李丹，張玉玲

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院兒科，哈爾濱 150001)

閉塞性細(xì)支氣管炎(bronchiolitis obliterans，BO)是一種由細(xì)支氣管損傷引起的慢性氣流受限疾病。其主要分為三個(gè)類(lèi)型：感染后BO(post-infection bronchiolitis obliterans，PIBO)、肺移植術(shù)后BO、骨髓移植或造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)后BO。這三種類(lèi)型雖然在病因上有差別，但在組織病理學(xué)特征及發(fā)病機(jī)制方面存在相似之處。目前BO的發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與炎癥和免疫反應(yīng)有關(guān)，根據(jù)現(xiàn)有的研究其發(fā)病機(jī)制是在感染或免疫反應(yīng)等因素作用下，損傷支氣管上皮細(xì)胞，導(dǎo)致氣道纖維化，最終形成BO[1]。BO的特征為細(xì)支氣管的炎癥和纖維化，導(dǎo)致下呼吸道損傷后氣道腔變窄或完全閉塞。感染、排斥反應(yīng)、移植物抗宿主免疫反應(yīng)、吸入化學(xué)物質(zhì)和自身免疫性疾病等均可以引起小氣道的炎癥和損傷[2]。PIBO是兒童BO最常見(jiàn)的類(lèi)型，現(xiàn)階段隨著兒童肺移植、骨髓移植、HSCT技術(shù)的開(kāi)展，肺移植術(shù)后BO及骨髓移植或HSCT后BO患兒明顯增多，且這兩種類(lèi)型BO病死率高，預(yù)后不良，相關(guān)報(bào)道較少，應(yīng)引起兒科醫(yī)師的關(guān)注[3]。近年來(lái)，兒童BO的發(fā)生率逐年增加，但其治療缺乏統(tǒng)一規(guī)范及系統(tǒng)研究，多以經(jīng)驗(yàn)治療和對(duì)癥支持治療為主。多數(shù)患兒預(yù)后較差，少數(shù)經(jīng)早期診斷和早期干預(yù)治療后療效較好。因此，盡早完善相關(guān)檢查、明確診斷、早期選擇合理的藥物治療對(duì)改善BO患兒預(yù)后至關(guān)重要?，F(xiàn)就兒童BO的診療進(jìn)展予以綜述。

1 兒童BO的診斷

目前，對(duì)于兒童BO的診斷仍處于研究階段，尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)在國(guó)內(nèi)外學(xué)者公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①既往有嚴(yán)重呼吸道感染病史或其他原因所致的細(xì)支氣管損傷史的兒童(多為3歲以下)；②持續(xù)的呼吸道癥狀(持續(xù)時(shí)間通常>6周)，如反復(fù)咳嗽、喘息、氣促、呼吸困難、運(yùn)動(dòng)不耐受等典型的臨床表現(xiàn)，使用支氣管擴(kuò)張劑或激素治療至少2周后上述癥狀無(wú)明顯緩解；③根據(jù)體格檢查，肺部可聞及大量喘鳴音、濕啰音、爆破音等；④支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性；⑤胸部X線(xiàn)片發(fā)現(xiàn)阻塞性肺疾病征象，如過(guò)度通氣、肺不張、支氣管擴(kuò)張、氣道壁增厚等；⑥胸部高分辨率CT主要征象為馬賽克灌注、空氣潴留征象，同時(shí)可出現(xiàn)支氣管管壁增厚、支氣管擴(kuò)張等表現(xiàn)；⑦排除其他慢性肺部疾病，如嚴(yán)重哮喘、囊性纖維化、原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙、免疫缺陷病、肺結(jié)核、支氣管肺發(fā)育不良和α1-抗胰蛋白酶缺乏癥等[4-5]。

