喻婷婷 綜述 陳軍 審校

慢性酒精依賴(chronic alcohol dependence，CAD)是一種以酒精的持續(xù)性、過度性和不可控制性攝入為特點的成癮性精神障礙疾病[1]，長期過量飲酒或酗酒會引發(fā)一系列神經(jīng)系統(tǒng)損害，表現(xiàn)出認知障礙、記憶力減退等神經(jīng)及精神癥狀[2]，2018年有研究顯示飲酒對健康無益，即使少量飲酒，也會增加患疾病的風險，飲酒越多，對健康的影響越大[3-4]。

因此，對于酒精依賴者，早期干預、早期預防尤其重要，其診斷主要根據(jù)精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5版(the 5th edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-5)的診斷標準[5]。近年來，國內(nèi)外很多學者基于多個腦網(wǎng)絡(luò)或全腦采用不同方法對酒精依賴患者大腦功能連接開展了大量的研究，這些研究成果對理解酒精依賴者的病理生理機制起著重要作用，并為酒精依賴者早期大腦功能改變、早期診斷、早期干預及治療提供了重要依據(jù)。

功能性磁共振及大腦功能網(wǎng)絡(luò)概述

1.功能性磁共振原理

1990年Ogawa等[6]首次根據(jù)腦組織含氧血紅蛋白的變化即基于血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent，BOLD)進行磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)，開創(chuàng)了大腦功能MRI(functional MRI，fMRI)的研究方法，并逐漸應用于人腦功能連接的相關(guān)研究。fMRI是通過血氧水平依賴變化進而檢測響應于任何給定任務(wù)的大腦中發(fā)生的生理變化的方法進行成像，其測量的不是神經(jīng)元活動，而是神經(jīng)元活動導致的血液動力學反應[7-9]。靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional MRI，rs-fMRI)是受試者在無特定任務(wù)、盡量不做任何思考的情況下進行MR掃描，rs-fMRI允許研究人員同時觀察并提取多個腦網(wǎng)絡(luò)進行分析，具有較高的可操作性及可重復性。

2.腦功能網(wǎng)絡(luò)及功能連接

大腦是人體中最復雜的系統(tǒng)，掌管著人體多種高級活動。在這個系統(tǒng)中，多個神經(jīng)元、神經(jīng)元集群或者多個腦區(qū)間相互連接，其間的相互作用構(gòu)成了復雜的腦網(wǎng)絡(luò)體系，并通過這種相互作用協(xié)調(diào)完成大腦的各種功能活動。近年來，fMRI越來越多用于腦功能網(wǎng)絡(luò)的研究，基于大腦結(jié)構(gòu)空間上相互獨立的腦區(qū)表現(xiàn)出BOLD信號的同步變化，在大腦功能活動過程中表現(xiàn)出協(xié)同作用，這些不同腦區(qū)間的相互作用即形成功能網(wǎng)絡(luò)。功能網(wǎng)絡(luò)是不同腦區(qū)間動態(tài)活動進行信息傳輸及整合進而完成各類大腦功能的直觀描述，功能連接是基于功能網(wǎng)絡(luò)中各節(jié)點活動之間的協(xié)同性來推斷[10]，指組成功能網(wǎng)絡(luò)的不同腦區(qū)間BOLD序列在時間維度上的相關(guān)程度。這種基于結(jié)構(gòu)空間上的腦區(qū)間的信息交互過程呈現(xiàn)出高度協(xié)同性，不同腦區(qū)間的功能連接作用即構(gòu)成了大規(guī)模功能網(wǎng)絡(luò)，功能網(wǎng)絡(luò)間的相互協(xié)調(diào)作用是大腦正常功能活動的內(nèi)在基礎(chǔ)。

3.腦功能網(wǎng)絡(luò)分割

近年來，腦功能網(wǎng)絡(luò)在腦疾病神經(jīng)生理機制及早期診斷等領(lǐng)域引起越來越多研究學者的關(guān)注，大腦是一個分層組織的系統(tǒng)，腦功能網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法暫無統(tǒng)一標準。目前大多數(shù)有關(guān)腦功能網(wǎng)絡(luò)分類的研究都是以單個或多個腦區(qū)之間連接的相關(guān)性作為分類特征，或從其結(jié)構(gòu)、功能、連接等方面綜合對皮質(zhì)功能區(qū)域進行分類。

