李浩杰 綜述 夏黎明 審校

WHO將急性心肌炎(acute myocarditis，AM)定義為一種由組織學(xué)、免疫學(xué)及免疫組化確定的心肌炎性疾病[1]。流行病學(xué)顯示心肌炎發(fā)病率較高，特別好發(fā)于年輕男性患者，可能與男女雌激素水平差異相關(guān)[2-4]。AM可為感染性、特發(fā)性、自身免疫性、毒素或藥物引起[5]。在感染性病因中，以病毒感染最常見。病理生理學(xué)上心肌炎包括三個(gè)不同的階段：第一階段是病毒誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞破壞；第二階段，宿主特定的免疫反應(yīng)激活，導(dǎo)致T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)并清除感染的心肌細(xì)胞，而這可能破壞正常的心肌細(xì)胞；第三階段，急性炎癥過(guò)程減退，受損的心肌細(xì)胞被膠原蛋白取代，發(fā)生彌漫性纖維化，心肌炎從急性轉(zhuǎn)變?yōu)槁噪A段。AM的臨床表現(xiàn)異質(zhì)性較大，可以為無(wú)癥狀、類似心梗癥狀、心律失常、新發(fā)心衰等，特別是當(dāng)AM呈暴發(fā)性時(shí)，引起血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和心源性休克，導(dǎo)致死亡率較高[6-7]。

由于上述AM臨床特征及病理學(xué)表現(xiàn)多樣性，臨床上診斷AM極具挑戰(zhàn)性。心內(nèi)膜活檢(endomyocardial biopsy，EMB)作為心肌炎診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其有創(chuàng)、敏感性低，在臨床上應(yīng)用受限[8]。一些非侵入性診斷手段如肌鈣蛋白、心電圖、超聲及SPECT等由于各自具有局限性，不能明確診斷心肌炎及區(qū)別缺血或非缺血性心肌損傷。心臟磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)作為一種安全、非侵入性檢查手段不僅可以評(píng)估心臟形態(tài)、功能及瓣膜情況，而且還可進(jìn)行準(zhǔn)確的心肌組織學(xué)特征成像，對(duì)心肌炎診斷及預(yù)后評(píng)估有重要價(jià)值。

CMR診斷AM

CMR可以在組織學(xué)水平評(píng)估急性心肌炎病理學(xué)改變，包括水腫，心肌充血、毛細(xì)血管滲漏、心肌壞死及纖維化。2009年路易斯湖標(biāo)準(zhǔn)(Lake Louise Criteria，LLC)推薦“T2WI評(píng)估心肌水腫，早期增強(qiáng)(early gadolinium enhancement，EGE)評(píng)估心肌充血，延遲強(qiáng)化(late gadolinium enhancement，LGE)評(píng)估心肌壞死及纖維化，三種條件只要符合兩種”可診斷心肌炎，且文獻(xiàn)證明與使用單一CMR技術(shù)相比，LLC提高了CMR診斷準(zhǔn)確性[9-11]。雖然心包積液是診斷心肌炎的有價(jià)值征象，但不包括在路易斯湖標(biāo)準(zhǔn)中。Lurz等[12]比較LLC與心包積液增加作為新的標(biāo)準(zhǔn)(心包積液、水腫、充血和細(xì)胞損傷，符合三種可診斷心肌炎)，發(fā)現(xiàn)與LLC相比，心包積液增加沒(méi)有明顯改善診斷準(zhǔn)確性。在2018年更新的路易斯湖診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]，建議以T2為基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)(整體或局部心肌T2值增加或T2WI心肌信號(hào)增高)，加上至少一個(gè)以T1為基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)[心肌T1，細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)(extracellular volume，ECV)增加或LGE]可以提高診斷AM的特異性。在特定臨床環(huán)境中，只有一個(gè)(即基于T2的或基于T1)標(biāo)記物仍然可以支持AM的診斷，盡管其特異性較低。

