陳慧，唐瑩，魯一兵

(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南京 210011)

Turner綜合征(turner syndrome，TS)系X染色體數(shù)目異?；蚪Y(jié)構(gòu)畸變所致，其中40%～50%為45、XO表型；15%～25%為嵌合體(如46、XX/45、XO)；20%為染色體結(jié)構(gòu)異常，包括長(zhǎng)臂環(huán)狀、等臂、異位、丟失等；此外，尚有10%～12%的患者含有Y染色體物質(zhì)等，主要為45、XO/46、XY、45、XO/46、XYY等[1-3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，99%的TS受精卵不能存活，僅1%可以幸存，而活產(chǎn)女?huà)胫蠺S的發(fā)病率為1/2 500[4]。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示，超過(guò)70%的TS患者存在糖代謝異常，包括高胰島素血癥、糖耐量受損及胰島素敏感性降低[5]。Gravholt等[6]報(bào)道，TS患者糖尿病患病率為普通人群的2～4倍。10%～34%的TS患者早期存在糖耐量受損[7]，25%～78%的TS成年患者通過(guò)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)診斷為糖耐量受損[8]。目前認(rèn)為OGTT可作為早期檢測(cè)TS患者糖耐量異常的診斷指標(biāo)，其早期檢測(cè)的準(zhǔn)確率高于空腹及餐后血糖[9]。將相同年齡和體質(zhì)指數(shù)的TS女性患者與健康女性行OGTT試驗(yàn)，對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，TS患者糖耐量受損并不是繼發(fā)于肥胖和性腺功能減退，而是獨(dú)立地以胰島素分泌減少為特征，表明X染色體基因單倍不足可能會(huì)損害胰島β細(xì)胞功能，進(jìn)一步導(dǎo)致糖尿病[10]。現(xiàn)就TS患者糖代謝紊亂發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述。

1 TS患者糖代謝受損的遺傳機(jī)制

TS患者糖尿病可能與X染色體異常有關(guān)，但發(fā)病機(jī)制仍不清楚。目前認(rèn)為，TS患者糖尿病發(fā)病率較高可能是X染色體短臂(Xp)單體型基因缺陷導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能受損；此外，一些X染色體長(zhǎng)臂(Xq)基因的過(guò)表達(dá)也會(huì)加重這一問(wèn)題[11]。由此衍生出一些假說(shuō)。

1.1“基因劑量效應(yīng)”假說(shuō) TS患者的染色體核型異常不僅決定其先天畸形的臨床表現(xiàn)，而且有可能增加自身免疫性疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。為了確定TS糖尿病患者X染色體中致病基因位點(diǎn)，Bakalov等[12]對(duì)224例TS患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，23.2%(52/224)的患者存在糖耐量受損，48.7%(109/224)的TS患者血糖控制異常(現(xiàn)有糖尿病、新診斷糖尿病或糖耐量受損)。同時(shí)，糖尿病在45、X基因型中的患病率為18%，在X染色體短臂缺失(delXp)中的患病率約為23%，但在X染色體長(zhǎng)臂缺失(delXq)中的患病率僅為9%(與一般人群患病率相似)[13]，表明Xp上的基因單倍劑量不足增加了TS患者患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)?；谶@一發(fā)現(xiàn)，有學(xué)者提出了“基因劑量效應(yīng)”假說(shuō)，即TS糖尿病是Xp染色體上單倍劑量不足累積效應(yīng)的直接結(jié)果[14-15]。此外，X染色體已被證明包含幾個(gè)免疫相關(guān)基因[16]。X染色體某一基因位點(diǎn)的缺失，可能增加其患自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，但具體的基因位點(diǎn)目前尚未可知。這一假說(shuō)只針對(duì)某個(gè)特定核型的患者，并未從整個(gè)基因群考慮，存在一定的局限性。目前對(duì)TS的研究一方面是為了尋找一種模型來(lái)解釋這種疾病的多方面特征，另一方面是為患者提供長(zhǎng)期的治療方法，以提高生活質(zhì)量。一項(xiàng)針對(duì)98例TS患者為期36年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，45、X基因型群體代謝疾病及超重/肥胖的發(fā)生率均顯著偏高[17]。有研究顯示，高血壓、糖脂代謝受損與超重均無(wú)相關(guān)性[18]。這表明早期的代謝紊亂可能是TS固有的危險(xiǎn)因素，而超重/肥胖僅加重惡化了這些患者在青春期和成年早期的代謝紊亂情況。事實(shí)上，兒童期肥胖、高血壓、糖代謝障礙和高脂血癥均是可改變的危險(xiǎn)因素。因此，提高對(duì)45、X基因型患者危險(xiǎn)因素的早期檢出率，早期發(fā)現(xiàn)超重或糖脂代謝紊亂，早期治療干預(yù)可能會(huì)延緩疾病發(fā)展。

