王光亮 吳雪梅

1.東北國際醫(yī)院皇姑院區(qū)心內(nèi)科，遼寧沈陽 110000；2.北京大學(xué)國際醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100000；3.吉林大學(xué)第一醫(yī)院小兒神經(jīng)科，吉林長春 130000

眾多試驗顯示，應(yīng)用替格瑞洛較氯吡格雷獲益更多，推測可能存在替格瑞洛較氯吡格雷具有更好的抗血小板聚集療效[1-3]。血小板二磷酸腺苷（adenosine phosphate，ADP） 抑制率代表服用抗血小板聚集藥物的療效[4-6]。血小板抑制與患者預(yù)后（platelet inhibition and patient outcomes，PLATO）試驗[7]顯示，替格瑞洛與氯吡格雷相比，有效降低急性冠脈綜合征患者的復(fù)合終點事件及心血管死亡風(fēng)險，并明顯改善預(yù)后。Winter 等[8]研究了ST 段抬高型心肌梗死患者分別服用氯吡格雷與替格瑞洛，結(jié)果顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛可改善心肌灌注，降低接受心臟冠脈支架的ST段抬高型心肌梗死患者的心血管事件發(fā)生率，出血事件卻沒有明顯增加。本研究旨在探討急性冠脈綜合征患者氯吡格雷更換為替格瑞洛抗血小板聚集療效的前后對比，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年4～11月北京大學(xué)國際醫(yī)院收治的31 例急性冠脈綜合征患者作為研究對象，男21 例，女10 例；吸煙18 例（58.1%），高血壓26 例（83.9%），糖尿病12 例（38.7%）。將氯吡格雷更換為替格瑞洛后行血栓彈力圖ADP 抑制率檢測，按照該檢測的采血時間點距離最后1 次服用氯吡格雷的時間間隔分為三組，第一組（24～＜36 h），第二組（36 h～＜96 h），第三組（≥96 h）。本研究已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①急性冠脈綜合征住院患者；②所有患者均對本研究知情同意；③所有患者均在氯吡格雷治療后接受血栓彈力圖ADP 抑制率檢測，然后停用氯吡格雷替換為替格瑞洛治療24 h 以上再次檢測血栓彈力圖ADP 抑制率； ④病歷資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血小板計數(shù)＞400×109/L 或＜100×109/L 者；②阿司匹林或氯吡格雷使用禁忌證者；③嚴(yán)重肝臟疾病或凝血功能異常者；④嚴(yán)重貧血、感染或甲狀腺功能亢進(jìn)等疾病者。

1.2 方法

收集所有患者的年齡、性別、體重、吸煙、高血壓史和糖尿病史，口服氯吡格雷更換為替格瑞洛后是否新出現(xiàn)胸悶及出血并發(fā)癥等基本信息。

所有患者均于入院當(dāng)天給予氯吡格雷（商品名：波立維，賽諾菲公司，批號：8A823）頓服300 mg 或75 mg 1 次/d，至少4 d，此后規(guī)律75 mg/d 繼續(xù)口服。氯吡格雷＞12 h 的累積劑量達(dá)300 mg 后，行第1 次血栓彈力圖ADP 抑制率檢測，得出A 階段血栓彈力圖ADP 抑制率。在完成第1 次血栓彈力圖ADP 抑制率檢測后，31 例患者均于采血檢測當(dāng)天服用最后1 次氯吡格雷后停用氯吡格雷，并于當(dāng)天給予替格瑞洛（商品名：倍林達(dá)，阿斯利康公司，批號：TEAK1904162）180 mg 頓服，此后規(guī)律每12 小時90 mg 繼續(xù)口服。距離替格瑞洛頓服180 mg 至少10 h 后行血栓彈力圖ADP 抑制率的第2 次檢測，得出B 階段血栓彈力圖ADP 抑制率，同時控制血栓彈力圖ADP 抑制率的第2 次檢測采血，距離最后1 次服用氯吡格雷至少＞24 h，平均99.7 h。

血栓彈力圖ADP 抑制率的檢測方法： 使用TEG5000 型凝血分析儀（美國Haemonetics 公司），試劑包括高嶺土（含15% Kadin 液，批號：1113004）、激活劑（批號：P1HC1650）、花生四烯酸（arachidonic acid，AA，批號：P3HA1390）和ADP（批號：P2HD1520），均為美國Haemonetics 公司產(chǎn)品。所有患者抽取靜脈血，置于含3.13%枸櫞酸鈉中進(jìn)行檢測。

CYP2C19 基因型檢測方法：采集患者靜脈血2 ml（EDTA—K2 抗凝），使用天根血液基因組DNA 提取試劑盒 （TIANampBloodDNAKit DP318）（武漢友芝友醫(yī)療科技股份有限公司，批號：18032808）提取血液基因組DNA。應(yīng)用Light Cycler cobas z480 儀器（美國羅氏公司） 檢測，采用人類CYP2C19 基因檢測試劑盒（武漢友芝友醫(yī)療科技股份有限公司，批號：18030703），根據(jù)試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

