、生長和發(fā)育[30]。蛋白磷酸酶6是一種限制G1期至S期進展的負調(diào)節(jié)因子。研究發(fā)現(xiàn)，蛋白磷酸酶6的抑制是銀屑病中表皮過度增殖的關(guān)鍵因素，而這一作用的機制主要是通過NF-κB 誘導miR-31抑制蛋白磷酸酶6的表達，從而導致角質(zhì)形成細胞增殖[31]。IL-32以多種方式促進炎癥，IL-32可刺激腫瘤壞死因子-α、IL-1β、IL-6、γ干擾素和IL-8的產(chǎn)生，而尋常型銀屑病和關(guān)節(jié)病型銀屑病中IL-32的過表達可能與NF-κB的激活有關(guān)[32]。神經(jīng)叢蛋白B2及其配體CD100最初被鑒定為在神經(jīng)元發(fā)育過程中起作用的軸突導向分子，且CD100還參與各種免疫反應，在銀屑病皮損中，角質(zhì)形成細胞上神經(jīng)叢蛋白B2的表達特異性增加，而CD100與神經(jīng)叢蛋白B2的協(xié)同作用通過激活NF-κB促進角質(zhì)形成細胞的炎癥反應[33]。NF-κB抑制因子ζ是NF-κB靶基因的特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，NF-κB抑制因子ζ的活化是銀屑病相關(guān)基因表達所必需的，而核NF-κB抑制因子ζ的活化由NF-κB和STAT3介導；重要的是，NF-κB抑制因子ζ剔除的小鼠會出現(xiàn)促炎基因表達減少、免疫細胞浸潤減少以及角質(zhì)形成細胞過度增殖缺乏等[34]。在銀屑病患者的皮損中miR-146a/b的表達增加，且miR-146a的表達由NF-κB誘導，而miR-146b是STAT3和(或)STAT1依賴性的[35]。

人胱天蛋白酶募集域蛋白(caspase recruitment domain-containing protein，CARD)14是一種由1 004個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，在家族性和非家族性銀屑病病例中均發(fā)現(xiàn)了CARD14的突變，在角質(zhì)形成細胞中過表達的銀屑病相關(guān)CARD14突變體導致NF-κB活化增強，并使銀屑病相關(guān)基因亞群CC趨化因子配體20、IL-8、IL-36γ上調(diào)[36]。視黃酸誘導基因Ⅰ作為RNA病毒的主要傳感器之一而起作用，視黃酸誘導基因Ⅰ通過激活NF-κB信號通路導致IL-23產(chǎn)生，并在小鼠中引發(fā)銀屑病樣皮損[37]。以上研究結(jié)果證實，NF-κB信號通路作為重要的信號轉(zhuǎn)導通路之一與銀屑病角質(zhì)形成細胞的炎癥反應及促進銀屑病相關(guān)的細胞因子密切相關(guān)。

2.2Wnt信號通路 Wnt信號轉(zhuǎn)導通路是由多個信號轉(zhuǎn)導分子介導的精細且復雜的信號轉(zhuǎn)導通路。Wnt信號轉(zhuǎn)導對于發(fā)育過程至關(guān)重要，包括細胞的增殖和分化等[38]。淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)最初在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細胞中被檢測到，APP在哺乳動物表皮中的表達異常升高，且具有多種生物學作用(如促進角質(zhì)形成細胞的黏附)[39]。APP在銀屑病皮損中上調(diào)并重新分布，刺激角質(zhì)形成細胞的增殖和活動，而Wnt5a可通過誘導APP導致銀屑病中角質(zhì)形成細胞更新和遷移增加[40]。Wang等[41]發(fā)現(xiàn)，用IL-36γ處理的人角質(zhì)形成細胞可以模擬銀屑病的炎癥過程，IL-36γ可能通過與Wnt信號通路相關(guān)聯(lián)，在抑制分化和促進炎癥反應中發(fā)揮關(guān)鍵作用。有學者對尋常型銀屑病患者未受影響的皮膚和皮損進行了活組織檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Wnt5a在皮損中的表達是正常皮膚中表達的4倍[42]。Wnt5a可能在銀屑病皮損中顯著誘導血管變化，影響表皮增殖，并在炎癥反應的擴增中發(fā)揮作用[42-43]。