1.2“二次打擊”學(xué)說(shuō) 流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示，與45、X組相比，X染色體長(zhǎng)臂等臂(iXq)組糖尿病的發(fā)生率顯著增高[12]，據(jù)此提出了TS患者糖尿病發(fā)病的“二次打擊”學(xué)說(shuō)。在TS中，未知Xp基因的單倍劑量不足構(gòu)成了糖尿病易感性的“第一次打擊”，而iXq中三倍Xq則提供了“第二次打擊”，顯著增加了糖尿病的發(fā)生率；iXq組的TS女性患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加可能是Xq基因的過(guò)表達(dá)引起，將iXq組與45、X組的淋巴細(xì)胞基因表達(dá)譜進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，兩組X染色體失活特異性轉(zhuǎn)錄基因(X inactive specific transcript，XIST)的表達(dá)水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。XIST是一種參與X染色體失活的非編碼RNA，因此在單基因組中表達(dá)降低，而在Xq組中表達(dá)升高，這一現(xiàn)象與Sathishkumar等[19]的發(fā)現(xiàn)相符，即2型糖尿病患者XIST表達(dá)水平顯著升高，且與血糖控制不良、胰島素抵抗、衰老及炎癥呈正相關(guān)。此外，iXq組中少數(shù)基因表達(dá)下調(diào)，特別是糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的亮氨酸拉鏈蛋白和X連鎖凋亡抑制蛋白(Xq25)的表達(dá)均被抑制[12]。糖皮質(zhì)激毒誘導(dǎo)的亮氨酸拉鏈蛋白屬于轉(zhuǎn)錄因子TSC22D3(Xq22.3)家族，具有抗炎效應(yīng)和免疫抑制作用，其表達(dá)上調(diào)可抑制細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)以及白細(xì)胞的聚集和活化，且與自身免疫性疾病密切相關(guān)[20]；X連鎖凋亡抑制蛋白可編碼X染色體連鎖的凋亡抑制蛋白，保護(hù)β細(xì)胞免受細(xì)胞因子及雌激素受體誘導(dǎo)的細(xì)胞程序性凋亡[21-22]。因此，這些基因的表達(dá)被抑制，顯著增加了TS患者糖代謝受損風(fēng)險(xiǎn)。不僅如此，Xq組人群中聽(tīng)覺(jué)缺失、自身免疫性疾病、先天性心臟病的發(fā)病率也較高[23]，但這是否與Xq基因相關(guān)仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。盡管這些假說(shuō)在某些患者中得到了證實(shí)，但具體的基因作用靶點(diǎn)仍不明確，且缺乏一定的臨床研究支持，需要進(jìn)行大量的數(shù)據(jù)分析才能得出最終結(jié)論。

1.3TS轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)異常 X染色體末端存在擬常染色體區(qū)(pseudoau-tosomal region，PAR)(即X和Y染色體上同源的區(qū)域)，位于PAR區(qū)域的基因不失活(即該區(qū)域基因的單倍體不足)可能導(dǎo)致TS患者不同的臨床表型。例如，矮小同源盒基因在生長(zhǎng)發(fā)育中發(fā)揮重要作用，其缺失可導(dǎo)致TS患者生長(zhǎng)受限[24]。PAR1基因編碼多種受體、磷脂酶、蛋白磷酸酶、鳥(niǎo)苷三磷酸結(jié)合蛋白、腺苷三磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子，PAR1單倍體基因缺失可能通過(guò)影響上述分子的表達(dá)而影響胰島素分泌[25-26]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，抑制PAR1可以降低血糖水平[27]。2008年，英國(guó)的一項(xiàng)關(guān)于TS患者死于糖尿病的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示，iXq組死亡人數(shù)顯著上升[28]，該研究對(duì)45、X組和iXq組的相關(guān)基因表達(dá)進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)糖尿病相關(guān)基因[如胰島細(xì)胞抗原、C反應(yīng)蛋白、胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor，IGF)-2]以及其他與胰島細(xì)胞生理功能相關(guān)的基因均過(guò)表達(dá)，而這些糖尿病相關(guān)基因的過(guò)表達(dá)均與iXq組Xq拷貝增加相關(guān)；此外，IGF-2、C反應(yīng)蛋白和谷氨酸脫羧酶在轉(zhuǎn)錄水平的增加與循環(huán)中IGF-2、C反應(yīng)蛋白水平的增加以及iXq組抗谷氨酸脫羧酶抗體更高的陽(yáng)性率相一致，表明iXq組患者體內(nèi)存在炎癥反應(yīng)，即胰島β細(xì)胞的免疫損傷，因此推測(cè)iXq組糖尿病發(fā)病可能與β細(xì)胞自身抗原增加相關(guān)，而常染色體基因(如胰島素受體底物2和IGF-2)表達(dá)的變化，增加了TS糖尿病易感性?？傊录?xì)胞功能減退、胰島素抵抗、胰高血糖素樣肽分泌降低以及脂代謝紊亂等多重因素最終導(dǎo)致糖尿病[8]。