1.T2WI

正常心肌組織中，無(wú)論是在細(xì)胞內(nèi)還是細(xì)胞外，質(zhì)子以結(jié)合水形式存在。心肌發(fā)生損傷時(shí)，病毒復(fù)制及炎癥反應(yīng)會(huì)破壞心肌細(xì)胞導(dǎo)致自由水及蛋白增加，且后續(xù)炎癥因子釋放會(huì)增加心肌灌注，加重心肌內(nèi)自由水含量[14]。自由水中質(zhì)子在磁場(chǎng)中存在長(zhǎng)T2效應(yīng)，因此受損心肌在T2WI上較正常心肌信號(hào)增高[15]。T2WI常用的三反轉(zhuǎn)自旋回波序列，可抑制脂肪信號(hào)，改善心肌水腫的檢出和評(píng)估。當(dāng)心肌彌漫性受累時(shí)，心肌信號(hào)與骨骼肌信號(hào)比值≥2.0提示水腫[10]。Gagliardi等[16]研究了患有AM的兒童，發(fā)現(xiàn)有和沒(méi)有AM的患者心肌T2信號(hào)有顯著差異。但T2WI易受到呼吸運(yùn)動(dòng)及心律不齊影響，圖像偽影較重，信噪比降低，且對(duì)于心腔內(nèi)血流較慢患者，心內(nèi)膜下血流信號(hào)增高，導(dǎo)致近心腔心肌對(duì)比較差[17]。

2.EGE

心肌細(xì)胞損傷釋放炎癥因子釋放引起血流灌注增加，心肌充血，采用自由呼吸增強(qiáng)T1WI可顯示心肌異常強(qiáng)化[18-19]。以骨骼肌為參考標(biāo)準(zhǔn)，增強(qiáng)后心肌及增強(qiáng)前心肌信號(hào)強(qiáng)度比值≥4.0或當(dāng)骨骼肌發(fā)生炎癥時(shí)，心肌絕對(duì)增強(qiáng)值超過(guò)45%提示心肌充血[9]。前人研究結(jié)果表明，EGE診斷心肌炎敏感度為63%～85%，特異度68%～100%[9,11]。Gutberlet等[11]以組織學(xué)和免疫組織學(xué)作為金標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)EGE作為疑似心肌炎患者心肌炎癥最準(zhǔn)確檢測(cè)方法，83例有癥狀患者中僅有48例出現(xiàn)組織學(xué)炎癥證據(jù)，49例出現(xiàn)免疫組織學(xué)炎癥證據(jù)。此外，EGE不能反應(yīng)對(duì)比劑在心肌局部分布情況，掃描時(shí)間較長(zhǎng)。Perfetti等[20]應(yīng)用對(duì)比增強(qiáng)穩(wěn)態(tài)自由進(jìn)動(dòng)序列(steady state free procession，SSFP)可更好識(shí)別增強(qiáng)心肌，在該研究中，心肌充血被定義為高于平均值的兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，77%的患者心肌充血，充血心肌與炎癥標(biāo)志物增加及LGE程度有關(guān)。雖然新的方案采集時(shí)間短，與EGE具有類似的診斷準(zhǔn)確性，研究沒(méi)有直接比較SSFP與EGE的診斷準(zhǔn)確性。此外，因?yàn)門1WI增強(qiáng)在自由呼吸下進(jìn)行，圖像質(zhì)量差，當(dāng)骨骼肌受到炎性肌病影響時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)化心肌T1WI增強(qiáng)也會(huì)受到影響。文獻(xiàn)表明[21]，在傳統(tǒng)的路易斯湖診斷標(biāo)準(zhǔn)中去除EGE，并未減低心肌炎診斷準(zhǔn)確性。在新版路易斯湖標(biāo)準(zhǔn)中，EGE并沒(méi)有作為急性心肌炎診斷必須標(biāo)準(zhǔn)，建議只在T2WI或LGE圖像質(zhì)量差時(shí)才參考EGE[13]。

3.LGE

LGE具有較高的信噪比可顯示心肌壞死及纖維化。正常心肌細(xì)胞排列密實(shí)，細(xì)胞外對(duì)比劑分布較更少。當(dāng)存在心肌損傷時(shí)，心肌細(xì)胞膜破裂，導(dǎo)致對(duì)比劑過(guò)多分布于細(xì)胞外間隙，選擇合適TI時(shí)間，正常心肌被抑制呈低信號(hào)，而壞死區(qū)域?qū)Ρ葎埩糨^多，信號(hào)增高[22]。心肌炎心肌強(qiáng)化分布部位多樣，多數(shù)局限于左室下壁、下側(cè)壁中外層心肌。不同病毒引起心肌炎的心肌壞死位置不同，文獻(xiàn)報(bào)道[23]PVB19感染心肌炎心肌下側(cè)壁存在LGE，而在HV6感染組室間隔出現(xiàn)LGE，而心肌壞死部位分布不同導(dǎo)致患者臨床癥狀及預(yù)后差異較大。LGE診斷AM特異度較高，但敏感度和準(zhǔn)確性較差[9,18]。定量LGE與心肌炎患者心臟功能參數(shù)相關(guān)，Ammirati等[24]發(fā)現(xiàn)心肌炎患者LGE程度與左心室收縮末期容積指數(shù)相關(guān)(left ventricular end-systolic volume index，LVESVi)，LGE程度與左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)和CMR掃描時(shí)間負(fù)相關(guān)。隨訪過(guò)程中，盡管LVEF沒(méi)有顯著變化，但觀察到LGE范圍顯著降低，與基線相比減少42%，LVESVi升高的患者LGE降低比例較小。LGE圖像易受到患者呼吸及心臟運(yùn)動(dòng)偽影干擾，且當(dāng)發(fā)生彌漫性心肌損傷時(shí)，沒(méi)有正常心肌作為參考，診斷心肌炎具有挑戰(zhàn)性。

