鹿斌，柏悅恬，胡仁明

(復旦大學附屬華山醫(yī)院內分泌科，上海 200040)

為實現(xiàn)全民小康，必須加強國民健康建設，關注全民健康問題。隨著環(huán)境和生活方式的改變，近年來糖尿病、肥胖癥等慢性代謝性疾病日益高發(fā)，各種心血管疾病風險也隨之增加。長期高脂飲食和缺乏運動時，人體能量或營養(yǎng)產(chǎn)生過剩致代謝產(chǎn)物堆積(非酯化脂肪酸、脂多糖等)，可誘發(fā)一系列炎癥因子介導的慢性低度炎癥，即代謝性炎癥；繼而炎癥損傷血管、肝臟、胰島、脂肪等代謝活動相關組織或器官，參與動脈粥樣硬化、非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)、2型糖尿病和肥胖癥的病理生理過程，以上代謝疾病在臨床上常聚集或伴發(fā)，統(tǒng)稱為代謝性炎癥綜合征(metabolic inflammatory syndrome，MIS)[1-2]。因此，探索防治慢性病的新思路是醫(yī)學界共同的努力方向，MIS的綜合防治是其中最重要的一環(huán)。

1 MIS本質——慢性低度炎癥的結局

2型糖尿病、NAFLD、動脈粥樣硬化、肥胖癥被比作“一根藤上的4個瓜”，本質上均是代謝性炎癥的結局[1]。早在20世紀90年代，動脈粥樣硬化就被認為是一種炎癥反應，代謝紊亂、高脂環(huán)境下，低密度脂蛋白在血管內皮沉積，巨噬細胞吞噬膽固醇形成泡沫樣細胞是動脈粥樣硬化發(fā)病的基本病理過程[3]。2型糖尿病本質上也是一種慢性低度炎癥性疾病，糖尿病患者血清白細胞介素(interleukin，IL)-6、腫瘤壞死因子-α、C反應蛋白等炎癥因子顯著升高[4]。2型糖尿病患者胰島組織中亦可觀察到巨噬細胞明顯浸潤[5]。

隨著研究的深入，其他代謝疾病(如NAFLD和肥胖癥)相繼被證實與代謝性炎癥密切相關。肥胖癥的炎癥反應主要發(fā)生在脂肪組織[6]。肥胖患者脂肪組織中的巨噬細胞是正常人體的6～12倍[6]。脂肪細胞壞死、凋亡，使巨噬細胞募集并發(fā)生極化，并產(chǎn)生多種炎癥因子，觸發(fā)炎癥反應，活化胰島素抵抗相關信號通路。同時，肥胖時肝臟脂肪蓄積，激活大量巨噬細胞釋放炎癥因子，而脂肪組織釋放腫瘤壞死因子-α和IL-6亦可誘導肝臟的脂肪生成，加重炎癥反應，這是NAFLD發(fā)生的重要因素之一[5]。

由此可見，不良生活方式所致肥胖是MIS發(fā)病的始動環(huán)節(jié)[5]，而代謝產(chǎn)物堆積導致的巨噬細胞極化是上述慢性低度炎癥的共同機制。巨噬細胞在代謝疾病中既可表現(xiàn)為抗炎作用，也可表現(xiàn)為抑炎作用，故可將其分為促炎型(M1)和抑炎型(M2)。通常情況下，M1型和M2型巨噬細胞保持平衡。在體內非酯化脂肪酸和脂多糖的刺激下，巨噬細胞主要表現(xiàn)為M2型向M1型的轉化，稱為巨噬細胞的極化。巨噬細胞定植在不同部位，可釋放不同的炎癥介質，引起不同的代謝性疾病。在發(fā)病機制上，MIS具有高度一致性，這是MIS通過異病同防、異病同治達到共同預防與治療效果的基礎。

2 異病同防，談MIS的預防

在大健康理念下，實現(xiàn)以疾病為中心向以健康為中心轉變的關鍵是加強對疾病預防的重視。MIS預防可分為三級，疾病發(fā)生前的預防主要涉及一級預防(病因預防)和二級預防(早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療)。

2.1加強MIS的病因預防 如上所述，高脂飲食、運動缺乏等不良生活習慣所致的營養(yǎng)過剩、肥胖是引發(fā)代謝性疾病的共同因素[2,5]。因此，針對病因的一級預防是MIS防治中最重要的環(huán)節(jié)。

為降低MIS發(fā)生率，應提高未發(fā)病人群的健康意識，加強相關健康教育，倡導“大健康”理念指導下的健康生活方式，把健康放在首位；強調合理生活管理的重要性，將膳食、體力活動、吸煙、適度飲酒、精神壓力等作為生活方式管理的重點，及時自覺糾正不健康的生活習慣。

2.2重視MIS各組分的早期篩查和診斷 對于代謝性疾病，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療有利于降低并發(fā)癥的發(fā)生風險，延緩疾病的發(fā)生發(fā)展。MIS的組分篩查有利于動脈粥樣硬化、NAFLD、2 型糖尿病及肥胖癥的早期診斷[7]，尤其是動脈粥樣硬化。

在MIS概念提出之前，代謝綜合征的概念已被廣泛認知，主要指一系列能增加冠心病風險的代謝癥候群，包括高血壓、高血糖、肥胖、血脂異常，但代謝綜合征所概括的代謝疾病并不完整。MIS概念和診斷標準的提出有助于更好地識別動脈粥樣硬化、NAFLD、2型糖尿病及肥胖癥。