也有學(xué)者根據(jù)上述診斷標(biāo)準(zhǔn)采用BO評(píng)分的方式對(duì)<2歲患兒的PIBO進(jìn)行診斷，有腺病毒感染記3分；有高分辨率CT典型征象記4分；有既往健康，嚴(yán)重毛細(xì)支氣管炎或肺炎后持續(xù)6周以上的血氧飽和度低于92%的典型臨床病史記4分，總分≥7分可診斷為BO，此法靈敏度高，特異度可達(dá)100%[6-7]。但評(píng)分<7分并不一定排除診斷為BO，需根據(jù)患兒具體情況決定[6-7]。

1.1臨床表現(xiàn) BO的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要由病因決定。由于患兒的發(fā)病年齡、病毒感染的基因型、免疫反應(yīng)、遺傳因素和外界環(huán)境影響以及支氣管肺病變的程度和范圍的差異等均會(huì)造成疾病的嚴(yán)重程度和臨床表現(xiàn)不同，這些是導(dǎo)致PIBO診斷困難的原因。BO的最初癥狀通常與急性發(fā)作的嚴(yán)重病毒性細(xì)支氣管炎相似。無(wú)論病因如何，BO的發(fā)展特點(diǎn)均為持續(xù)的呼吸道癥狀和體征，表現(xiàn)為反復(fù)呼吸急促、喘息、咳嗽、低氧血癥、呼吸困難及前后胸徑增大。體格檢查兩肺可聞及哮鳴音和細(xì)濕啰音。BO的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征可能持續(xù)數(shù)月或數(shù)年，許多患兒可能反復(fù)發(fā)生喘息、肺炎、肺不張、肺源性心臟病等，最終不能完全康復(fù)。約一半的患兒可出現(xiàn)低氧血癥，動(dòng)脈血氧飽和度低表明病情嚴(yán)重，最終可出現(xiàn)呼吸窘迫、呼吸衰竭。在病情更嚴(yán)重的情況下，可能會(huì)出現(xiàn)胸廓畸形、指節(jié)畸形以及肺動(dòng)脈高壓等表現(xiàn)[5]。

1.2輔助檢查

1.2.1肺功能測(cè)定 肺功能測(cè)定是用于診斷BO的一項(xiàng)檢查方法，且可以用來(lái)評(píng)估病情嚴(yán)重程度和評(píng)價(jià)治療效果。肺功能測(cè)定中BO的典型表現(xiàn)為阻塞性通氣障礙，順應(yīng)性降低，氣道阻力增加，第一秒用力呼氣量(forced expiratory volume in first second，F(xiàn)EV1) 逐漸下降，F(xiàn)EV1與用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)比值下降。此外，小氣道用力呼氣中段流量[forced expiratory flow during middle half of FVC，F(xiàn)EF(25%～75%)]下降，可能是發(fā)展成為氣流阻塞的早期指標(biāo)。體積描記顯示，空氣滯留和殘余體積增加[8]。一氧化碳的擴(kuò)散能力雖然在疾病的早期階段可能會(huì)保持正常，但在疾病的晚期階段通常會(huì)降低[8]。

目前，公認(rèn)的肺功能測(cè)定診斷標(biāo)準(zhǔn)為FEV1<75%，Tiffeneau指數(shù)(FEV1/FVC)<0.70，殘氣量>120%，F(xiàn)EV1下降>10%，主要表現(xiàn)為不可逆的阻塞性通氣功能障礙,病情嚴(yán)重時(shí)可發(fā)展為混合性或限制性通氣功能障礙[9]。BO對(duì)吸入型支氣管擴(kuò)張劑的反應(yīng)一般較差，但有些患兒可能有輕微的肺功能改善，并具有小氣道疾病的癥狀，主要表現(xiàn)為FEF(25%～75%)下降或氣流受限，肺總量和殘氣量增加[9]。