Yeo等[11]基于1000個受試者利用大腦內(nèi)在功能連接及聚類方法來定義功能不同的皮層區(qū)域的邊界以及它們與分布在整個大腦皮層的區(qū)域之間的關(guān)系，將皮質(zhì)分為7個網(wǎng)絡(luò)：視覺皮層、運動皮層、邊緣皮層、背側(cè)注意、腹側(cè)注意、額頂控制及默認網(wǎng)絡(luò)，并將這7個網(wǎng)絡(luò)更精細地分割成17個更小的網(wǎng)絡(luò)。

Menon等[12]提出了精神病理學中顯著連接異常及認知功能障礙的三重網(wǎng)絡(luò)模型，認為默認網(wǎng)絡(luò)、突顯網(wǎng)絡(luò)與中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)是大腦神經(jīng)認知的三大核心網(wǎng)絡(luò)，其間的動態(tài)交互作用是大腦內(nèi)在連接及各種認知功能順利完成的內(nèi)在基礎(chǔ)。亦有研究[13-14]表明，默認網(wǎng)絡(luò)、額頂控制網(wǎng)絡(luò)及背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)相偶聯(lián)顯示大腦內(nèi)部功能連接，其中額頂控制網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)默認和背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)間的動態(tài)平衡，在目標導向認知中起關(guān)鍵作用。目前Menon等[12]提出的三重網(wǎng)絡(luò)模型在精神相關(guān)性疾病中多被學者接受[15-16]。

慢性飲酒會破壞大腦內(nèi)在功能網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點間的同步性，大腦功能連接上調(diào)或下調(diào)都可能與疾病的病理生理學機制有關(guān)，下面筆者對慢性酒精依賴者默認網(wǎng)絡(luò)、突顯網(wǎng)絡(luò)、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)及注意網(wǎng)絡(luò)等大規(guī)模腦網(wǎng)絡(luò)進行綜述。

慢性酒精依賴者腦功能網(wǎng)絡(luò)連接異常

1.默認網(wǎng)絡(luò)

2001年神經(jīng)科學家Raichle等[17]描述了一個在大腦基線水平發(fā)揮重要作用的未知網(wǎng)絡(luò)，即默認模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)，隨后Greicius等[18]跟蹤了Raichle的工作，他證明了在靜息狀態(tài)下，大腦默認模式網(wǎng)絡(luò)的各個組成部分顯示一致性的頻率波動。

大腦默認模式網(wǎng)絡(luò)包括后頂葉皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、后扣帶回、楔前葉、內(nèi)側(cè)顳葉、小腦腳Ⅰ、Ⅱ、小腦小葉VI、IX[19-20]，默認模式網(wǎng)絡(luò)主要在基線水平表現(xiàn)活躍，即在靜息狀態(tài)時激活增加，而在執(zhí)行任務(wù)時呈負激活狀態(tài)，默認網(wǎng)絡(luò)主要涉及自我參照，以及對環(huán)境的監(jiān)測使在執(zhí)行任務(wù)時及時切換大腦網(wǎng)絡(luò)模式，同時默認網(wǎng)絡(luò)還和記憶功能有關(guān)[21-22]。

多項研究表明慢性酒精依賴者默認模式網(wǎng)絡(luò)連接存在異常。Vergara等[23]研究對36名吸煙并飲酒受試者、28名飲酒者、73名吸煙者和51名健康受試者進行了分析，在多重比較校正水平上，楔前葉、中央后回、腦島和視覺皮層是飲酒者靜息態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)連接減少的主要腦區(qū)，這表明飲酒者的內(nèi)在感受性認知減低。