研究表明，75%的肥胖癥和糖尿病患者存在脂肪肝[8]。另有研究顯示，76.9%的動脈粥樣硬化住院患者發(fā)生糖代謝異常，糖尿病的診斷率為52.9%[9]。一項對2 000例2型糖尿病患者的研究顯示，近25%的糖尿病患者同時存在動脈粥樣硬化、NAFLD及肥胖[7]。基于MIS的臨床聚集性及共同的發(fā)病機制，當患者出現(xiàn)MIS的某一組分時，應篩查其他疾病，尤其是動脈粥樣硬化。心腦血管疾病是糖尿病的主要死亡原因之一，而糖尿病合并動脈粥樣硬化是誘導心腦血管疾病的主要危險因素，因此，對糖尿病患者的動脈粥樣硬化篩查和早期診斷至關重要[7]。

3 異病同治，談MIS的綜合治療

在不良生活習慣的影響下，MIS代謝性炎癥的作用持續(xù)，單純藥物治療的效果欠佳，往往需要結合生活方式的干預。因此，對于有兩種或兩種以上MIS組分的患者，治療上應以生活方式干預為核心，合理的藥物治療為輔助。

3.1生活方式干預是MIS的治療核心 運動和控制飲食可以改善MIS患者的預后[10-11]，其中生活方式干預主要包括飲食和運動兩方面。

3.1.1飲食控制 達到減重效果的平衡飲食對MIS患者的預后有積極作用。糖尿病患者應少吃紅肉、加工肉，控制脂肪攝入，減少糖和含糖食物的攝入，多吃蔬菜、水果、豆類和谷類，增加富含纖維食物的攝入量。長期飲食控制和減重可以降低2型糖尿病的發(fā)生風險，且這種干預所產(chǎn)生的預防作用可持續(xù)多年[10]。生活方式的改變包括改善飲食和增加體力活動，也是NAFLD的一線治療手段[11]。對于NAFLD患者應該鼓勵低脂肪、低碳水化合物的健康飲食，控制熱量攝入。

3.1.2運動訓練 適度強度運動(如有氧運動)能夠起到一定的抗炎作用。有氧運動可調節(jié)巨噬細胞的極化，改善疾病的代謝性炎癥狀態(tài)[2]。運動時，人體某些炎癥因子(如IL-6)分泌增加，但并未引發(fā)機體炎癥反應，而是通過抑制腫瘤壞死因子-α及炎癥相關IL-1β信號通路，起到抑炎作用。運動不僅可以干預動脈粥樣硬化、2型糖尿病、NAFLD和肥胖癥的基本病理過程，起到治療疾病的作用，還能降低動脈粥樣硬化、2型糖尿病、NAFLD和肥胖癥的發(fā)病率，降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風險，提高2型糖尿病患者的生活質量，因此MIS患者應適當進行運動訓練。

3.2選擇合理藥物，兼顧各個疾病 目前，抗炎治療在2型糖尿病、動脈粥樣硬化、NAFLD及肥胖癥患者中均取得了一定進展[12-13]。對于合并兩種或多種疾病的MIS患者來說，存在用一種藥物同時治療不同疾病的可能，合理選擇藥物既能兼顧多種疾病的治療效果，還能減輕患者用藥負擔，提升其生活質量。

3.2.1他汀類藥物 他汀類藥物作為預防心血管疾病的常用藥物，可降低血脂，具有抗炎及抗氧化作用。有研究表明，應用他汀類藥物治療NAFLD患者，可改善患者肝功能，且心血管事件的風險明顯降低[12]。他汀類藥物及其他抗炎藥物(阿司匹林、IL-1受體拮抗劑等)還可降低血糖和糖化血紅蛋白水平，并降低2型糖尿病的發(fā)病風險[14]。

3.2.2二甲雙胍和胰高血糖素樣肽 二甲雙胍和胰高血糖素樣肽均為經(jīng)典的降糖藥物。研究發(fā)現(xiàn)，兩者可通過信號轉導及轉錄激活因子通路抑制M2型巨噬細胞向M1型的轉化，從而產(chǎn)生抗炎作用[13]。此外，二甲雙胍的臨床價值還在不斷延伸，現(xiàn)已證實的藥物作用有降糖、減重、抗衰老、降低心血管疾病風險等。

3.2.3中藥 黃連素作為一種天然植物生物堿，藥效廣泛，常用于治療腹瀉，且對代謝性疾病的治療也具有潛在作用。臨床研究證實，黃連素用于2型糖尿病和肥胖癥的治療安全且有效[15-16]。此外，黃連素還可以改善血脂，抑制巨噬細胞產(chǎn)生IL-6等炎癥因子[17]，故推測其可用于動脈粥樣硬化的預防。

4 小 結

MIS是代謝性疾病叢聚疾病，不適當?shù)纳罘绞绞菍е缕浒l(fā)生的核心，主要包括動脈粥樣硬化、NAFLD、2型糖尿病和肥胖癥，該組疾病發(fā)病的共同機制是慢性低度炎癥，出現(xiàn)其中任一疾病時，應及時篩查其他疾病，尤其應重視動脈粥樣硬化的篩查和早期診斷。在疾病防治上，應以生活方式干預為核心，輔以藥物治療，強調異病同防、異病同治。針對發(fā)病因素，MIS的生活方式干預主要包括平衡飲食和增強運動。在藥物治療方面，二甲雙胍和胰高血糖素樣肽等降糖藥可以抑制巨噬細胞誘導的炎癥反應，提示一種藥物治療MIS多種疾病的可能性。在預防方面，應加強健康教育，提倡均衡飲食、堅持鍛煉的健康理念。由此可見，通過強化防控MIS及各種慢性疾病能夠延長人類壽命、提升人民幸福感，促進全面小康的實現(xiàn)。