邢天嬌，李東霞

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科，呼和浩特 010050)

皮膚鱗狀細(xì)胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma，cSCC)，又稱為表皮樣癌，是發(fā)病率僅次于基底細(xì)胞癌的第二大常見皮膚惡性腫瘤，其惡性程度及轉(zhuǎn)移率較基底細(xì)胞癌高，約占皮膚惡性腫瘤的25%[1]。大多數(shù)cSCC由于長期日光照射導(dǎo)致日光性角化這一癌前病變，燒傷、外傷后瘢痕及慢性炎性潰瘍均可誘發(fā)cSCC。近年來，cSCC的發(fā)病率逐漸增加。有文獻(xiàn)報(bào)道，具有cSCC病史的患者可同時(shí)或再發(fā)相同組織類型的皮膚腫瘤，其再發(fā)的危險(xiǎn)程度高達(dá)17%，嚴(yán)重影響人類健康[2]。在皮膚白皙、高齡、30年以上的日曬史、遺傳易感因素以及長期不良刺激等人群中，皮膚惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，且有研究指出1型糖尿病也可作為皮膚惡性腫瘤的一個(gè)危險(xiǎn)因素[3]。隨著人們生活水平的提高，對皮膚惡性腫瘤的關(guān)注度越來越高，美觀要求也越來越高。在大多數(shù)情況下，患者已不再局限于手術(shù)這一唯一治療手段，更多關(guān)注于免疫治療、靶向治療及聯(lián)合治療等。目前，越來越多的研究者致力于皮膚惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制的研究，以發(fā)現(xiàn)更多敏感特異性指標(biāo)，獨(dú)立評價(jià)腫瘤患者的預(yù)后，探索新興治療方案[4]。現(xiàn)就cSCC的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展予以綜述。

1 cSCC的發(fā)病機(jī)制

1.1p75神經(jīng)營養(yǎng)素受體(p75 neuronutrient receptor，p75NTR)及其信號通路調(diào)節(jié) p75NTR是一種在神經(jīng)及非神經(jīng)組織中廣泛存在的低親和力神經(jīng)生長因子受體，在多種神經(jīng)嵴來源的惡性腫瘤(如黑色素瘤、神經(jīng)纖維瘤)中顯著表達(dá)[5]。cSCC是一種嗜神經(jīng)性惡性腫瘤，并以神經(jīng)浸潤為主要的腫瘤擴(kuò)散形式之一，這種擴(kuò)散形式與p75NTR的低表達(dá)密切相關(guān)[6]。當(dāng)p75NTR酪氨酸激酶A低表達(dá)時(shí)，p75NTR通過自身的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑或協(xié)同相關(guān)蛋白介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化、生長與侵襲[7]。p75NTR在腫瘤中具有多元化的生物學(xué)作用，其具體生物學(xué)效應(yīng)取決于機(jī)體的生理狀態(tài)、功能及組織類型、環(huán)境等多方面因素。

1.2微RNAs(microRNAs，miRNAs)調(diào)節(jié)靶向信使RNA機(jī)制 miRNAs是一類非編碼單鏈RNA小分子，長度約為22個(gè)核苷酸，其特點(diǎn)為不轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)，而是以不同的方式行使其功能。成熟的miRNAs通常位于細(xì)胞質(zhì)中，但有時(shí)位于細(xì)胞核、線粒體內(nèi)，發(fā)揮miRNAs重要的非典型作用；此外，miRNAs在不同的水平受到調(diào)控，包括miRNA轉(zhuǎn)錄、甲基化、miRNAs衰減或受靶向信使RNA的調(diào)控[8]。miRNAs與靶向信使RNA的堿基進(jìn)行特異性互補(bǔ)配對，從而抑制靶向信使RNA的轉(zhuǎn)錄翻譯。

miRNAs在不同腫瘤中的作用機(jī)制并不完全一致，如miR-365在cSCC及原發(fā)性乳腺癌中表達(dá)上調(diào)，而在胃癌、肝癌及黑色素瘤中表達(dá)下調(diào)，其中miR-365靶向下調(diào)Bcl-2相關(guān)X蛋白抑制異常細(xì)胞凋亡，促進(jìn)cSCC的發(fā)生發(fā)展[9]。另有研究指出，miR-20在cSCC中低表達(dá)，可以明顯下調(diào)靶向基因S3，抑制cSCC的生長，具有作為臨床治療靶標(biāo)分子的潛能[10]。