國(guó)際心臟和肺移植學(xué)會(huì)的專(zhuān)家認(rèn)為，F(xiàn)EV1是最可靠的同種異體移植物功能障礙指標(biāo)，排除了采用閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征(bronchiolitis obliterans syndrome，BOS)來(lái)描述這種功能障礙的其他原因[8]。BOS的臨床病程可從數(shù)月至數(shù)年的隱匿性起病、肺功能逐漸下降到數(shù)周內(nèi)突然起病、肺功能?chē)?yán)重下降。肺移植后BOS的診斷是基于排除其他原因后FEV1不可逆下降，且通過(guò)BOS分級(jí)可以判定患兒病情的嚴(yán)重程度，BOS共分為4級(jí)，BOS 0級(jí)：FEV1>90%和(或)FEF>75%，BOS 0-P級(jí)：FEV1為81%～90%和(或)FEF≤75%，BOS 1級(jí)：FEV1為66%～80%，BOS 2級(jí)：FEV1為51%～65%，BOS 3級(jí)：FEV1≤50%[10]。因此BOS不應(yīng)被用作BO的替代診斷，因?yàn)锽OS代表了更廣泛的組織學(xué)診斷，在今后的臨床工作中兒科醫(yī)師應(yīng)對(duì)BOS和BO的診斷進(jìn)行區(qū)分。

1.2.2胸部X線(xiàn)片 由于肺活檢的局限性，影像學(xué)檢查已成為BO診斷的必要方式。雖然胸部X線(xiàn)片的表現(xiàn)為非特異性，但是胸部X線(xiàn)片有助于排除作為鑒別診斷的一部分疾病。典型的表現(xiàn)可見(jiàn)空氣滯留、肺不張、支氣管增厚和蜂窩樣區(qū)。一些患者單側(cè)肺葉受累較多，在較小的肺葉或肺內(nèi)有超亮區(qū)，稱(chēng)為Swyer-James-MacLeod綜合征。這些胸部X線(xiàn)片的典型表現(xiàn)是血管結(jié)構(gòu)喪失引起的低灌注和空氣滯留的結(jié)果[11]。但部分PIBO患兒的胸部X線(xiàn)片正常，因此在遇到這種情況時(shí)臨床醫(yī)師應(yīng)結(jié)合患兒臨床癥狀、體征、病史及其他輔助檢查做出診斷，避免出現(xiàn)漏診、誤診。

1.2.3高分辨率CT 高分辨率CT是首選的影像學(xué)方法，BO最典型的特征為鑲嵌圖像，可能是由于血管從低通氣區(qū)或過(guò)度通氣區(qū)分流所致，由于組織缺氧造成血管收縮，灌注在實(shí)質(zhì)衰減區(qū)減少。兒童BO高分辨率CT的主要直接征象為支氣管壁增厚、支氣管擴(kuò)張；主要間接征象為馬賽克灌注，指肺內(nèi)斑片樣含氣不均的征象，為BO的典型征象[12]。兒童BO的病變主要集中在雙下肺和胸膜下，建議5歲以上能配合的患兒行呼氣相CT。對(duì)于年齡較小、不配合的患兒，側(cè)臥位可能有助于識(shí)別鑲嵌式肺衰減模式的空氣滯留。胸部高分辨率CT檢查對(duì)BO早期診斷有幫助，但是高分辨率CT檢查輻射較大[13]。

1.2.4肺活檢及組織病理學(xué) 組織學(xué)上，BO早期病變表現(xiàn)為黏膜下淋巴細(xì)胞炎癥和小氣道上皮細(xì)胞的破壞，隨后纖維黏液樣肉芽組織向氣道腔內(nèi)生長(zhǎng)，導(dǎo)致細(xì)支氣管管腔部分或完全阻塞，隨著病情進(jìn)一步發(fā)展肉芽組織變成瘢痕樣，最終導(dǎo)致纖維化，從而使氣道管腔消失[14]。通過(guò)肺活檢獲得的肺組織顯示了上述氣道特征性病變，故被認(rèn)為是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，氣道在整個(gè)肺實(shí)質(zhì)的不均勻分布會(huì)導(dǎo)致采樣誤差，敏感性降低。在30例臨床懷疑為BO的兒童肺活檢中，Mauad等[15]發(fā)現(xiàn)97%的組織學(xué)改變與BO一致，但許多病變較輕，與疾病的臨床嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。此外，在接受肺活檢的兒童中，只有23%的兒童氣道完全閉塞，而在接受肺葉切除或尸檢的兒童中，這一比例為100%[15]。