2.3Notch信號通路 Notch信號通路由4種類型Notch受體(Notch-1、Notch-2、Notch-3和Notch-4)、5種類型的配體(Jagged-1、Jagged-2和Delta-like 1、Delta-like 3、Delta-like 4)以及DNA結(jié)合蛋白CSL組成，Notch信號通路在細胞分化、增殖和凋亡中起重要作用，并且與炎癥相關(guān)[44]。Jagged-1蛋白是細胞表面的跨膜蛋白，廣泛存在于外周免疫系統(tǒng)的不同細胞中，在外周CD4+T細胞的激活、增殖和分化中起重要作用。Jagged-1蛋白與Notch受體結(jié)合激活Notch信號通路并促進表皮增生，而Jagged-1的表達在銀屑病患者皮損中顯著上調(diào)，因此Jagged-1蛋白介導的Notch信號通路可能參與銀屑病角質(zhì)形成細胞的過度增殖和免疫系統(tǒng)的異常激活[45]。許多研究已經(jīng)報道了在銀屑病病變和外周循環(huán)中Th17細胞和IL-17A的表達顯著升高，且與疾病的嚴重程度呈正相關(guān)；同時發(fā)現(xiàn)，在銀屑病樣皮損中Th17細胞是Notch信號轉(zhuǎn)導通路的有效調(diào)節(jié)靶標，阻斷Notch信號可顯著降低IL-17A的表達[46]。以上研究均表明，銀屑病的發(fā)生、發(fā)展與Notch信號通路有一定的相關(guān)性，可成為潛在的治療靶點。

2.4轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)/Smad通路 TGF-β是調(diào)節(jié)細胞生長和分化的多能細胞因子，在人體組織中已識別出3種TGF-β亞型，即TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3[47]。TGF-β信號從其膜受體至胞核的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導由多種 Smad分子介導或調(diào)節(jié)[48]。Smad蛋白家族的9個成員可分為3類：第一類是受體調(diào)節(jié)型Smad，由Smads、Smad1、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8及Smad9組成，這一類受體可被直接磷酸化發(fā)揮作用；第二類是共同調(diào)節(jié)型Smads，即Smad4，主要通過與受體調(diào)節(jié)型Smads結(jié)合參與信號轉(zhuǎn)導；第三類是抑制性Smad，由Smad6和Smad7構(gòu)成，這一類Smad與第一類結(jié)構(gòu)相似，主要的功能是抑制受體調(diào)節(jié)型Smad的磷酸化[49]。

TGF-β具有抑制角質(zhì)形成細胞增殖的作用，對維持表皮內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定具有重要意義[47]。但有研究發(fā)現(xiàn)，尋常型銀屑病皮損中Smad2和Smad3信使RNA的表達水平均顯著低于正常對照皮膚，而Smad7的表達水平與之相反，使TGF-β對角質(zhì)形成細胞的抑制作用難以發(fā)揮，有助于銀屑病中角質(zhì)形成細胞過度增殖狀態(tài)的形成[50-51]。

皮膚是TGF-β1的重要靶標組織，并且在表皮角質(zhì)形成細胞中檢測到了TGF-β1受體。TGF-β1在銀屑病早期可刺激成纖維細胞生長，并誘導血管生成和血管舒張，且銀屑病患者表皮和血清中的TGF-β1水平均升高，并與疾病的嚴重程度密切相關(guān)[47]。有研究者用轉(zhuǎn)基因小鼠模型進行實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用Smad3抑制劑局部治療可阻斷TGF-β信號轉(zhuǎn)導，并可大量降低TGF-β1和IL-6、IL-23以及IL-17A水平，引起T淋巴細胞和巨噬細胞的浸潤減少，并中止皮膚的纖維化過程，進而有助于減緩銀屑病的進展[52]。角蛋白17在銀屑病皮損中高表達，并且在疾病發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用。有研究發(fā)現(xiàn)，在銀屑病皮損中角質(zhì)形成細胞的TGF-β/Smad信號軸可調(diào)節(jié)角蛋白17表達和細胞增殖[53]?？梢?，TGF-β/Smad信號通路在銀屑病發(fā)病機制中發(fā)揮著錯綜復雜的作用，但最終結(jié)果是導致角質(zhì)形成細胞增殖。

3 小 結(jié)

對抗IL-17、IL-23或腫瘤壞死因子-α的生物制劑對銀屑病有良好的療效和安全性，且生物制劑起效迅速、持續(xù)時間長、治療周期長且不會復發(fā)，為治療銀屑病提供了很大幫助，也使銀屑病患者的生活質(zhì)量得到了顯著改善。但由于患者的適用性存在一些限制以及生物制劑成本高、價格昂貴等客觀條件，嚴重影響了生物制劑的大范圍推廣應用。而MAPK抑制劑、JAK/STAT抑制劑等可顯著改善銀屑病癥狀，目前已應用到臨床試驗中。未來，還需要尋找更理想的銀屑病靶向治療方法、研究更多適用范圍廣、成本低、價格低廉的靶向藥物，為銀屑病患者帶來新的希望。