1.3p53基因突變 p53是一種位于染色體17p13.1上的抑癌基因，具有引起細(xì)胞凋亡和監(jiān)測異常細(xì)胞的功能。p53與cSCC顯著相關(guān)，其發(fā)病機(jī)制主要為p53基因突變或p53信號通路改變引起的p53功能損傷，p53失去抑癌作用而產(chǎn)生促癌作用，表現(xiàn)為促進(jìn)細(xì)胞增殖，進(jìn)一步引起遺傳不穩(wěn)定，最終引起cSCC的發(fā)生[11]。p53基因可以保護(hù)DNA免受紫外線及有毒物質(zhì)的損害，當(dāng)p53基因發(fā)生突變時(shí)，紫外線或有毒物質(zhì)導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生克隆性的增殖、角化細(xì)胞異常增生，累積形成多種類型的突變。此外，p53還與Hedgehog信號通路起協(xié)同作用[12]。

cSCC 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，驅(qū)動(dòng)基因尚不明確，目前研究已知的相關(guān)基因通路包括Notch通路、Ras通路、表皮生長因子受體通路、Src家族激酶通路、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制蛋白通路、核因子κB通路、轉(zhuǎn)化生長因子-β通路等[13]。其他與cSCC發(fā)生發(fā)展有關(guān)的分子包括人細(xì)胞周期蛋白D1、乳腺癌易感基因2、FAS(factor associated suicide)、血管內(nèi)皮生長因子等，cSCC發(fā)生發(fā)展需要眾多生長因子及受體信號通路的調(diào)節(jié)支持[14]。

1.4腫瘤病毒學(xué)說 目前，人乳頭狀瘤病毒(human papilloma virus，HPV)、人類免疫缺陷病毒參與cSCC、皮膚基底細(xì)胞癌等非黑素瘤腫瘤的機(jī)制逐漸得到證實(shí)[15]。HPV感染宿主后潛伏在機(jī)體內(nèi)，大多數(shù)情況下，機(jī)體通過產(chǎn)生對抗HPV感染的自身免疫應(yīng)答而清除病毒，此時(shí)不產(chǎn)生癌變。當(dāng)機(jī)體感染高危型HPV時(shí)，鱗狀上皮以游離或整合兩種形態(tài)體現(xiàn)，高危型HPV可將遺傳物質(zhì)導(dǎo)入宿主細(xì)胞，并進(jìn)入潛伏期。當(dāng)機(jī)體免疫力低下時(shí)，HPV遺傳物質(zhì)不斷復(fù)制。伴有HPV整合形態(tài)的宿主細(xì)胞相對不穩(wěn)定，可以引起細(xì)胞某些基因的突變、基因喪失等，最終導(dǎo)致原癌基因的異常激活，抑癌基因功能抑制，從而完成從宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞[16]。HPV感染宿主后，可以通過一些病毒蛋白(E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8等)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，導(dǎo)致DNA復(fù)制異常，其中E6、E7調(diào)控細(xì)胞成熟及分化機(jī)制在惡性腫瘤的形成過程中起核心作用[17]。此外，HPV可導(dǎo)致細(xì)胞持續(xù)處于氧化應(yīng)激內(nèi)環(huán)境，促使其發(fā)生氧化損傷及DNA的異常突變，產(chǎn)生致癌作用，并通過抑制表皮分化功能、改變表皮間連接蛋白的功能、編碼相關(guān)蛋白導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