現(xiàn)階段BO診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍為肺活檢和組織病理學(xué)。但是肺活檢對(duì)患病兒童的損傷大，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，不易被患兒家屬接受，且BO的病灶在肺部分布的特點(diǎn)為斑片狀，因此獲得病理組織比較困難，容易漏診。目前診斷BO的方法主要為結(jié)合患兒病史，臨床癥狀、體征、肺功能和影像學(xué)檢查做出診斷，并排除其他慢性肺部疾病[16]。由于BO為不可逆的病理改變，早期診斷和及時(shí)治療非常重要。因此建議，在上述所有診斷程序完成后，仍有診斷疑問(wèn)時(shí)再進(jìn)行肺活檢。

2 兒童BO的治療

2.1藥物治療

2.1.1糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素的主要作用為減輕氣道阻塞，控制小氣道炎癥，長(zhǎng)期使用可抑制氣道炎癥和早期纖維化的形成。在許多BO病例中存在不同程度的氣道炎癥，但糖皮質(zhì)激素并不會(huì)對(duì)BO的纖維化成分產(chǎn)生有益影響。研究表明，給予糖皮質(zhì)激素治療的最佳時(shí)期是在氣道纖維化完成前[12]。一般給予潑尼松片或甲潑尼龍片，以口服為主，劑量為1～2 mg/(kg·d)，待病情平穩(wěn)(約1個(gè)月后)后逐漸減量，總療程不超過(guò)3個(gè)月[12]。目前最常見(jiàn)的治療方法為糖皮質(zhì)激素沖擊治療，即靜脈滴注甲潑尼龍10～30 mg/(kg·d)(<1 g/d)，連續(xù)應(yīng)用3 d，每個(gè)月重復(fù)1次，共使用3～6個(gè)月，其較每日或每隔一日口服糖皮質(zhì)激素治療的不良反應(yīng)更小[17]。有研究證實(shí)，靜脈糖皮質(zhì)激素沖擊療法可減少長(zhǎng)期口服激素引起的不良反應(yīng)；同時(shí)還可降低喘息加重的頻率和住院率，改善血氧飽和度[18]。但在肺移植后BO患者中，不推薦使用高劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇治療。

2.1.2抗生素 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物可抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，也可在炎癥急性期減弱中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等吞噬細(xì)胞在炎癥趨化過(guò)程中的作用，促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物能夠減少氣道黏液分泌，具有抗菌、抗炎作用，同時(shí)還具有免疫調(diào)節(jié)作用，尤其是阿奇霉素可緩解患兒臨床癥狀和改善肺功能。目前兒童BO的治療方法主要是通過(guò)抗炎而不是抗纖維化來(lái)阻止或減緩BOS的進(jìn)展。有研究表明，移植后BO患者應(yīng)用阿奇霉素，可降低FEV1[19]。因此，長(zhǎng)期口服阿奇霉素已被用于肺移植后BOS患者，雖然其治療效果取決于BOS表型，但國(guó)際心肺移植協(xié)會(huì)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南建議成人一般每日250 mg，連續(xù)服用5 d，之后每周服用3次，每次250 mg，至少持續(xù)3個(gè)月[20]。Li等[21]認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素和阿奇霉素應(yīng)聯(lián)合使用，建議口服阿奇霉素10 mg/kg，每周3次，可增加其療效。

