丁晨晨,霍建民,張顏蘋

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，哈爾濱150001)

非囊性纖維化支氣管擴張是一種常見的慢性呼吸道疾病，是以咳嗽、咳痰和支氣管感染為特征的臨床綜合征，放射學表現(xiàn)為支氣管異常和永久性擴張。支氣管擴張反復感染和頻繁惡化，嚴重損害了患者的肺組織和功能，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，給社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔[1]。因一些患者可能患有發(fā)展成支氣管擴張的潛在病因，因此支氣管擴張患者較普通人群表現(xiàn)出更高的共病患病率[2]?；加蓄愶L濕關節(jié)炎相關支氣管擴張的患者由于接受免疫抑制劑的治療，增加了并發(fā)癥的可能；患有慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)相關支氣管擴張的患者可因氣道炎癥和吸煙的協(xié)同作用而增加患肺癌的風險。韓國一項納入30 732例支氣管擴張患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，17.2%的患者患有哮喘，19.3%患有COPD，低于西方國家相關研究數(shù)據(jù)[3]。在英國的一項研究中，哮喘和COPD的患病率分別為42.5%和36.1%[4],美國則分別為29%和20%[5]。其他常見的支氣管擴張相關共病包括高血壓(25.7%)、胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)(19.4%)、糖尿病(13.2%)和惡性腫瘤(8.2%)，但心腦血管疾病不到8%，低于歐洲人口研究，其原因尚不清楚。支氣管擴張患者院內(nèi)死亡的常見原因包括惡性腫瘤(13.7%)、肺炎(4.0%)、腦血管疾病(3.3%)[3]，30%～40%的支氣管擴張患者死亡的主要原因歸結于非呼吸系統(tǒng)疾病。目前國內(nèi)外對共病的患病風險、疾病嚴重程度及預后的影響研究較少，現(xiàn)就支氣管擴張共病的研究進展進行歸納，以期能夠從共病的角度為支氣管擴張病情嚴重程度、兩者的相互影響及預后判斷提供依據(jù)。

1 支氣管擴張與COPD

COPD的診斷是基于可逆性較差的氣流阻塞，是一種生理診斷；而支氣管擴張則是基于影像學上的氣道擴張和氣道壁增厚，是一種結構性診斷。COPD診斷的生理標準和支氣管擴張診斷的結構標準為單個患者同時患有兩種疾病提供了可能。支氣管擴張中氣流阻塞的患病率因所研究的支氣管患者群體而異，符合支氣管擴張定義的氣道壁增厚和擴張的患病率隨著COPD肺活量的降低而增加，且持續(xù)氣流阻塞可能是支氣管擴張疾病嚴重程度的最佳標志之一[6]。支氣管擴張和COPD共病的患病率為25%～70%，在中重度COPD患者中該比例超過50%[7]。在Goeminne等[8]的研究中，中位隨訪時間為5.18年，245例支氣管擴張患者的總死亡率為20.4%，隨著年齡的增長和受累葉數(shù)的增加，死亡率顯著升高，與其他支氣管擴張患者相比，合并COPD的支氣管擴張患者死亡率升高(13.3%比55%)，這可能與此類患者病情惡化更嚴重、更頻繁、氣道炎癥程度更高、肺功能更低以及細菌定植增加有關[9]。一項基于人群的隊列研究顯示，與未合并COPD的患者相比，支氣管擴張合并COPD患者經(jīng)歷了更多的急性呼吸事件，出現(xiàn)急性呼吸事件的總體風險高2.9倍，患肺炎的風險高2.2倍，急性加重的風險高3.88倍，急性呼吸衰竭風險高1.74倍，而心搏驟停風險高1.99倍[10]。綜上可知，持續(xù)氣流阻塞可視為支氣管擴張嚴重程度的一個標志，用于識別預后較差的患者。