Chanraud等[24]利用基于種子點fMRI及圖論方法分析DMN功能連接，結(jié)果顯示靜息狀態(tài)下，酒精依賴組后扣帶回及小腦腦區(qū)自發(fā)波動一致性減低，提示功能連接受損，且圖論分析顯示酒精組后扣帶回和多個小腦節(jié)點間的效率指數(shù)明顯減低，提示酒精組默認網(wǎng)絡(luò)節(jié)點受損。國內(nèi)學者郭靈紅等[25]利用基于fMRI的獨立成分分析研究顯示，酒精成癮者默認模式網(wǎng)絡(luò)在左后扣帶回區(qū)域功能連接增強，后扣帶回作為默認網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點，提示后扣帶回可能對于成癮機制有著重要作用。

Liu等[26]利用低頻振蕩振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)方法分析研究發(fā)現(xiàn)，酒精依賴者左側(cè)楔前葉和雙側(cè)小腦后葉ALFF值減低，且相比于對照組，小腦后葉的多個不同區(qū)域與前額葉和頂葉間ALFF也有所差異，這些結(jié)果提示酒精依賴者前額葉、頂葉與小腦之間功能連接異常。已有研究[27]顯示額小腦連接環(huán)路在酒精成癮過程中發(fā)揮重要的作用，并提示酒精依賴者額小腦環(huán)路異常。嚴定芳等[28]研究顯示左側(cè)楔前葉及左側(cè)小腦后葉ALFF值減低，李子朋等[29]研究顯示酒精依賴者左側(cè)楔前葉ALFF值減低，未發(fā)現(xiàn)小腦ALFF值減低區(qū)域，這種研究間差異腦區(qū)的不同可能與被試者飲酒年限及受教育程度等相關(guān)，且Liu等[26]研究顯示酒精依賴者楔前葉ALFF值減低和飲酒年限呈正相關(guān)，提示酒精依賴者楔前葉腦功能活動減少可能和長期酗酒導致的功能損害有關(guān)。

2.中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)

中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)(central executive network，CEN)又可稱為中央控制網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)等，是錨定在背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和外側(cè)后頂葉皮質(zhì)的一種額頂葉系統(tǒng)，還包括背內(nèi)側(cè)前額葉皮層、腹外側(cè)前額葉皮層、額葉眼動區(qū)、前輔助運動區(qū)/背前扣帶皮層和頂內(nèi)溝等[12,30]，有研究[15]亦將之稱為額頂網(wǎng)絡(luò)(frontoparietal network，F(xiàn)PN)，該網(wǎng)絡(luò)與執(zhí)行控制功能有關(guān)，通過啟動和調(diào)節(jié)認知控制能力參加多種認知任務(wù)，多用于大腦的認知行為活動及加工處理相關(guān)的認知情緒[31]，還與工作記憶功能有關(guān)，維護和操作工作記憶信息[32]。

Weiland等[33]研究顯示飲酒對認知和執(zhí)行功能有不利影響，且有研究[34]顯示執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)連接低下和高風險飲酒有關(guān)。Kim等[35]對26例酒精成癮者和24名健康對照被試者進行功能連接分析，結(jié)果顯示酒精成癮者進行酒精戒斷后執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部功能連接較對照組減低，可能對研究預防酒精渴望或酒精復發(fā)等機制有幫助。

Wang等[36]采用功能連接方法分析顯示，相對于戒斷者，酒精成癮復發(fā)者在涉及大腦中負責執(zhí)行控制和突出的區(qū)域網(wǎng)絡(luò)中，以楔葉為中心的負功能連接增加，并且左側(cè)楔葉灰質(zhì)體積異常及右側(cè)楔葉與雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)間功能連接可成功預測3個月隨訪期的復發(fā)。

3.突顯網(wǎng)絡(luò)

突顯網(wǎng)絡(luò)(salience network，SN)成分包括背側(cè)前扣帶回、額葉-島葉皮層、尾狀核，參與檢測、整合和過濾相關(guān)的內(nèi)感受、自主和情感信息，并涉及指向突出的外部刺激及內(nèi)部事件，突顯網(wǎng)絡(luò)還包括兩個關(guān)鍵的皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)：杏仁核和黑質(zhì)/腹側(cè)被蓋區(qū)，這對于檢測情緒和獎勵很重要[12,37]。