4.定量mapping技術(shù)

T1和T2弛豫時(shí)間是組織的MR特性，與其內(nèi)在組織特征、周圍的生物環(huán)境和外在因素包括用于生成它們的硬件及軟件相關(guān)。與傳統(tǒng)的CMR技術(shù)相比mapping生成以像素為單位的定量心肌圖，mapping圖上的每個(gè)像素都提供了一個(gè)組織的數(shù)值T1或T2，具有較高空間分辨率且不依賴于相對(duì)圖像信號(hào)強(qiáng)度差異來(lái)診斷疾病。包括心肌每種組織都具有正常T1或T2值范圍，其值升高或減低可反應(yīng)疾病狀態(tài)或生理變化。無(wú)論是細(xì)胞內(nèi)還是細(xì)胞外，T1和T2弛豫時(shí)間較敏感檢測(cè)到的游離水含量，反映心肌炎病理學(xué)改變。

近幾年，定量T1-mapping作為一種有效手段在心肌炎的應(yīng)用越來(lái)越多，T1-mapping可顯示局灶或彌漫性心肌壞死及纖維化。有兩種可能機(jī)制解釋損傷心肌T1值較正常心肌高，一種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明缺血心肌含水量增加了導(dǎo)致T1值升高[25]。此外，在體研究已經(jīng)證實(shí)這一理論[26]，推測(cè)T1延長(zhǎng)是由細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外空間總含水量和相對(duì)含水量增加所致；第二種機(jī)制，自由質(zhì)子在缺血組織中電解質(zhì)分布改變進(jìn)一步使T1延長(zhǎng)。文獻(xiàn)報(bào)道[27]，1.5T MR上T1值大于990ms說(shuō)明心肌損傷，mapping形成偽彩圖可直觀顯示心肌損傷范圍。注射對(duì)比劑之前獲取原始T1-mapping(Native T1)，注射對(duì)比劑后在不同時(shí)間采集獲得增強(qiáng)后T1-mapping(Post T1)，Post T1間接反映對(duì)比劑動(dòng)力學(xué)改變。Post T1值減低與心肌纖維蛋白含量增加有關(guān)，較LGE有較高準(zhǔn)確性[28]。Post T1不是心肌組織的內(nèi)在特性，而取決于對(duì)比劑在細(xì)胞外空間的積累、心肌組織中對(duì)比劑濃度，當(dāng)血池與心肌對(duì)比劑達(dá)到平衡時(shí)可以估計(jì)ECV值，ECV和心肌纖維化相關(guān)[29]。Ferreira等[26]在50例疑似心肌炎患者的研究中比較T1-mapping與T2WI的診斷準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)與黑血T2WI、亮血T2WI及LGE相比，Native T1閾值大于990ms敏感度更高，而診斷準(zhǔn)確性相似。ROC曲線分析T1-mapping與LGE在診斷心肌炎的AUC值相似，優(yōu)于T2WI。Luetkens等[30]研究發(fā)現(xiàn)AM患者的T1值明顯高于對(duì)照組，Native T1與其他CMR參數(shù)相比，AUC值(0.94)最高。Native T1(閾值1140ms)的敏感度(92%)、特異度(91%)和診斷準(zhǔn)確性(91%)與LLC(敏感度92%，特異度80%，診斷準(zhǔn)確性85%)相似。

然而，異常的T1值不能區(qū)分各種原因包括細(xì)胞外間隙、水腫、纖維化和脂肪浸潤(rùn)之間引起心肌結(jié)構(gòu)或生化改變，因此不能鑒別不同原因引起心臟病理學(xué)改變，因此T1-mapping不能區(qū)分急性、亞急性和慢性心肌炎。