2 支氣管擴張與肺癌

支氣管擴張患者患肺癌的風險升高。研究發(fā)現(xiàn)，支氣管擴張患者患肺癌的風險較無支氣管擴張的普通人群高2.36倍，其中合并COPD、腦卒中以及吸煙者，患肺癌的風險更高，且20～45歲支氣管擴張者患肺癌的風險高于中年人(45～65歲)和老年人(>65歲)[2]。以上研究提示，除了要關注COPD、腦卒中、吸煙等人群的癌癥篩查外，也需要積極對患有支氣管擴張的年輕患者進行癌癥篩查。但一項針對中至重度COPD合并支氣管擴張患者患肺癌風險的研究發(fā)現(xiàn)，合并支氣管擴張者肺癌患病風險較未合并支氣管擴張者低(OR=0.25,95%CI0.12～0.52)[11]，提示支氣管擴張的存在可能并不會增加肺癌的患病風險，可能是一種保護機制。以上兩項研究所納入的研究對象不同，這可能是研究結果不同的原因之一。Dima等[12]研究發(fā)現(xiàn)，支氣管擴張患者在確診肺癌10年后的生存率只有30%。綜上，支氣管擴張患者肺癌患病率可能升高，且在一定程度上影響患者的生存率，但目前關于支氣管擴張與肺癌的關系及預后研究較少，有必要進行深入研究，以明確研究結果。

3 支氣管擴張與心腦血管疾病

支氣管擴張患者心血管共病的患病率增加。Navaratnam等[13]研究發(fā)現(xiàn)，支氣管擴張患者冠心病的患病率較無支氣管擴張者高33%，且在年齡≤45歲的人群中最高。同時研究發(fā)現(xiàn)，19.4%(19/98)的支氣管擴張患者患有心血管共病、21.1%(21/98)的患有高血壓，且將來發(fā)生心血管事件和過早死亡的風險較高，這可能與全身炎癥與乏氧有關[13]。心血管共病是一類不容忽視的大問題，積極改善全身炎癥反應及乏氧，可能有助于減少心血管疾病及過早死亡的發(fā)生。一項針對亞洲人群的研究發(fā)現(xiàn)，支氣管擴張患者患急性冠狀動脈綜合征的風險較無支氣管擴張的一般人群高40%，且每年有3次或3次以上急診室就診史的支氣管擴張患者罹患急性冠狀動脈綜合征的風險是對照者的5.46倍，每年有3次或3次以上呼吸道感染相關住院史的支氣管擴張患者患急性冠狀動脈綜合征風險較對照者高8.15倍[14]。支氣管擴張導致急性冠狀動脈綜合征風險增高的生物學機制尚不完全清楚，可能與全身炎癥反應驅(qū)動動脈粥樣硬化進展有關，血流介導的血管舒張是評價早期血管內(nèi)皮功能障礙和動脈壁功能障礙的指標之一，且被證實是心血管疾病發(fā)病率和死亡率的獨立預測因子[15]。研究發(fā)現(xiàn)，支氣管擴張患者血流介導的血管舒張明顯低于健康對照者，并與支氣管擴張嚴重指數(shù)顯著相關[16]。另有研究顯示，支氣管擴張患者動脈僵硬度增加[17]，證實了支氣管擴張與心血管疾病之間存在聯(lián)系。支氣管擴張的嚴重程度也被證實是心血管疾病的獨立危險因素[18]。

支氣管擴張患者患缺血性腦卒中風險亦會增加。一項隊列研究表明，與無支氣管擴張患者相比，在控制年齡、性別和共病后，支氣管擴張患者患缺血性腦卒中的風險增加了1.74倍[19]。另外該研究還發(fā)現(xiàn)，合并一種或多種共病的患者發(fā)生腦卒中的風險更高，其中糖尿病、心房顫動或高血壓患者患缺血性腦卒中的風險倍增，并隨著年齡的增長而增加，且男性患病率高于女性[19]。英國的一項研究也發(fā)現(xiàn)，支氣管擴張患者患腦卒中的風險增加了2倍，且首次腦卒中發(fā)生率較無支氣管擴張者高69%(95%CI1.52～1.87,P<0.001)，支氣管擴張對急性腦卒中的影響與年齡、性別無關，提示支氣管擴張可能是缺血性腦卒中的獨立危險因素[13]。