Gorka等[38]收集定期酗酒的受試者采集雙盲、安慰劑對照的藥理學功能磁共振成像實驗數(shù)據(jù)，靜脈輸注酒精或安慰劑，并在輸注之前、期間及之后，參與者評估他們的主觀情緒(刺激，鎮(zhèn)靜和平靜)，該研究顯示，酒精抑制了雙側(cè)前島葉種子區(qū)域和背側(cè)前扣帶皮層之間的功能連接，并且酒精對右側(cè)前島葉-背側(cè)前扣帶皮層功能連接影響越大，參與者在飲酒過程中越平靜，研究還顯示酒精對杏仁核功能連接并無影響，這些研究結(jié)果表明酒精破壞了前島葉-背側(cè)前扣帶皮層的功能連接，作為突顯網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點，這可能會損害對情緒顯著信息的檢測和評估，并可能與藥物的急性放松作用有關(guān)。

Grodin等[39]研究顯示，前島葉和背側(cè)前扣帶回體積減小且皮質(zhì)變薄，其與沖動性及強迫性呈負相關(guān)，而酒精成癮者多會表現(xiàn)為行為沖動，表明突顯網(wǎng)絡(luò)與物質(zhì)成癮性有關(guān)，提示突顯網(wǎng)絡(luò)中心節(jié)點可能成為酒精成癮者沖動控制障礙的潛在治療目標。

Sullivan等[40]基于fMRI及動脈自旋標記(arterial spin labeling,ASL)研究顯示，酗酒者島葉血流灌注減低，并且島葉與前扣帶皮層、頂葉、內(nèi)側(cè)額葉功能連通性減低。研究[41]顯示，酗酒者右側(cè)島葉作為突顯網(wǎng)絡(luò)的中心節(jié)點，其異常的功能激活和功能連接可能參與記憶功能的破壞。

4.注意網(wǎng)絡(luò)

從解剖上，注意網(wǎng)絡(luò)(attention network，AN)分為背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)(dorsal attention network，DAN)和腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)(ventral attention network，VAN)，背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)是由雙側(cè)的頂內(nèi)溝和額眼區(qū)域組成[42]，腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)是由顳頂聯(lián)合區(qū)和腹側(cè)額葉皮層組成，其各具有功能上特殊的節(jié)點，促進特定的注意力控制過程[43-44]；從功能上，Posner和Petersen提出把注意網(wǎng)絡(luò)看作包括警覺、定向和執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)的認知子系統(tǒng)[45]。

酒精依賴者注意功能具有選擇偏向差異性損傷，國內(nèi)學者孫曉明等[46]利用注意網(wǎng)絡(luò)測試發(fā)現(xiàn)酒精依賴患者存在注意功能異常，其定向和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)受損，Maurage等[47]對30例酒精依賴者及30名對照者利用注意網(wǎng)絡(luò)測試(attention network test，ANT)發(fā)現(xiàn)酒精依賴者注意網(wǎng)絡(luò)受損，特別是執(zhí)行控制功能，并與酒精依賴的持續(xù)時間成正相關(guān)，而Lannoy等[48]對40例酗酒者及40名對照亦進行ANT測試，發(fā)現(xiàn)酗酒與警覺及執(zhí)行控制功能特定損害有關(guān)，而暫無關(guān)于酒精依賴者注意網(wǎng)絡(luò)損傷的功能磁共振研究的直接相關(guān)證據(jù)。

腦網(wǎng)絡(luò)間的關(guān)系

大腦功能網(wǎng)絡(luò)分割暫并無統(tǒng)一標準，單一腦區(qū)可執(zhí)行多項功能進而參與不同功能網(wǎng)絡(luò)的組成，各功能網(wǎng)絡(luò)成分并非完全相互獨立。