1.5長期紫外線照射 紫外線是被很多學(xué)者公認(rèn)的cSCC的一個(gè)重要因素。隨著人們生活水平的提高及戶外運(yùn)動(dòng)增加，長時(shí)間的紫外線照射引起皮膚紅斑、炎癥、日光性疾病，甚至皮膚癌。紫外線引起cSCC的機(jī)制包括：①紫外線通過多個(gè)信號通路產(chǎn)生細(xì)胞因子，破壞角質(zhì)細(xì)胞的DNA和RNA，改變基因的表達(dá)[18]。②過量的紫外線照射可使皮膚的氧化與抗氧化機(jī)制失衡，并產(chǎn)生活性氧類、活性氮，導(dǎo)致角質(zhì)細(xì)胞的損傷，從而產(chǎn)生異常細(xì)胞凋亡。③紫外線通過控制朗格漢斯細(xì)胞、光感受器、免疫調(diào)節(jié)因子產(chǎn)生免疫抑制效應(yīng)，導(dǎo)致免疫監(jiān)控能力受損，促進(jìn)皮膚癌的發(fā)生[19]。④p53是一種抑癌基因，高表達(dá)于皮膚惡性腫瘤，長期紫外線照射可以導(dǎo)致p53的過表達(dá)或功能喪失，p53基因失去抑癌作用產(chǎn)生致癌作用[20]。

1.6低劑量砷劑暴露 飲用水及食品砷污染是世界范圍內(nèi)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，人們長期生活在慢性低劑量砷暴露的環(huán)境中可罹患皮膚異色、砷角化病、外周血管疾病、缺血性心臟病，以及多種類型的癌癥，包括皮膚癌、肺癌、膀胱癌、肝癌和腎癌[21]。皮膚是砷中毒的主要靶器官，砷中毒可出現(xiàn)表皮角化過度，進(jìn)而引起皮膚癌，其主要機(jī)制包括氧化應(yīng)激、免疫抑制、遺傳損傷、擾亂信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等[22]。此外，砷劑可以選擇性誘導(dǎo)miR-425-5p和miR-433促進(jìn)cSCC腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[23]。除了上述促癌機(jī)制外，低劑量的砷劑可以抑制cSCC的發(fā)生。有學(xué)者指出，低劑量的砷劑可能通過影響神經(jīng)鈣黏素、膜型基質(zhì)金屬蛋白酶1引起細(xì)胞周期阻滯，進(jìn)而抑制cSCC腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及侵襲[24]。這是很多人接觸砷劑，卻只有少部分人患cSCC的原因之一。

2 cSCC的治療方案

2.1手術(shù)治療 cSCC具有很強(qiáng)的侵襲性，早期治療是良好預(yù)后的關(guān)鍵。其治療原則為在完全切除病灶的基礎(chǔ)上降低復(fù)發(fā)率，盡量延長患者生命。皮膚腫瘤協(xié)會(huì)、歐洲皮膚病學(xué)論壇及癌癥研究組織于2012年達(dá)成共識(shí)：低風(fēng)險(xiǎn)腫瘤(范圍小、位置表淺、浸潤不明顯的腫瘤)需切除皮損范圍距邊緣至少>5 mm；對于組織學(xué)厚度>6 mm或分化較差、復(fù)發(fā)及已有轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)腫瘤需切除距腫瘤邊緣10 mm及以上[25]。此外，腫瘤的切除范圍還取決于腫瘤的病理分型，原發(fā)或復(fù)發(fā)、腫瘤的嗜神經(jīng)性及有無轉(zhuǎn)移等，切除的深度需達(dá)到皮下組織及深筋膜層。手術(shù)切除后需進(jìn)行皮膚病理學(xué)檢查，若高度懷疑cSCC轉(zhuǎn)移應(yīng)同時(shí)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃術(shù)。

