楊巧飛, 楊 普, 畢孝楊, 李正亮, 楊璐帆, 唐艷隆*

1. 大理大學第一附屬醫(yī)院放射科, 云南 大理 671000; 2. 大理市第二人民醫(yī)院放射科, 云南 大理 671003

據最新癌癥負擔數據顯示,乳腺癌的發(fā)病率已超過肺癌,躍居女性癌癥發(fā)病率第一位[1,2],是我國45歲以下女性癌癥死亡的主要原因[3]。在以往的乳腺檢查中,主要以超聲、鉬靶檢查為主要篩查手段。隨著影像檢查技術的發(fā)展,磁共振成像(MRI)檢查無輻射,且軟組織分辨率高,能進行多參數、多方位動態(tài)增強磁共振成像(DCE-MRI),對病灶的形態(tài)學和動力學特征顯示具有明顯的優(yōu)勢,同時磁共振多功能成像(fMRI)[4]在乳腺良惡性病變的診斷及鑒別診斷中也發(fā)揮著非常重要的作用。故乳腺MRI檢查已被公認為是對X線及B超不能確定的病灶的首選檢查方法[5]。雖然目前有大量的研究結果顯示,DCE-MRI、DWI及時間-信號強度曲線(TIC)在乳腺良惡性病變鑒別中均具有重要的鑒別診斷價值,但基于病灶具體影像特征出發(fā)構建診斷預測模型,并以此得出回歸方程及列線圖來預測乳腺癌風險的文獻較少。本研究旨在探討動態(tài)增強磁共振多參數成像、TIC曲線類型、ADC值在乳腺良惡性疾病中的鑒別診斷價值,并通過邏輯回歸分類器構建乳腺結節(jié)的診斷預測模型,對比分析并驗證聯合診斷預測模型在鑒別乳腺良惡性結節(jié)的診斷效能。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經本院倫理委員會批準,所有患者均簽署知情同意書。收集2019年8月至2022年10月在大理大學第一附屬醫(yī)院首次就診,外科手術后均有病理結果的153位乳腺結節(jié)患者,年齡21～83歲,中位年齡48歲。入組標準:患者未行穿刺活檢、乳導管造影等有創(chuàng)檢查;未行放療、化療等特殊治療。排除標準:患者病歷資料不齊全者;患者圖像質量差者;無術后隨訪者?？偣?05個病灶:其中惡性病灶113個,分別為浸潤性導管癌72例、導管內癌21例、導管原位癌6例、小葉原位癌3例、黏液癌3例、浸潤性小葉癌3例、導管內乳頭狀癌1例、浸潤性微乳頭狀癌1例、惡性葉狀腫瘤(含多形性脂肪肉瘤、骨肉瘤)1例、交界性葉狀腫瘤1例、“Paget病”1例。良性病灶共92個,分別為纖維腺瘤27例、腺病伴導管上皮普通型導管增生15例、乳腺增生13例、纖維腺病伴囊腫12例、肉芽腫性小葉性乳腺炎8例、導管內乳頭狀瘤8例、慢性化膿性乳腺炎并膿腫6例、良性葉狀腫瘤伴梗死2例、錯構瘤1例。

1.2 掃描方法

采用TOSHIBA Vangtage Titan 3.0T MRI-3010磁共振掃描,俯臥位,使用乳腺專用相控表面線圈,雙乳自然放松懸垂于線圈的雙孔內。橫軸位掃描采用SE序列T1WI、脂肪抑制T2WI,矢狀位脂肪抑制T2WI。DWI采用單次激發(fā)自旋平面回波序列,分別選擇b=0 s/mm2以及b=800 s/mm2進行掃描。采用脂肪抑制序列行橫軸位及矢狀位動態(tài)增強掃描,高壓注射器經過肘正中靜脈團注釓噴酸葡胺(Gd-DTPA),0.1 mmol/kg,流速2.0 mL/s,后用20 mL生理鹽水沖管;連續(xù)掃描8期,連續(xù)無間隔采集8個時相;每個時相采集60 s。

1.3 圖像后處理

所有圖像傳至后處理工作站,由我院3名不同年資的放射科診斷醫(yī)師讀片分析,當診斷意見不一致時,經協商達成一致。征象描述參照美國放射學會的乳腺影像報告和數據系統(BI-RADS)標準[6]。TIC的繪制及ADC值測量時,對照增強掃描序列,選擇病灶強化最明顯區(qū)域作為感興趣區(qū)(ROI),ROI選取時應盡力避開病灶有壞死、囊變、出血或者鈣化的區(qū)域,面積≥10 mm2,在分別經不同醫(yī)師測量3次后取平均值作為該病灶的ADC值;TIC曲線類型,則用同樣的方法放置ROI,自動生成TIC曲線。

1.4 統計學分析

數據統計分析及作圖使用R3.6.3和python3.7版本聯合制作完成。使用χ2檢驗對兩組分類變量進行差異性分析,使用t檢驗、秩和檢驗對兩組連續(xù)性數值進行差異性分析。采用最小絕對收縮與選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)回歸分析對組間差異顯著(P<0.05)的所有變量進行數據降維,篩選出預測乳腺癌的獨立危險因素。用訓練集數據建立多因素Logistic回歸分析的診斷預測模型,采用外部驗證測試集數據驗證模型的一致性,通過統計軟件繪制受試者操作特征(ROC)曲線,并計算其曲線下面積(AUC)來評價模型區(qū)分度[7]。