比較三組的一般資料和A、B 階段血栓彈力圖ADP 抑制率，并對其中24 例患者行CYP2C19 基因型檢測。結(jié)果判定：以ADP 誘導(dǎo)的血小板抑制率＜30%為氯吡格雷低反應(yīng)，≥30%定義為氯吡格雷正常反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 22.0 分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用t 檢驗；不符合正態(tài)分布者轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 31 例患者的不良反應(yīng)情況

31 例患者更換為替格瑞洛后出現(xiàn)胸悶6 例（19.4%）；其中3 例出現(xiàn)胸悶后繼續(xù)服用替格瑞洛48 h后停藥，停藥12 h 后胸悶消失；1 例出現(xiàn)胸悶后繼續(xù)服用替格瑞洛72 h 后停藥，停藥12 h 后胸悶消失；1例出現(xiàn)胸悶后繼續(xù)服用替格瑞洛120 h 后停藥，停藥12 h 后胸悶消失；1 例未停藥，144 h 后胸悶癥狀自行消失。

31 例患者中發(fā)生消化道出血1 例，為結(jié)腸癌患者，在由氯吡格雷更換為替格瑞洛后原消化道出血明顯加重（由服用氯吡格雷時的便潛血陽性變?yōu)楹诒?，但血紅蛋白未見明顯下降），再次由替格瑞洛改為氯吡格雷服用6 d 后檢測血栓彈力圖ADP 抑制率，由服用替格瑞洛時的58.6%降至服用氯吡格雷后的25.9%，其余患者未發(fā)生消化道出血。

2.2 三組患者一般資料和A、B 階段血栓彈力圖ADP抑制率的比較

三組患者的年齡、男性占比、體重、吸煙、高血壓史、糖尿病史、A 階段血栓彈力圖ADP 抑制率及B 階段血栓彈力圖ADP 抑制率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）； 三組患者B 階段的血栓彈力圖ADP 抑制率均高于本組A 階段血栓彈力圖ADP 抑制率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

2.3 A、B 兩階段血栓彈力圖ADP 抑制率檢測結(jié)果

31 例患者整體B 階段的血栓彈力圖ADP 抑制率為（75.1±21.3）%，高于A 階段的（37.8±24.6）%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=9.035，P＜0.001）。但B 階段的血栓彈力圖ADP 抑制率中存在1 例ADP 抑制率為25.6%（服用替格瑞洛后ADP 抑制率＜30%），為避免檢測有誤，當(dāng)天再次給予該患者復(fù)查ADP 抑制率為19.1%。

表1 三組患者一般資料和A、B 階段血栓彈力圖ADP 抑制率的比較

2.4 24 例患者CYP2C19 基因型檢測結(jié)果

31 例患者中24 例行CYP2C19 基因型檢測：（CYP2C19*1/*1） 正常代謝型患者17 例，17 例中有10 例服用氯吡格雷后ADP 抑制率＜30%，發(fā)生率為58.8%，但這10 例患者更換為替格瑞洛后ADP 抑制率有9 例升至50%以上，有1 例更換為替格瑞洛前ADP 抑制率為26.3%，換為替格瑞洛后ADP 抑制率為25.6%，為避免檢測有誤，當(dāng)天再次給予該患者復(fù)查ADP 抑制率為19.1%。

3 討論

氯吡格雷和替格瑞洛是目前臨床中廣泛應(yīng)用的兩種抗血小板聚集藥物。由于個體之間存在不同CYP2C19 基因型，人群中廣泛存在氯吡格雷抵抗，使得在發(fā)生氯吡格雷抵抗時急需一種可以替代的藥物。PLATO 試驗[7]顯示，替格瑞洛較氯吡格雷在急性冠脈綜合征方面有更優(yōu)的治療效果，但是同時也看到替格瑞洛較氯吡格雷存在著例如胸悶等更明顯的副作用，兩種藥物各有優(yōu)缺點。

眾多研究[9-14]顯示，與氯吡格雷治療相比，替格瑞洛治療對氯吡格雷抵抗和非抵抗者血小板抑制作用更強。同時許晶晶等[15]研究顯示，替格瑞洛的抗血小板作用強于氯比格雷，且這一作用不受CYP2C19 基因突變的影響。本研究為明確這種后者高于前者的現(xiàn)象是否與停用氯吡格雷的時間相關(guān)，將氯吡格雷更換為替格瑞洛后行血栓彈力圖ADP 抑制率檢測，按照該檢測的采血時間點距離最后1 次服用氯吡格雷的時間間隔分為三組，三組患者的年齡、男性占比、體重、吸煙、高血壓史、糖尿病史、A 階段血栓彈力圖ADP 抑制率及B 階段血栓彈力圖ADP 抑制率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），三組患者B 階段的血栓彈力圖ADP 抑制率均高于本組A 階段血栓彈力圖ADP 抑制率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示替格瑞洛較氯吡格雷具有更強的抗血小板聚集療效。