莫氏顯微外科手術(shù)是目前新興的手術(shù)治療方法，安全且復(fù)發(fā)率低，美觀程度高，其治療cSCC可以準(zhǔn)確控制安全切緣，促進(jìn)愈合，減少瘢痕的形成，并能降低復(fù)發(fā)率，但成本較高，僅適用于大面積非圓形或有復(fù)發(fā)趨勢的皮損[26]。莫氏顯微外科手術(shù)治療鼻部、眼周等特殊部位的皮損需進(jìn)行美觀修復(fù)，方法主要有直接原位縫合、游離植皮手術(shù)和皮瓣轉(zhuǎn)移手術(shù)等。傳統(tǒng)直接對吻縫合或局部皮瓣轉(zhuǎn)移存活率低，具有增加縫合的張力、皮瓣撕裂、壞死的風(fēng)險(xiǎn)，故逐漸被新的方法取代。而V-Y皮瓣可以避免這些缺點(diǎn)，具有形狀靈活、張力低、存活率高的特點(diǎn)，因此成為目前整形外科最受歡迎的任意皮瓣。對于鼻唇溝這一特殊部位的cSCC可采用V字尖端對吻縫合，且鼻唇溝的解剖結(jié)構(gòu)利于隱藏Y字尾端。這在保證鼻部功能和外形均無受損的同時(shí)，也保證了眼瞼無異位，不受牽拉。葉文正等[27]研究表明，采用莫氏顯微外科手術(shù)聯(lián)合雙側(cè)V-Y推進(jìn)皮瓣，術(shù)后進(jìn)行光動(dòng)力修復(fù)，可增加鼻部cSCC的術(shù)后療效，對鼻部外觀及功能無影響，術(shù)后6個(gè)月無復(fù)發(fā)。

2.25-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法(5-aminolevulinic acid-mediated photodynamic therapy，ALA-PDT) ALA-PDT在臨床上逐漸應(yīng)用于光角化性腫瘤(長期日光照射引起的皮膚癌)，如cSCC、基底細(xì)胞癌、Bowen病、膀胱癌等，并達(dá)到了滿意的效果。5-氨基酮戊酸藥物具有影響血紅蛋白及血色素的合成，改善細(xì)胞新陳代謝等功能[28]。ALA-PDT以5-氨基酮戊酸作為光敏劑，在特定波長的光照下發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，選擇性的破壞癌組織、促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，而對周圍正常組織無刺激[29]。有研究指出，A431細(xì)胞在經(jīng)過ALA-PDT治療后，隨著激光的能量密度和5-氨基酮戊酸藥物濃度的增加，其殺傷曲線逐漸下降，各組細(xì)胞在達(dá)到治療最高強(qiáng)度時(shí)呈現(xiàn)相近的趨勢，細(xì)胞凋亡率逐漸增加[30]。

LED光源或光纖直接導(dǎo)入光源等方法可產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，如灼熱、疼痛、瘙癢等。而激光光纖導(dǎo)入方法可以避免這些不良反應(yīng)，將光直接導(dǎo)入病變組織內(nèi)，減少對周圍正常組織的刺激，使治療更加精細(xì)微創(chuàng)[31]。由于該方法可以將光能在靶組織停留時(shí)間延長，從而顯著減少了光敏劑的劑量及濃度，進(jìn)一步減輕患者負(fù)擔(dān)。

2.3靶向治療 隨著靶向技術(shù)不斷發(fā)展，分子靶向治療藥物成為研究熱點(diǎn)，西妥昔單抗作為典型代表，其作用機(jī)制主要為結(jié)合癌細(xì)胞表面的表皮生長因子特應(yīng)性受體，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，在治療cSCC方面有很大突破[32]。頭頸部cSCC出現(xiàn)遠(yuǎn)隔部位擴(kuò)散轉(zhuǎn)移時(shí)，采用西妥昔單克隆抗體療效較好，能一定程度延長患者生命，減輕患者痛苦，同時(shí)應(yīng)避免水電解質(zhì)紊亂、血栓形成等藥物不良反應(yīng)[33]。近年靶向藥物開展較多，療效較好，但由于價(jià)格昂貴，難以在臨床廣泛應(yīng)用。

2.4中藥治療 近年來，中藥治療因療效好、毒副作用小、預(yù)后佳及改善患者免疫力等優(yōu)勢，有望成為治療癌癥的重要輔助手段之一。中藥小檗堿亦稱黃連素，為黃連抗菌的主要有效成分，已有體外實(shí)驗(yàn)證明其具有抗cSCC的作用，主要抗腫瘤機(jī)制為抑制細(xì)胞周期相關(guān)信使RNA及蛋白，促進(jìn)細(xì)胞凋亡、最終抑制cSCC增殖[34]。傳統(tǒng)中藥紫草素來源為紫草科植物的干燥根，用于治療麻疹癥狀，具有廣泛的清熱涼血、促進(jìn)切口愈合等作用。此外，紫草素可通過抑制磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路，抑制cSCC增殖[35]。