T2-mapping檢測(cè)心肌水腫較T2WI敏感，可提高心肌炎診斷準(zhǔn)確性[31]。梯度自旋回波序列可增加T2-mapping準(zhǔn)確性，縮短采集時(shí)間。Thavendiranathan等[32]收集20名心肌炎和10例Tako-Tsubo心肌病患者，發(fā)現(xiàn)與T2WI相比，T2-mapping檢測(cè)水腫范圍更廣，準(zhǔn)確性更高。Mayr等[33]應(yīng)用雙對(duì)比自旋回波MR研究T2弛豫時(shí)間與LGE負(fù)荷的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)局灶性LGE的患者的心肌T2弛豫時(shí)間顯著高于沒(méi)有明顯LGE患者，與正常對(duì)照相比，T2值在具有和不具有局灶性LGE的患者節(jié)段中明顯更高，說(shuō)明AM彌漫性心肌受累。由于心肌炎患者受累心肌不均質(zhì)性，文獻(xiàn)中多采用整體平均T2值，造成T2-mapping診斷心肌炎準(zhǔn)確性減低。Baessler等[34]應(yīng)用不均質(zhì)性新型T2-mapping定量方法檢測(cè)AM心肌水腫，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組和AM患者的整體心肌T2或體素-SD的平均差異很小，與前者相比，AM患者的節(jié)段T2值和像素-SD的變化要大得多。AM最高節(jié)段T2值(maxT2)和對(duì)數(shù)變換像素標(biāo)準(zhǔn)差(madSD)的平均絕對(duì)偏差為鑒別對(duì)照組和AM患者之間的最佳組合參數(shù)，AUC值為0.85。在另外一項(xiàng)研究中，Baessler等[35]發(fā)現(xiàn)包含T2madSD和LV整體圓周應(yīng)變(circumferential strain，CS)的多參數(shù)成像模型與任何含有單一成像參數(shù)或LLC相比，診斷效能最高，在該模型中加入LGE可以進(jìn)一步提高診斷效能(AUC 0.93)，診斷敏感度為97%，特異度77%。對(duì)于疑似AM，T1、T2-mapping都可用于診斷心肌炎，但只有T2-mapping在慢性癥狀患者中具有可接受的診斷效能。此外，T2-mapping還能及時(shí)監(jiān)測(cè)AM的心肌炎性水腫進(jìn)展變化[36]。

5.心肌應(yīng)變

隨著CMR后處理軟件發(fā)展，在常規(guī)電影序列上就可進(jìn)行心肌應(yīng)變分析，極大擴(kuò)展了心肌應(yīng)變?cè)谛呐K疾病的應(yīng)用范圍。心肌炎的急性階段，應(yīng)變分析較早識(shí)別心臟功能改變。Bettina等[37]發(fā)現(xiàn)AM患者LV長(zhǎng)軸應(yīng)變(longitudinal strain，LS)及CS減小，而RV基底段圓周應(yīng)變率增加，對(duì)保留EF的AM患者中，RV 基底段圓周應(yīng)變率顯著升高，而LV的LS與對(duì)照組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Luetkens等[38]發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，心肌炎患者的LS、CS和RS值降低，LS和CS與T1和T2弛豫時(shí)間相關(guān)，且LS曲線下面積高于CS和RS。Andre等[39]發(fā)現(xiàn)患者整體峰值CS、LS及RS明顯受損，對(duì)于保留的射血分?jǐn)?shù)患者，LS和RS明顯減小，而患者的LGE程度與應(yīng)變參數(shù)無(wú)相關(guān)性。AM不僅心室會(huì)受到影響，心房形態(tài)及功能也會(huì)發(fā)生改變。Dick等[40]評(píng)估左、右心房應(yīng)變分析在急性心肌炎患者可行性研究，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，心肌炎患者左房(Left atrium，LA)儲(chǔ)存和導(dǎo)管功能受損，LA泵功能未見明顯改變。LA舒張?jiān)缙趹?yīng)變率(early diastolic strain rate，SRe)被證明診斷急性心肌炎的最佳獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，敏感度為83%，特異度為80%，RA功能參數(shù)的變化顯示出與LA相似的趨勢(shì)。Doerner等[41]發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，心肌炎患者LA被動(dòng)應(yīng)變、LA峰值早期負(fù)應(yīng)變率、中層LV周向應(yīng)變、LV整體縱向應(yīng)變減低和RV基底段圓周應(yīng)變率增加，在心肌炎患者保留左心室功能的亞組分析中，與正常對(duì)照相比，RV CSR也顯著增加，而LA SRe顯著降低。結(jié)合LLC，應(yīng)變參數(shù)提高了疾病診斷效能，而LA SRe為最佳單一參數(shù)。

