王 威，李小莉，童 開，薛飛肖

手足口病是小兒常見病，多發(fā)生于5歲以下兒童，由腸道病毒感染所致，表現(xiàn)為口痛、厭食、低熱及手、足、口腔等部位出現(xiàn)小皰疹，部分患兒可引起心肌炎、肺水腫及無菌性腦膜腦炎等并發(fā)癥，重者可導(dǎo)致死亡，嚴(yán)重危及患兒身體健康及生命安全[1-2]。因此，針對(duì)手足口病尋求一種安全有效的治療方法尤為重要?，F(xiàn)臨床常采用干擾素治療該病，但其單一使用臨床效果并不顯著，且并發(fā)癥較多，不利于患兒預(yù)后[3-4]。有報(bào)道認(rèn)為干擾素聯(lián)合炎琥寧治療手足口病的臨床效果較好[5]。然而，目前臨床關(guān)于重組人干擾素α-2b聯(lián)合炎琥寧治療手足口病患兒對(duì)炎性因子及免疫功能影響的報(bào)道較少[6]。本研究探討重組人干擾素α-2b聯(lián)合炎琥寧治療手足口病患兒對(duì)血清炎性因子白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素10(IL-10)及血漿免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月—2018年2月西安市第三醫(yī)院收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的手足口病患兒110例作為研究對(duì)象。按入院?jiǎn)坞p順序號(hào)交替分為觀察組和對(duì)照組兩組各55例。觀察組男29例，女26例；年齡1～4(3.45±1.40)歲；病程1～4(3.14±0.43)d。對(duì)照組男28例，女27例；年齡1～5(3.52±1.43)歲；病程1～5(3.10±0.45)d。兩組性別及年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患兒均符合“手足口病診療技術(shù)指南”[7]中手足口病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患兒家長對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、肝及腎等實(shí)質(zhì)性臟器嚴(yán)重功能不全者；②合并腦膜炎、肺炎及各類先天性疾病者；③對(duì)研究所用藥物過敏者；④不愿參與本研究者。

1.3治療方法 所有患兒均給予退熱、預(yù)防感染和維持水電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療及護(hù)理。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予肌內(nèi)注射重組人干擾素α-2b(生產(chǎn)單位：浙江北生藥業(yè)漢生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S19990025)8萬U/kg，每日1次。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予靜脈滴注炎琥寧(生產(chǎn)單位：重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H50021629)10 mg/kg溶于250 ml的5%葡萄糖溶液中，每日1次。兩組均持續(xù)治療1周。

1.4觀察指標(biāo) ①治療后臨床效果比較。參照“手足口病診療指南(2018年版)”中手足口病治療效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]對(duì)兩組治療后臨床效果進(jìn)行評(píng)價(jià)比較：患兒手足口等位置皰疹基本消失，潰瘍基本愈合，體溫恢復(fù)正常為顯效；患兒手足口等位置皰疹及潰瘍有所改善，體溫恢復(fù)正常為有效；患兒手足口等位置皰疹未消失，潰瘍無變化，體溫得不到穩(wěn)定控制為無效?？傆行?顯效+有效。②治療前后血清炎性因子水平比較。炎性因子包括IL-1β、IL-6及IL-10。治療前后分別采集兩組外周靜脈血3.0 ml，離心10 min分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法(奧地利公司提供的型號(hào)為Bioelisa ELX-800的酶標(biāo)儀)檢測(cè)比較兩組血清IL-1β、IL-6及IL-10水平，試劑盒由儀器配套，且所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。③治療前后血漿免疫球蛋白水平比較。免疫球蛋白包括IgM、IgG及IgA。治療前后分別采集兩組外周靜脈血3.0 ml，注入裝有枸櫞酸鈉的真空抗凝試管中混勻，離心10 min分離血漿，采用免疫擴(kuò)散法測(cè)定比較兩組外周血漿中IgM、IgG及IgA水平，具體操作步驟根據(jù)說明書進(jìn)行，儀器及試劑均由上海信然生物技術(shù)有限公司提供。④治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較。

2 結(jié)果

2.1臨床效果比較 治療后,觀察組總有效率為87.27%顯著高于對(duì)照組總有效率65.45%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

2.2血清炎性因子水平比較 治療前，兩組血清IL-1β、IL-6及IL-10水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血清IL-1β、IL-6及IL-10水平均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=18.107、P<0.001，t=17.325、P<0.001，t=25.616，P<0.001；對(duì)照組：t=15.793、P<0.001，t=21.957、P<0.001，t=30.528、P<0.001)。治療后，觀察組血清IL-1β、IL-6及IL-10水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表1 采用不同方法治療的兒童手足口病兩組治療后臨床效果比較[例(%)]

注：觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予重組人干擾素α-2b聯(lián)合炎琥寧治療，對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予重組人干擾素α-2b治療

表2 采用不同方法治療的兒童手足口病兩組治療前后血清炎性因子水平比較

注：觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予重組人干擾素α-2b聯(lián)合炎琥寧治療，對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予重組人干擾素α-2b治療；與本組治療前同一指標(biāo)比較，bP<0.01

2.3血漿免疫球蛋白水平比較 治療前，兩組血漿IgM、IgG及IgA水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組血漿IgM、IgG及IgA水平均較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.004、P<0.001，t=8.024、P<0.001，t=4.895、P<0.001)；對(duì)照組血漿IgM、IgG及IgA水平均較治療前升高，但除血漿IgA與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外(t=2.062、P=0.042)，血漿IgM及IgG與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.283、P=0.202，t=0.688、P=0.493)。治療后，觀察組血漿IgM、IgG及IgA水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 采用不同方法治療的兒童手足口病兩組治療前后血漿免疫球蛋白水平比較