BO患兒支氣管腔內(nèi)易堆積分泌物，可并發(fā)細(xì)菌性呼吸道感染，肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等是其最常見(jiàn)細(xì)菌，需根據(jù)痰培養(yǎng)、氣管吸液和肺泡灌洗液的藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用敏感抗生素，如無(wú)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，可先經(jīng)驗(yàn)性選擇用藥，待藥敏結(jié)果出來(lái)后更換合適抗生素[22]。對(duì)于BO伴有支氣管擴(kuò)張癥患兒，控制感染加重是防止更廣泛肺損傷的關(guān)鍵，特別是在病情加重時(shí)，為了降低新的肺部病變風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)使用抗生素治療。

2.1.3支氣管擴(kuò)張劑 短效β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑可用來(lái)緩解支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性及急性呼吸道感染患兒的喘息癥狀。BO患兒通常支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性。但有研究表明，PIBO患兒的支氣管擴(kuò)張反應(yīng)陽(yáng)性范圍為10%～42.9%[23]。使用時(shí)應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況應(yīng)用。據(jù)報(bào)道，抗膽堿能藥物噻托溴銨可以改善PIBO患兒的FVC、FEV1及氣流受限，且有助于緩解BO患兒喘息、氣促、呼吸困難等癥狀[23]。雖然使用長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑能降低激素吸入量和使用量，但不宜單獨(dú)應(yīng)用。有文獻(xiàn)報(bào)道，BOS患者吸入皮質(zhì)類(lèi)固醇聯(lián)合長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑治療可以改善FEV1，且至少可維持6個(gè)月[24]。但目前這類(lèi)藥物在兒童中應(yīng)用較少。

2.1.4白三烯受體拮抗劑 白三烯受體通過(guò)拮抗白三烯的生物活性，減少各種刺激引起的炎癥介質(zhì)，抑制氣道炎癥。白三烯受體拮抗劑尤其是孟魯司特可抑制非激素依賴(lài)的炎癥反應(yīng)途徑，降低氣道高反應(yīng)，緩解細(xì)支氣管阻塞，并對(duì)移植后氣管纖維化起預(yù)防性作用。有資料顯示，使用孟魯司特后血中的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、白細(xì)胞介素-8、白三烯B4水平明顯降低，其對(duì)非激素依賴(lài)的炎癥反應(yīng)途徑有很強(qiáng)的抑制作用，也可以通過(guò)擴(kuò)張小支氣管，緩解氣管痙攣和細(xì)支氣管阻塞，改善通氣[4，24]。這類(lèi)藥物使用方便、安全，患兒易于接受，且與激素聯(lián)用能明顯改善BO患兒肺功能和呼吸系統(tǒng)癥狀及生活質(zhì)量。

2.2纖維支氣管鏡肺泡灌洗 有研究證實(shí)，纖維支氣管鏡及肺泡灌洗治療可改善BO患兒的呼吸道癥狀，減少氣道炎癥因子的釋放、清除壞死細(xì)胞[25]。急性期BO患兒的癥狀可以通過(guò)行纖維支氣管鏡肺泡灌洗得以緩解。有學(xué)者對(duì)10例應(yīng)用纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療的BO患兒進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，其可不同程度地改善患兒呼吸道癥狀和體征，縮短住院時(shí)間[26]。但有報(bào)道指出，纖維支氣管鏡灌洗治療對(duì)BO的恢復(fù)和緩解并無(wú)有效幫助[27-28]。由于其治療尚存在爭(zhēng)議，現(xiàn)階段不建議將纖維支氣管鏡肺泡灌洗用于治療BO。