大約1/4的支氣管擴張患者死于心血管疾病[20]。另有研究證實，26%的支氣管擴張患者死于心肌梗死、心力衰竭和腦卒中[18]。故與健康群體相比，支氣管擴張患者存在更大的心腦血管疾病及相關死亡風險，需要對此類患者進行篩查，以最大限度地降低未來心腦血管事件及相關死亡風險。

4 支氣管擴張與GERD

GERD是支氣管擴張的常見共病，其在支氣管擴張癥中的患病率為26%～75%[21]。雖然支氣管擴張的嚴重程度與GERD的關系仍存在爭議，但已有研究顯示GERD與支氣管擴張嚴重程度標志物之間存在關系，但研究是基于癥狀評估、問卷調(diào)查和藥物確定的GERD的主觀評估[22]。部分前瞻性隊列研究表明，支氣管擴張患者的GERD，尤其是有食管裂孔疝時，與癥狀增加、惡化和住院次數(shù)增加、影像學嚴重程度和定植增加、肺功能降低以及健康相關生活質(zhì)量降低相關[23-24]。盡管目前缺乏針對GERD的治療能夠改善支氣管擴張預后的臨床證據(jù)，但識別這一共病可能具有重要的治療和預后意義，并能夠在一定程度上改善患者健康相關生活質(zhì)量。

5 支氣管擴張與焦慮抑郁

支氣管擴張患者焦慮、抑郁的患病率高于健康人群。在西班牙的一項研究中，使用貝克抑郁量表和狀態(tài)-特質(zhì)焦慮量表發(fā)現(xiàn)，34%(24/70)的支氣管擴患者患有抑郁癥，55%(38/70)的患者在狀態(tài)-特質(zhì)焦慮量表中的評分高于第50個百分點，30%(21/70)的患者既患有抑郁癥又患有焦慮癥[25]。焦慮與痰量和細菌定植有關，尤其是銅綠假單胞菌，而抑郁癥在女性中更常見。但中國一項針對門診支氣管擴張患者的研究發(fā)現(xiàn)，不同疾病嚴重程度的患者焦慮抑郁率比較差異無統(tǒng)計學意義，在多變量模型中，與焦慮相關的因素包括年齡較小、受教育水平和睡眠障礙，而睡眠障礙是抑郁癥的唯一影響因素[26]?；加幸钟艚箲]者健康相關生活質(zhì)量明顯受影響,且肺功能較差及惡化次數(shù)較多[26]。考慮到心理因素對于治療及依從性的影響，及時評估和治療這些精神障礙，無論疾病嚴重程度如何均有可能改善健康相關生活質(zhì)量[26]。在其他慢性疾病中，心理疾病已被確立為死亡率和醫(yī)療保健費用升高的關鍵因素[27]，故未來應對患有心理疾病的支氣管擴張患者的不良健康結局進行評估。