2.5聯(lián)合治療 當(dāng)病灶較多、范圍大、位于特殊部位或患者對美觀要求較高時(shí)，聯(lián)合治療具有一定優(yōu)勢。梅花針是我國中醫(yī)學(xué)簡單實(shí)用的傳統(tǒng)治療方式。梅花針聯(lián)合咪喹莫特治療具有一定優(yōu)勢，首先采用梅花針進(jìn)行治療，然后用咪喹莫特增加其藥物的滲透性，促進(jìn)藥物在皮膚均勻分布，增加療效[36]。早期已有研究證實(shí)，梅花針聯(lián)合ALA-PDT能夠增強(qiáng)光敏劑的透皮程度，促進(jìn)5-氨基酮戊酸的抗腫瘤能力[37]。位置表淺的cSCC可以單獨(dú)采用光動(dòng)力多次治療，浸潤較深者可采用手術(shù)聯(lián)合光動(dòng)力方法治療，從而徹底根除癌組織，提高臨床療效，降低疾病的復(fù)發(fā)率[38]。

2.6其他非手術(shù)療法 除了手術(shù)治療、ALA-PDT外，cSCC常用的治療方法還包括放化療、冷凍療法、局部外用藥物治療等。其中，放療可用于cSCC手術(shù)治療后的輔助治療，也可單獨(dú)用于具有手術(shù)禁忌證的患者。其主要包括表面放療、同位素磷帖放療(間質(zhì)或局部接觸)或外部電子束輻射放療。放療可以在一定程度上防止癌細(xì)胞的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移，但不適用于免疫抑制、合并多種腫瘤、疣狀cSCC 的患者，且并發(fā)癥較多，復(fù)發(fā)率高[39]。對于侵犯神經(jīng)、局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)cSCC患者，可考慮在手術(shù)治療后對局部腫瘤進(jìn)行輔助放療以增加療效[40]。

臨床上常局部外用咪喹莫特軟膏、5-氟尿嘧啶軟膏治療cSCC，但其在治療的同時(shí)常產(chǎn)生一些不良反應(yīng)。其中，5-氟尿嘧啶會(huì)導(dǎo)致明顯的紅斑、糜爛和結(jié)痂，這些不良反應(yīng)可持續(xù)1個(gè)月甚至更長，從而使患者對治療方案的依從性降低導(dǎo)致療效差[41]。咪喹莫特可通過α干擾素、β干擾素、白細(xì)胞介素-1β和白細(xì)胞介素-12等單核巨噬細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子治療cSCC，但用于大面積cSCC可能產(chǎn)生一些全身癥狀，如疲勞、流感樣癥狀、肌痛和頭痛[42-43]。對于面積小、位置表淺的cSCC可以選用冷凍方法，此方法操作方法簡單，侵襲性小，同時(shí)適用于年齡大、手術(shù)不耐受的人群，但腫瘤復(fù)發(fā)率高，可引起多種并發(fā)癥[44]。

3 小 結(jié)

cSCC是中老年患者中較常見的惡性腫瘤，嚴(yán)重危害身體健康。隨著工業(yè)快速發(fā)展，臭氧層被破壞，戶外運(yùn)動(dòng)增多，導(dǎo)致紫外線照射時(shí)間增加，皮膚發(fā)生光老化，最終誘發(fā)cSCC。日常生活中應(yīng)指導(dǎo)公眾重視物理及化學(xué)防曬，減少日光照射時(shí)間，避免接觸化學(xué)致癌物，定期進(jìn)行皮膚自查。同時(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)豐富臨床經(jīng)驗(yàn)，采用皮膚鏡、組織病理學(xué)等有效手段達(dá)到早期診斷的目的，并根據(jù)腫瘤發(fā)病部位、深度、性質(zhì)、對美觀程度的要求、年齡、身體狀況等綜合選擇個(gè)體化治療方案。對于晚期已發(fā)生轉(zhuǎn)移、惡性程度高的cSCC還需更有效的靶向藥物、免疫藥物來改善預(yù)后。目前，各種新的致癌機(jī)制及靶向藥物仍在不斷研究開發(fā)中,將來會(huì)有更多的藥物及治療靶點(diǎn)應(yīng)用于臨床。