2.3外科治療 對(duì)于長(zhǎng)期藥物保守治療未見(jiàn)好轉(zhuǎn)或無(wú)效的BO患兒需考慮應(yīng)用外科手術(shù)治療。外科治療主要包括肺葉切除、肺移植和胃底折疊術(shù)。其中，肺葉切除是外科治療最常用的方法。當(dāng)患兒一側(cè)肺葉支氣管擴(kuò)張臨床治療無(wú)效且嚴(yán)重影響生活質(zhì)量時(shí)，可行肺葉切除。局部支氣管擴(kuò)張伴持續(xù)膿性分泌物、肺實(shí)質(zhì)破壞或慢性肺不張，臨床治療未控制者，可選擇手術(shù)切除。此外，對(duì)于長(zhǎng)期保守治療后癥狀未見(jiàn)緩解的患兒及發(fā)展為慢性肺不張的患兒可行肺葉切除術(shù)，切除病變部位。肺移植是晚期BO患兒提高生存率的一種方式。嚴(yán)重的氣流阻塞、肺功能持續(xù)降低、嚴(yán)重依賴(lài)氧療的終末階段BO患兒可考慮肺移植[29]。在Steven-Johnson綜合征、骨髓移植等基礎(chǔ)疾病下繼發(fā)的BO患兒通常需要肺移植治療，但是會(huì)增加移植后BO的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[30]。有研究表明，現(xiàn)階段進(jìn)展性肺移植后BOS患兒可以通過(guò)肺再移植的方式提高存活率，因此肺再移植也可以作為肺移植后BOS患兒的一種治療方法[31]。有研究發(fā)現(xiàn)，胃食管反流在肺移植后患兒中很常見(jiàn)，肺移植患兒的支氣管肺泡灌洗液中含有膽汁和胃蛋白酶，表明氣道損傷與胃食管反流的胃液和膽汁吸入相關(guān)[32]。因此，宜在病程早期行胃底折疊術(shù)，用以治療肺移植后患者的胃食管反流，減輕氣道損傷，有效降低肺移植后BO的發(fā)生率，提高肺移植后BO的生存率[33]。

2.4支持治療 支持治療主要包括氧療、肺部物理療法、靜脈注射丙種球蛋白及其他營(yíng)養(yǎng)支持。BO患兒中低氧血癥比較常見(jiàn)，有些患兒會(huì)出現(xiàn)頑固性的血氧飽和度低下。而氧療適用于低氧血癥患兒。鼻導(dǎo)管吸氧、面罩吸氧、呼吸機(jī)通氣等呼吸支持治療可糾正低氧血癥。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)BO患兒需進(jìn)行氧療，PIBO患兒夜間缺氧的風(fēng)險(xiǎn)增加，且與肺功能測(cè)定的肺部疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，故需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)血氧飽和度[34]。BO患者中樞性呼吸暫停的持續(xù)時(shí)間雖然較短，但更容易發(fā)生去飽和。故要維持在吸氧狀態(tài)下血氧飽和度在0.94以上，以防止肺動(dòng)脈高壓進(jìn)一步進(jìn)展。BO患兒病情嚴(yán)重時(shí)需應(yīng)用呼吸機(jī)支持[4]。研究報(bào)道，在117例繼發(fā)于腺病毒感染的PIBO兒童中，87%在平均33個(gè)月的出院后必須吸氧[34]。在睡眠中也應(yīng)測(cè)量血氧飽和度，因?yàn)楫?dāng)患兒清醒時(shí)，血氧飽和度可能是正常的，但在睡眠中會(huì)明顯下降。因此，對(duì)于低氧血癥的患兒需要長(zhǎng)期或間斷的氧療。

肺部物理療法可保證肺泡充氣，能促進(jìn)呼吸道分泌物排出，避免分泌物潴留，減少痰液量，輔助矯正肺不張，改善患兒肺部通氣情況。同時(shí)，肺部物理療法還可以減輕氣道炎癥反應(yīng)，減少呼吸道反復(fù)感染，預(yù)防肺部并發(fā)癥[35]。除了物理治療外，還應(yīng)制訂一項(xiàng)長(zhǎng)期的肺康復(fù)計(jì)劃(類(lèi)似于慢性阻塞性肺疾病患者的肺康復(fù)計(jì)劃)，這有待于進(jìn)一步研究。