2 激素治療對(duì)TS患者糖代謝的影響

2.1生長(zhǎng)激素治療 身材矮小是TS患者的主要特征，目前認(rèn)為身材矮小與矮小同源盒基因相關(guān)[29]。為盡早獲得與年齡匹配的正常身高，推薦使用生長(zhǎng)激素治療。目前普遍認(rèn)為，生長(zhǎng)激素可拮抗胰島素信號(hào)，發(fā)揮升血糖作用，但TS患者發(fā)生糖尿病可能與生長(zhǎng)激素治療無(wú)關(guān)[30]。在使用生長(zhǎng)激素治療期間，空腹和餐后血糖以及血漿胰島素水平可能會(huì)有升高，但升高閾值并未達(dá)到2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。高水平的生長(zhǎng)激素可抑制骨骼肌攝取葡萄糖、促進(jìn)肝糖原合成，加重胰島素抵抗[31]。但有研究表明，對(duì)TS患者進(jìn)行短期的生長(zhǎng)激素治療，盡管部分患者出現(xiàn)胰島素抵抗，但糖耐量并未顯著惡化[32-33]。另有研究證實(shí)，生長(zhǎng)激素治療后TS患者胰島素敏感性或β細(xì)胞分泌功能未受到顯著影響[32]，而停止生長(zhǎng)激素治療后，胰島素水平接近或等于治療前水平[34]。Salgin等[35]認(rèn)為，TS患者胰島素敏感性降低與其X染色體本身缺陷相關(guān)，而肥胖、血脂水平、環(huán)境等危險(xiǎn)因素僅發(fā)揮了增加TS患者致病風(fēng)險(xiǎn)的作用。另外，在兒童期接受生長(zhǎng)激素治療的TS人群中糖尿病患病率與一般人群相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但有糖尿病危險(xiǎn)因素的兒童患病率有所增加[36]。

生長(zhǎng)激素可能具有類(lèi)胰島素樣功能，短期應(yīng)用具有降低血糖、抑制脂肪分解作用。生長(zhǎng)激素導(dǎo)致的糖耐量受損可間接促進(jìn)胰島素分泌，增加精氨酸和葡萄糖促進(jìn)的胰島素分泌，可能對(duì)糖代謝起保護(hù)作用[26]。接受生長(zhǎng)激素治療的TS患兒較未接受生長(zhǎng)激素治療的兒童皮下和內(nèi)臟脂肪含量更低，葡萄糖耐受性更強(qiáng)，提示生長(zhǎng)激素對(duì)TS患者代謝的動(dòng)態(tài)平衡具有保護(hù)作用[37]。生長(zhǎng)激素治療可增加血液循環(huán)中胰島素的濃度，盡管部分患者出現(xiàn)胰島素抵抗，但胰島素分泌增加可改善糖代謝和脂質(zhì)代謝，促進(jìn)機(jī)體達(dá)到生理平衡狀態(tài)。

因此，在TS患兒中，生長(zhǎng)激素治療開(kāi)始的時(shí)間越早，治療前生長(zhǎng)速度越快，治療的時(shí)間越長(zhǎng)，治療效果越好[38]。TS患者使用生長(zhǎng)激素治療不僅可以改善最終身高，還可以改善糖脂代謝。但需要注意的是，在生長(zhǎng)激素治療期間和治療后均需密切監(jiān)測(cè)血糖水平，特別是有糖尿病危險(xiǎn)因素的兒童，及時(shí)對(duì)高危個(gè)體進(jìn)行定期糖尿病篩查，以便早期進(jìn)行治療干預(yù)。