注：觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予重組人干擾素α-2b聯(lián)合炎琥寧治療，對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予重組人干擾素α-2b治療；與本組治療前同一指標(biāo)比較，aP<0.05，bP<0.01

2.4不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，觀察組出現(xiàn)腹瀉1例，不良反應(yīng)發(fā)生率1.82%；對(duì)照組出現(xiàn)腹瀉和白細(xì)胞減少各2例，不良反應(yīng)發(fā)生率7.27%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.829，P=0.170)。兩組治療期間不良反應(yīng)均經(jīng)對(duì)癥治療消失。

3 討論

手足口病是由多種腸道病毒引起的傳染病，腸道病毒EV71與柯薩奇病毒A16是其最常見的致病微生物[9-10]。有研究證實(shí)，感染性疾病可分泌大量炎性因子，而炎性因子改變與病情及預(yù)后有關(guān)[11]。在手足口病發(fā)展過程中，病毒會(huì)刺激人體中單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞從而產(chǎn)生大量炎性因子，其中血清IL-1β、IL-6及IL-10釋放較為明顯。IL-1β是引發(fā)抵抗炎癥和免疫反應(yīng)功能啟動(dòng)的炎性因子，其高表達(dá)可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)產(chǎn)生[12]；IL-6是造成細(xì)胞損傷的潛在炎性因子，可導(dǎo)致人體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[13]；IL-10是由巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞及輔助T淋巴細(xì)胞(Th)2分泌產(chǎn)生的細(xì)胞因子，可抑制巨噬細(xì)胞等細(xì)胞分泌，從而釋放細(xì)胞前炎性因子并降低炎癥反應(yīng)，還可調(diào)控細(xì)胞免疫應(yīng)答[14]。此外，相關(guān)研究資料顯示，手足口病不僅與病毒感染、機(jī)體免疫細(xì)胞有關(guān)，還與體液免疫紊亂有關(guān)[15]。有研究顯示，手足口病會(huì)導(dǎo)致免疫功能紊亂和降低[16]。腸道柯薩奇病毒通過刺激B細(xì)胞而引發(fā)免疫球蛋白抗體的產(chǎn)生，從而改變?cè)乖Y(jié)構(gòu)，抑制機(jī)體免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫功能紊亂。

本研究結(jié)果顯示，治療后,觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組,這與尹梅[17]研究結(jié)果相符。提示重組人干擾素α-2b聯(lián)合炎琥寧較重組人干擾素α-2b單純用藥治療手足口病患兒效果更佳，利于患兒康復(fù)。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組血清IL-1β、IL-6及IL-10水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，血清IL-1β、IL-6及IL-10水平兩組均較治療前下降，觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Lin等[18]研究表明，干擾素聯(lián)合炎琥寧可顯著降低手足口病患兒血清IL-1β、IL-6及IL-10水平，與本研究結(jié)果相符。提示重組人干擾素α-2b聯(lián)合炎琥寧較重組人干擾素α-2b單純用藥治療手足口病患兒可降低患兒機(jī)體炎癥反應(yīng)。另外，本研究結(jié)果還顯示，治療前，兩組血漿IgM、IgG及IgA水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，血漿IgM、IgG及IgA水平兩組均較治療前升高，除對(duì)照組血漿IgM及IgG水平與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，余差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，觀察組血漿IgM、IgG及IgA水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明重組人干擾素α-2b聯(lián)合炎琥寧較重組人干擾素α-2b單純用藥治療手足口病患兒可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，從而吞噬病原體、減輕炎癥，改善患兒癥狀及體征。

重組人干擾素α-2b作為廣譜抗病毒劑，可致細(xì)胞表面與特殊膜受體相結(jié)合，從而抑制DNA和RNA病毒，阻止病毒感染細(xì)胞的病毒復(fù)制，抑制細(xì)胞增殖，并具有免疫調(diào)節(jié)作用，可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬活性和淋巴細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的特殊性。但其治療手足口病并發(fā)癥較多，不利于患兒預(yù)后[19]。炎琥寧是從穿心蓮中提取的一種內(nèi)酯琥珀酸半脂鉀鈉鹽，具有鎮(zhèn)痛、抗感染及消炎等功效，可降低干擾素產(chǎn)生的不良反應(yīng)。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，炎琥寧不僅能夠抑制炎性滲出、水腫及毛細(xì)血管通透性，促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素釋放，還可以加強(qiáng)巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的吞噬能力，抑制病毒合成。重組人干擾素α-2b和炎琥寧聯(lián)合治療兒童手足口病具有協(xié)同功能[20]。但結(jié)合以往研究和本研究資料我們認(rèn)為，在采用重組人干擾素α-2b聯(lián)合炎琥寧治療手足口病患兒時(shí)，應(yīng)根據(jù)患兒情況嚴(yán)格控制藥物使用劑量，且在藥物使用過程中，要密切監(jiān)測(cè)患兒機(jī)體各方面功能變化情況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)并予以處理，避免不良預(yù)后出現(xiàn)[21]。

綜上所述，重組人干擾素α-2b聯(lián)合炎琥寧治療手足口病患兒效果顯著，可降低患兒血清炎性因子水平，提高其免疫力，且安全性較好。