CMR評(píng)估AM預(yù)后

CMR不僅可以準(zhǔn)確診斷心肌炎，而且可評(píng)估AM患者預(yù)后。心肌炎患者的預(yù)后與LGE位置及程度相關(guān)，Mahrholdt等[23]觀察到PVB19感染心肌炎的臨床病程多為良性，而受HV6感染的患者主要表現(xiàn)為間隔LGE臨床病程較差，其中一半在隨訪期間臨床癥狀未改善。同一組研究者納入超過(guò)200名EMB診斷的AM患者，發(fā)現(xiàn)29例LGE患者中28例發(fā)生心源性死亡，僅1例不含LGE的患者發(fā)生死亡，所有死亡患者均出現(xiàn)收縮功能障礙[42]。最近發(fā)表兩組大樣本及長(zhǎng)時(shí)間隨訪CMR在心肌炎預(yù)后價(jià)值研究，第一組納入670名疑似心肌炎患者，平均隨訪4.7年，研究者證實(shí)了LGE預(yù)后的作用，發(fā)現(xiàn)室間隔中層LGE的不良心臟事件風(fēng)險(xiǎn)增加一倍以上，然而這項(xiàng)研究存在局限性，為單中心研究，很少部分患者做了心內(nèi)膜活檢，磁共振場(chǎng)強(qiáng)差異[43]。同期，Aquaro等[44]發(fā)表了一項(xiàng)多中心研究，包括374名AM患者，排除有癥狀心力衰竭、明顯心律失?；蛘w收縮功能障礙患者。平均隨訪4.3年，41%患者顯示心外膜下側(cè)壁(IL)LGE，36%患者出現(xiàn)前間隔中層(AS)LGE，AS組LGE范圍更廣和左心室舒張末期容積指數(shù)較高，但AS組炎癥標(biāo)志物的水平低于其它組，其預(yù)后較其它組差。在一些特殊情況下，AM引起血流動(dòng)力學(xué)改變，易發(fā)生心源性休克，稱為暴發(fā)性心肌炎。Wang等[45]發(fā)現(xiàn)暴發(fā)性心肌炎患兒基線與隨訪左心室舒張末期內(nèi)徑、收縮末期容積、LVEF、左心室質(zhì)量、T2比值和LGE面積有顯著差異，發(fā)生III°房室傳導(dǎo)阻滯和LGE范圍較小患者預(yù)后較好。

Mapping序列不僅可以定性觀察心肌損傷程度，而且可以提供定量參數(shù)信息，監(jiān)測(cè)患者心肌組織學(xué)改變情況。Spieker等[36]評(píng)估發(fā)現(xiàn)心肌整體T2值隨著時(shí)間的推移而降低，在急性期，T2升高以及T2時(shí)間>80ms心肌部分預(yù)測(cè)了不良事件的發(fā)生?；颊唠S訪檢查T2弛豫時(shí)間明顯縮短，然而，與健康對(duì)照相比，T2值仍然升高。Luetkens等[46]應(yīng)用多參數(shù)CMR評(píng)估AM短期預(yù)后，CMR方案包括評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)包括LLC、T1弛豫時(shí)間、ECV和T2弛豫時(shí)間，急性期階段心肌炎患者和對(duì)照之間的組差異最大，在疾病愈合過(guò)程中所有炎性參數(shù)均顯著降低。心肌T1和T2弛豫時(shí)間在5.5±1.3周隨訪中在兩組之間出現(xiàn)顯著差異。

應(yīng)變分析也可為心肌炎患者預(yù)后評(píng)估提供有價(jià)值信息。Lee等[47]發(fā)現(xiàn)心肌炎患者隨訪平均41個(gè)月，37名患者中有11名(29.7%)經(jīng)歷了主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event，MACE)，LGE與 RS是MACE的重要預(yù)測(cè)因子，同時(shí)存在LGE與RS值≤9.48%患者預(yù)后更差，而RS是LV功能恢復(fù)的唯一顯著預(yù)測(cè)因子。Luetkens等[48]發(fā)現(xiàn)與基線值相比，LV和RV心肌應(yīng)變(LS、CS、RS)值顯著改善，LV整體收縮期峰值縱向應(yīng)變是隨訪過(guò)程功能恢復(fù)的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

綜上所述，CMR作為AM診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，不僅可以評(píng)估心肌水腫、充血及壞死、纖維化，而且新的定量mapping技術(shù)及應(yīng)變分析可以提高診斷心肌炎的敏感度及特異度。此外，LGE程度及分布差異、mapping值及應(yīng)變參數(shù)改變可從不同方面反映患者預(yù)后信息，為臨床治療方案選擇及預(yù)后評(píng)估提供幫助。