2.2雌激素治療 TS的另一個(gè)常見(jiàn)特征是卵巢早衰導(dǎo)致的雌激素分泌不足，因此為了誘導(dǎo)青春期女性性征的發(fā)育，TS患者通常需要雌激素/黃體酮治療?；颊咝柙?2歲左右開(kāi)始接受雌激素替代治療，并在治療起始2年內(nèi)加用黃體酮[1]。近年來(lái)，有學(xué)者認(rèn)為，TS女性患者并發(fā)糖尿病的患病率增加與使用性激素有關(guān)，性激素治療可能加重胰島β細(xì)胞功能障礙，而性激素治療后的TS患者，中心型肥胖、胰島素抵抗、高膽固醇血癥和高血壓的發(fā)生率較高[39]，但心血管風(fēng)險(xiǎn)是TS固有特征還是由激素治療引起仍需進(jìn)一步研究。性激素替代治療后，胰島素抵抗及第一時(shí)相胰島素反應(yīng)減弱、分泌減少，可能是由一種具有雄激素效應(yīng)的炔諾酮所介導(dǎo)的[40]?；谶@一結(jié)果，預(yù)測(cè)妊娠的TS患者糖尿病的發(fā)生率更高。

目前雌激素治療是否會(huì)加重糖代謝紊亂仍存在爭(zhēng)議。有研究表明，17-雌二醇信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)能量穩(wěn)態(tài)、骨骼肌、脂肪組織、肝臟、胰腺及心血管系統(tǒng)均有保護(hù)作用[41]。動(dòng)物研究證實(shí)，雌二醇在一定程度上可通過(guò)雌激素受體α保護(hù)β細(xì)胞免受氧化損傷，發(fā)揮抗糖尿病作用[42]。另外，雌激素/黃體酮治療可能對(duì)TS患者的糖代謝有輕微的有益影響[26]。一項(xiàng)臨床研究表明，為期24個(gè)月的雌激素替代治療對(duì)TS患者的血糖、胰島素敏感性或胰島素水平均無(wú)顯著影響；而且隨著雌激素劑量的增加，血糖水平甚至可能略有降低；同時(shí)，與胰島素抵抗相關(guān)的巨噬細(xì)胞標(biāo)志物血清可溶性血紅蛋白清道夫受體(sCD163)水平可能有所降低[43]。現(xiàn)有證據(jù)表明，絕經(jīng)后婦女外源性補(bǔ)充雌激素可降低2型糖尿病的發(fā)病率，而對(duì)于雌激素缺乏的TS患者，雌激素替代治療也有類(lèi)似的作用[44]。雌激素可刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，增加胰島素的敏感性。

雖然目前使用性激素治療TS患者對(duì)糖代謝的影響尚無(wú)定論，但仍然建議為了模擬正常生理進(jìn)程，于11～12歲加用雌激素替代治療，并維持2年以上或出現(xiàn)突破性出血后，加用孕激素治療[1]。雌二醇在促進(jìn)體內(nèi)能量平衡、改善脂肪分布、減輕胰島素抵抗、提高胰島素敏感性及胰島β細(xì)胞功能、減少體內(nèi)炎癥反應(yīng)等方面發(fā)揮著重要作用，但長(zhǎng)期使用或用于慢性疾病預(yù)防時(shí)治療指數(shù)仍較窄[44]。所以，未來(lái)的研究方向是提供雌激素長(zhǎng)期治療在特定組織(大腦、骨骼、心血管系統(tǒng)、代謝組織)中有益作用的證據(jù)，以治療雌激素缺乏(如TS及絕經(jīng)后婦女)的患者。

3 小 結(jié)

TS合并糖耐量受損的病理生理機(jī)制目前尚不明確。隨著TS患者糖尿病發(fā)病率的不斷增加，早診斷、早治療，提高患者的預(yù)后及生活質(zhì)量顯得尤為重要。TS患者發(fā)生糖尿病的頻率隨其核型而定，Xp上的基因/基因的單倍體不全是導(dǎo)致TS患者不同臨床表型的原因。在臨床治療中，大多數(shù)TS女性患者生長(zhǎng)激素及性激素缺乏，因此外源性補(bǔ)充生長(zhǎng)激素及性激素成為主要的治療手段。激素治療可改善患者部分臨床癥狀，但由此帶來(lái)的內(nèi)分泌及心血管風(fēng)險(xiǎn)難以預(yù)料。未來(lái)的研究將重點(diǎn)闡明TS合并糖尿病患者潛在的病因及長(zhǎng)期運(yùn)用生長(zhǎng)激素、雌激素治療的安全性，以盡早采取干預(yù)措施，減少TS人群的生理功能缺陷，提高生活質(zhì)量。