目前，靜脈注射丙種球蛋白也被認(rèn)為是緩解BO患兒臨床癥狀的有效療法。因?yàn)殪o脈注射丙種球蛋白可減少炎癥介質(zhì)的釋放，抑制免疫反應(yīng)，同時(shí)可抑制淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)、調(diào)整免疫功能,并使低于正常的免疫功能恢復(fù)正常，提高機(jī)體抗病能力，促進(jìn)疾病修復(fù)。因此對(duì)于病情嚴(yán)重的BO患兒，必要時(shí)可考慮靜脈注射丙種球蛋白，以減少反復(fù)感染機(jī)會(huì)，常用劑量為1～2 g/kg，每月1次[36]。此外，適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)支持可補(bǔ)償由于額外的呼吸做功而損失的熱量，以保證能量供給，滿(mǎn)足正常生長(zhǎng)發(fā)育所需，改善免疫功能。同時(shí)，還應(yīng)采取一般的預(yù)防措施來(lái)積極應(yīng)對(duì)，避免病情進(jìn)一步加重，如接種預(yù)防肺炎和流感疫苗，以及減少接觸主動(dòng)或被動(dòng)吸煙等。

2.5免疫抑制劑治療 目前，兒童BO的治療方法主要為通過(guò)應(yīng)用增加免疫抑制藥物或非藥物的免疫調(diào)節(jié)療法來(lái)增強(qiáng)免疫抑制作用，最常用的治療方案為免疫抑制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素。其中，麥考酚酸嗎乙酯、他克莫司、環(huán)孢素A等是現(xiàn)階段最常應(yīng)用的免疫抑制劑。甲潑尼龍、他克莫司、嗎替麥考酚酯三者聯(lián)合使用有助于改善肺功能，且可以顯著抑制肺纖維化的進(jìn)展。研究表明，英夫利昔單抗已成功用于類(lèi)固醇皮質(zhì)激素治療失敗后的骨髓移植后BO患兒[37]。Williams等[38]建議，對(duì)于新診斷的HSCT后BO患兒，應(yīng)在使用阿奇霉素、孟魯司特、吸入氟替卡松以及全身類(lèi)固醇激素治療的基礎(chǔ)上使用英夫利昔單抗。在多數(shù)BO患兒中，使用孟魯司特和類(lèi)固醇激素沖擊療法治療3個(gè)月后肺功能明顯好轉(zhuǎn)。體外光照治療和全淋巴照射已被用于肺移植后BOS的治療，有研究證實(shí)，體外光照治療可降低BOS患兒肺功能下降的速度[39]。

目前有研究發(fā)現(xiàn)，可以通過(guò)霧化吸入免疫抑制劑來(lái)防止更多的接受者出現(xiàn)慢性排斥反應(yīng)，這種方式在增加藥物輸送的同時(shí)還可減少全身藥物暴露；在肺移植后6周內(nèi)開(kāi)始霧化吸入環(huán)孢素的同時(shí)常規(guī)全身使用免疫抑制劑可延長(zhǎng)患兒的生存期；且與安慰劑相比，接受氣霧劑環(huán)孢素治療的肺移植患者在移植后2年肺功能有所改善[40]。目前，針對(duì)BOS的治療方法主要通過(guò)抑制細(xì)胞免疫來(lái)減少氣道炎癥。然而，BOS的生理異常與氣道纖維增生的關(guān)系更為直接，因此開(kāi)發(fā)有效的抗纖維增生治療方法是下一步的研究目標(biāo)。雷帕霉素是他克莫司的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物。然而，與他克莫司不同，它并不能抑制白細(xì)胞介素-2的產(chǎn)生，而是通過(guò)抑制T細(xì)胞對(duì)白細(xì)胞介素-2和其他細(xì)胞因子的反應(yīng)發(fā)揮免疫抑制作用；此外，其還能誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，抑制生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞增殖，提示雷帕霉素可能在預(yù)防和治療BOS氣道纖維化中發(fā)揮作用[40]。在動(dòng)物移植模型中，雷帕霉素已被證明可以延長(zhǎng)移植物的存活期，逆轉(zhuǎn)正在發(fā)生的排斥反應(yīng)，減少纖維增生[41]。目前正在進(jìn)行人類(lèi)臨床試驗(yàn)階段。Duncan等[42]在對(duì)兒童異基因HSCT后BO的研究中發(fā)現(xiàn)，采用免疫抑制治療效果不確切，有待進(jìn)一步研究。