6 支氣管擴張與類風濕關節(jié)炎

支氣管擴張與類風濕關節(jié)炎有明確相關性。據(jù)統(tǒng)計，支氣管擴張患者中類風濕關節(jié)炎的患病率為3%～5.2%[28]。高分辨CT證實，類風濕關節(jié)炎患者中存在支氣管擴張者達17%～30.5%[29]。丁薇等[30]發(fā)現(xiàn)，與單純支氣管擴張組相比，支氣管擴張合并類風濕關節(jié)炎組血清抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、類風濕因子水平以及FACED評分明顯高于后者；動脈血氧分壓、氧合指數(shù)明顯低于后者，血清抗環(huán)瓜氨酸肽抗體水平與FACED評分呈正相關；合并癥組病情更嚴重、預后更差，且血清抗環(huán)瓜氨酸肽抗體不僅是類風濕關節(jié)炎的特異性抗體，其在一定程度上亦可反映支氣管擴張的嚴重程度。以上研究提示，可將血清抗環(huán)瓜氨酸肽抗體納入支氣管擴張患者的常規(guī)檢查，對于明顯升高者及早進行干預，既能減少或延緩患者進展為類風濕關節(jié)炎，也能改善支氣管擴張的嚴重程度。另有研究發(fā)現(xiàn)，類風濕關節(jié)炎合并支氣管擴張患者中存在較高的囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導調(diào)節(jié)因子基因變異率，可將囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導調(diào)節(jié)因子基因變異作為類風濕關節(jié)炎患者出現(xiàn)支氣管擴張的重要標志，并與不良預后有關[31]，這一發(fā)現(xiàn)將為此類患者的診治提供新思路。Swinson等[32]發(fā)現(xiàn)，支氣管擴張合并類風濕關節(jié)炎患者感染風險增加，5年病死率是一般人群的8倍，是單純支氣管擴張患者的3.4倍。在Goeminne等[8]的研究中，有20%(5/25)合并風濕性疾病的患者在5.18年的中位隨訪期間內(nèi)死亡。一項多中心研究也表明，支氣管擴張與類風濕關節(jié)炎共存與較高的死亡率有關，且共存>4年者死亡風險增加了大約80%，提示類風濕關節(jié)炎可能是支氣管擴張患者死亡的獨立危險因素[33]。

7 支氣管擴張與慢性鼻竇炎

慢性鼻竇炎(chronic sinusitis，CRS)是一些支氣管擴張患者的肺外表現(xiàn)，其在支氣管擴張患者中也有較高的患病率，并與支氣管擴張的其他多種共病相關。美國一項研究發(fā)現(xiàn)，45%的支氣管擴張患者同時患有CRS，其中女性居多，且CRS的存在與哮喘、變應性鼻炎以及抗體缺乏等相關[34]。Handley等[35]對多篇研究進行系統(tǒng)分析后發(fā)現(xiàn)，支氣管擴張患者中CRS的患病率高達62%(95%CI0.5～0.74)，且CRS的存在與支氣管擴張患者惡化次數(shù)增加、疾病嚴重程度增加、生活質(zhì)量下降有關。由于合并CRS的患者基礎炎癥水平更高，急性加重的風險更高[35]。Guan等[36]發(fā)現(xiàn),合并CRS的支氣管擴張患者肺功能、生活質(zhì)量更差，銅綠假單胞菌分離或感染率更高。CRS的存在對于支氣管擴張患者的預后有較大不良影響，在臨床工作中需加強對支氣管擴張患者伴發(fā)CRS的篩查，有效治療CRS引起的上呼吸道癥狀，預防支氣管樹感染或再感染情況的發(fā)生，從而有效減少支氣管擴張患者急性加重次數(shù)、惡化次數(shù)及減輕社會經(jīng)濟負擔。

8 小 結

合并癥的出現(xiàn)是支氣管擴張患者普遍存在的問題，其在中國人群中的患病率及對預后的影響還需要進一步行大規(guī)模的流行病學研究證明，且有個別疾病與支氣管擴張互為因果、相互影響，部分共病的存在也很大程度地影響疾病嚴重程度及預后，而其機制尚未闡明。大部分呼吸道疾病均有特異性的評估工具，以識別可能能從早期強化治療中獲益的高并發(fā)癥風險患者，共病這一角度無疑為支氣管擴張患者疾病嚴重程度評估及未來治療提供了新思路。因此，對于支氣管擴張患者共病的篩查至關重要，對于一些特定的支氣管擴張患者需要給予更多的關注，這將有助于及時識別更為嚴重的支氣管擴張患者，并積極治療、密切隨訪，從而更好地對支氣管擴張進行分層管理，優(yōu)化收益-風險比。