大腦網(wǎng)絡(luò)間的正常協(xié)調(diào)合作是正常認知活動的基礎(chǔ)。默認網(wǎng)絡(luò)又稱為任務(wù)負激活網(wǎng)絡(luò)，背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)又稱為任務(wù)正激活網(wǎng)絡(luò)，研究[49]顯示二者在靜息狀態(tài)期間呈顯著的反相關(guān)及競爭關(guān)系，并影響行為及認知功能。有研究[50]利用動態(tài)功能連接方法顯示，默認網(wǎng)絡(luò)和背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)間的功能連接是隨時間動態(tài)變化的，并與額頂控制網(wǎng)絡(luò)動態(tài)變化相協(xié)調(diào)，可見大腦思維及認知等大腦功能是由大規(guī)模網(wǎng)絡(luò)之間共同作用的復雜結(jié)果，另有研究[51]發(fā)現(xiàn)額頂控制網(wǎng)絡(luò)由兩個獨立的子系統(tǒng)組成，其中一個與默認網(wǎng)絡(luò)相關(guān)聯(lián)參與內(nèi)省過程的調(diào)節(jié)，另一個與背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)相關(guān)聯(lián)參與感知注意的調(diào)節(jié)。

Menon等[12]提出的精神病理學三重網(wǎng)絡(luò)模型表明默認網(wǎng)絡(luò)、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)、突顯網(wǎng)絡(luò)之間的動態(tài)交互作用是大腦各種認知任務(wù)順利完成的基礎(chǔ)。研究[52]顯示，突顯網(wǎng)絡(luò)可以在具有共同節(jié)點的網(wǎng)絡(luò)或大腦網(wǎng)絡(luò)的休息狀態(tài)和激活狀態(tài)之間進行切換，可控制默認網(wǎng)絡(luò)到任務(wù)相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)的轉(zhuǎn)換，另有研究[53-55]顯示這種轉(zhuǎn)換是由右側(cè)前島葉控制，一旦遇到顯著的刺激，可以從DMN的內(nèi)部處理過程轉(zhuǎn)換為執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)的外部感知意識，以滿足對環(huán)境的要求，并參與必要的刺激及認知加工過程。研究[41]認為酗酒者右側(cè)島葉異常的功能激活和功能連接可能參與記憶功能的破壞，可能是由于服務(wù)于自我參照過程的腦網(wǎng)絡(luò)(即默認網(wǎng)絡(luò))和服務(wù)于外部驅(qū)動活動的網(wǎng)絡(luò)(例如額頂網(wǎng)絡(luò))之間的切換機制受損造成的。

Luo等[56]對24例男性酒精成癮者和24名健康對照被試者利用體素度中心性分析方法(voxelwise degree centrality analysis approach)評估酒精依賴者大腦內(nèi)部異常功能連接，結(jié)果發(fā)現(xiàn)酒精依賴者在廣泛的左腦偏側(cè)化區(qū)域表現(xiàn)出不同的度值，結(jié)論顯示酒精依賴者大腦內(nèi)部功能連接損害涉及多個腦區(qū)及網(wǎng)絡(luò)，包括小腦、執(zhí)行控制及視覺皮層等。

另外，利用結(jié)構(gòu)分析的研究[57]發(fā)現(xiàn)，有害飲酒與右額葉、左額下回和雙側(cè)下頂葉的灰質(zhì)體積較低有關(guān)，其中前額葉皮質(zhì)灰質(zhì)體積減少與酗酒者沖動性增加有關(guān)，大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)和功能網(wǎng)絡(luò)是緊密聯(lián)系的，而前額葉皮質(zhì)涉及多個大腦功能網(wǎng)絡(luò)的組成，包括默認網(wǎng)絡(luò)、中央控制網(wǎng)絡(luò)等。

由上可見酒精腦損害涉及大腦多個功能網(wǎng)絡(luò)，是大腦各網(wǎng)絡(luò)綜合作用的結(jié)果。

總結(jié)和展望

人腦是自然界最復雜的系統(tǒng)，腦網(wǎng)絡(luò)錯綜復雜，分割方法多樣化。目前磁共振腦網(wǎng)絡(luò)研究方法也已經(jīng)得到了國內(nèi)外研究人員的廣泛青睞，研究者通過多種成像及數(shù)據(jù)處理方法對酒精成癮者不同腦網(wǎng)絡(luò)、不同腦區(qū)進行多方位的研究分析，對其認知功能損害的神經(jīng)生理機制有更加全面的了解，并為酒精成癮、復飲的機制提供了新的視角。隨著對大腦網(wǎng)絡(luò)研究的進一步深入，不僅是酒精依賴等成癮性疾病，更多的疾病將會開闊一片新的視野，使疾病得到早期干預及診治。