RESPOND 研究[10]顯示，將氯吡格雷更換為替格瑞洛可以獲得抗血小板聚集療效的升高。RESPOND研究與本研究均通過對血小板抑制率檢測來得出結(jié)論，但RESPOND 研究的氯吡格雷更換為替格瑞洛藥物轉(zhuǎn)換時間點定位14 d，本研究時間點定為氯吡格雷累積劑量300 mg 后至少＞12 h 即可進(jìn)行轉(zhuǎn)換，且替格瑞洛服用后的第2 次檢測距離最后一次口服氯吡格雷并停用給出了明確、具體的時間。本研究結(jié)論與RESPOND 研究基本一致，替格瑞洛較氯吡格雷具有更強的抗血小板聚集療效，且在實驗方法和數(shù)據(jù)上是對RESPOND 研究的進(jìn)一步支持和補充。

Jariwala 等[23]報道了1 例應(yīng)用阿司匹林及替格瑞洛同時服用，依然發(fā)生支架內(nèi)血栓的病例。服用替格瑞洛也要警惕極少數(shù)患者可能存在ADP 抑制率＜30%，本試驗中有1 例患者應(yīng)用替格瑞洛后ADP 抑制率仍＜30%，除外檢測誤差，具體原因不詳，替格瑞洛應(yīng)用后ADP 抑制率仍＜30%的原因需進(jìn)一步研究。本研究結(jié)果提示，部分患者由一開始服用氯吡格雷更換為替格瑞洛后，抗血小板聚集的療效明顯下降，與Kumar 等[16-17]的研究結(jié)論一致。本研究為進(jìn)一步明確CYP2C19 基因型是否對將氯吡格雷更換為替格瑞洛后行血栓彈力圖ADP 抑制率檢測的結(jié)果有影響，31例患者中有24 例行CYP2C19 基因型檢測，其中（CYP2C19*1/*1） 正常代謝型患者17 例，17 例中有10 例服用氯吡格雷后ADP 抑制率＜30%，將10 例患者更換為替格瑞洛后ADP 抑制率有9 例升至50%以上。推測替格瑞洛的良好抗血小板聚集療效，不受CYP2C19 基因型影響。

諸多研究顯示，服用替格瑞洛可能會產(chǎn)生胸悶的癥狀，主要與服用替格瑞洛后血中腺苷含量升高有關(guān)，建議如發(fā)生難以耐受的胸悶可考慮停藥，如存在氯吡格雷抵抗即使癥狀重也建議繼續(xù)用藥，有可能胸悶癥狀也會逐漸耐受消失[18-19]。本研究中，患者更換為替格瑞洛后有較高比例的胸悶發(fā)生，部分導(dǎo)致停藥，但停藥12 h 后胸悶消失，能耐受胸悶癥狀的患者可繼續(xù)服用替格瑞洛，胸悶癥狀也可在接下來的時間里自行消失。

本研究結(jié)果提示，替格瑞洛同氯吡格雷相比未看到有出血并發(fā)癥的增多，有1 例患者發(fā)生了消化道出血，與消化道結(jié)腸癌有關(guān)，且應(yīng)用氯吡格雷亦有消化道出血，其余患者均未出現(xiàn)出血的并發(fā)癥，替格瑞洛具有較高的出血安全性，但是如果已經(jīng)應(yīng)用氯吡格雷出現(xiàn)消化道出血，更換為替格瑞洛繼續(xù)服用可能會使消化道出血進(jìn)一步加重。目前，患者由氯吡格雷更換為替格瑞洛口服的相關(guān)研究較少報道，本研究著重闡述了患者由氯吡格雷更換為替格瑞洛口服前后抗血小板聚集療效的改變，為日后相關(guān)研究提供參考。

綜上所述，氯吡格雷更換為替格瑞洛具有更好的抗血小板聚集療效，急性冠脈綜合征患者服用替格瑞洛具有更好的抗血小板聚集的療效，即使是基因正常代謝型的患者也可能存在氯吡格雷抵抗，更換為替格瑞洛后抗血小板聚集療效好轉(zhuǎn)。這種更好的抗血小板聚集療效，可以降低急性冠狀動脈綜合征患者復(fù)合終點事件及心血管死亡風(fēng)險，并明顯改善預(yù)后[20-23]。本研究的患者數(shù)量有限，在實驗方法上是對其他研究的補充。替格瑞洛與氯吡格雷相比，上市時間短，胸悶、出血等副作用明顯，權(quán)衡替格瑞洛與氯吡格雷的優(yōu)劣，如何選擇抗血小板聚集藥物仍需長時間、進(jìn)一步大規(guī)模的臨床試驗數(shù)據(jù)支持。