2.6中藥治療 近年來(lái)，有多項(xiàng)研究報(bào)道中草藥治療兒童BO取得良好效果[43-46]。目前經(jīng)中國(guó)中醫(yī)藥研究促進(jìn)會(huì)綜合兒科分會(huì)學(xué)術(shù)委員會(huì)討論通過(guò)的中醫(yī)治療兒童BO的原則為開(kāi)肺通閉，分證論治，即根據(jù)患兒自身的癥候表現(xiàn)選用相對(duì)應(yīng)的方劑治療[43]。王雙玲等[44]在六經(jīng)辨證的基礎(chǔ)上從少陽(yáng)論治療兒童BO，和解少陽(yáng)，暢達(dá)三焦，以小柴胡湯為基礎(chǔ)加減治療，取得較好療效。有學(xué)者建議對(duì)病程較長(zhǎng)的患兒，更應(yīng)該重視中醫(yī)藥內(nèi)外合治療法及攻補(bǔ)兼施原則，單用中藥湯劑補(bǔ)益力量不足，只可緩解急性癥狀，未觸及根本，可適時(shí)給予中藥膏方，因其具有補(bǔ)虛和治病的兩大特點(diǎn)，可針對(duì)患兒個(gè)人體質(zhì)，進(jìn)行冬季進(jìn)補(bǔ)用以加強(qiáng)藥物療效[45]。此外，李國(guó)勤教授從肺脾腎不足、痰瘀阻肺病機(jī)入手，用中醫(yī)藥治療兒童BO，也取得了良好效果，且他建議治療時(shí)用化痰祛瘀通絡(luò)的同時(shí)，需注重補(bǔ)肺健脾益腎，隨證加減，可明顯改善患兒臨床癥狀及肺部病變情況[46]。因此，在BO早期使用中醫(yī)藥進(jìn)行干預(yù)和治療，不僅能有效降低并發(fā)癥的發(fā)生率，還可明顯緩解患兒的呼吸道癥狀及體征，值得兒科醫(yī)師借鑒學(xué)習(xí)并進(jìn)行進(jìn)一步的探索。

3 預(yù) 后

BO的預(yù)后因病因而異，晚診晚治是預(yù)后不良的主要原因。PIBO的預(yù)后優(yōu)于肺移植術(shù)后BO和HSCT后BO。部分PIBO患者會(huì)出現(xiàn)胸廓畸形、支氣管擴(kuò)張等并發(fā)癥，長(zhǎng)時(shí)間的供氧不足，病情進(jìn)一步進(jìn)展也可出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓、肺源性心臟病等不良后果，嚴(yán)重影響患兒的生命健康和生活質(zhì)量[47]。肺移植后BO是肺移植受者最常見(jiàn)的死亡原因。骨髓移植及HSCT后BO患兒生活質(zhì)量嚴(yán)重降低，常導(dǎo)致慢性呼吸衰竭和預(yù)后不良。

4 小 結(jié)

目前，兒童BO的病理機(jī)制尚不明確，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)兒童BO臨床治療指南，也未發(fā)現(xiàn)成人BO的相關(guān)指南及Meta分析提供參考和借鑒。對(duì)于所有形式的BO均應(yīng)積極抗感染治療，增強(qiáng)免疫抑制可能在HSCT后BO的治療中發(fā)揮一定作用，但在肺移植后BO的治療中作用較小。因此，這三種類(lèi)型的BO均需要新的治療方法來(lái)預(yù)防或逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)展?，F(xiàn)已發(fā)表的研究多數(shù)來(lái)自成人研究，未來(lái)需尋找一種對(duì)BO侵入性更小的診斷方法。