2 結果

2.1 模型指標篩選

良性組與惡性組的組間差異顯著指標如表1所示,對組間差異顯著的指標進行Logistic單因素回歸分析,保留可疑影響因素(P<0.01)。

表1 乳腺良惡性病變基線對比

由表1可知,經單因素分析顯示,MRI影像特征對良惡性鑒別有統計學意義的指標數量較多,由于無法將全部影像學特征納入預測模型,同時也為了提高分類性能,防止模型過度擬合[8],則進一步采用LASSO回歸分析對眾多指標進行篩選,結果如圖1所示。其中ADC值、年齡、TIC曲線、病灶大小、強化特征5個變量的P<0.05,說明這幾個指標是預測乳腺癌風險的獨立危險因素,將其保留用于后續(xù)構建預測模型。預測模型中良惡性病變的強化程度、ADC值及TIC曲線類型對比如圖2所示。

圖1 LASSO分析進行數據降維結果

圖2 良惡性病變的強化程度、ADC信號及TIC曲線類型(a)～(c) 乳腺纖維腺瘤輕度環(huán)形強化、邊緣光滑,ADC高信號(1.79×10-3 mm2/s),TIC曲線呈Ⅰ型;(d)～(f) 浸潤性導管癌環(huán)形強化、邊緣毛刺,ADC低信號(0.88×10-3 mm2/s),TIC曲線呈Ⅲ型

2.2 模型的建立

以術后病理診斷為金標準,用分類器將205個病灶隨機(測試集比例為0.15,隨機種子為1)分為訓練集樣本(174例)和外部驗證測試集樣本(31例)。將上述篩選出的5個變量在訓練集中使用多因素Logistic回歸分析建立乳腺結節(jié)的診斷預測模型。模型各變量及對應系數輸出結果見表2。

表2 Logistic回歸分析模型系數表

則由表2中數據可以得出Logistic回歸分析乳腺結節(jié)的預測模型回歸方程[9],即:Logit(p)=-10.941-3.252×A1+0.073×A2+1.856×A3+3.776×A4+2.301×A5。模型中分類變量具體賦值見表3。此回歸模型列線圖如圖3所示。

圖3 預測模型列線圖

表3 預測模型各變量賦值表

2.3 模型的驗證

2.3.1模型區(qū)分度驗證

采用外部驗證,預測模型在測試集數據中的ROC曲線見圖4(a),其診斷敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為0.89、0.92、0.94、0.85,其AUC值為0.98;聯合模型在整體樣本量中較各單變量的診斷效能對比見圖4(b)。由圖4可知模型具有較高的區(qū)分度,其診斷效能高,且聯合模型的診斷效能較各單變量診斷模型明顯提高。

圖4 模型在測試集數據與總樣本量中的ROC曲線對比

2.3.2模型的一致性檢驗

預測模型系數的Omnibus檢驗,χ2=154.894,P<0.05;模型Hosmer-Lemeshow檢驗χ2=5.387,P=0.72;Cox-SnellR2=0.579,NagelkerkeR2=0.777;模型校準曲線[圖5(a)]中的Briser Score=0.078;整體模型質量[圖5(b)]中Briser Score可達0.93,由此說明模型顯著,且擬合優(yōu)度、整體模型質量均較好。

圖5 預測模型校準曲線和質量對比(a)預測模型校準曲線;(b)預測模型與各單變量間整體模型質量對比

模型在研究總樣本中預測結果(表4),其診斷靈敏度、特異度、AUC值分別為0.95、0.90、0.95,約登指數為0.83,最佳閾值為0.513;總體準確率達92.2%;模型Kappa值為0.695(P<0.05)。由此可知該診斷預測模型對乳腺良惡性病變的預測結果與病理結果保持高度一致性,其預測價值較高。

表4 模型在本研究樣本中預測乳腺良惡性病變與實際病理診斷良惡性結果對比

3 討論

乳腺多參數磁共振掃描在乳腺良惡性病變的診斷及鑒別診斷中具有十分重要的價值。單春輝等[10]研究顯示,鑒別良惡性病變時病灶的形態(tài)學特征特異性更高,而動力學特征則敏感度更高。由于惡性腫瘤血管的生成、微血管密度的增加、腫瘤毛細血管的通透性增加,則惡性腫瘤早期可出現明顯強化,而良性腫瘤則呈緩慢強化或者不強化[11,12]。本研究中良性病變以不強化、輕度強化或者均勻明顯強化為主,惡性病變則以分隔強化、環(huán)形邊緣強化、混雜強化為主,這與單春輝等[10]學者的研究結果一致。時間-信號強度曲線(TIC)可以直接反映腫瘤微血管的數量和組織的血供情況,而微血管的數量是良惡性腫瘤生物學特性的一個重要區(qū)別[13,14],故TIC曲線類型是乳腺良惡性病變診斷及鑒別診斷的重要標準,本研究中良性病變的TIC曲線約58.3%為Ⅰ型,惡性病變的TIC曲線約80.3%為Ⅲ型,而Ⅱ型曲線中良惡性病灶互相重疊,此時需結合其他指標進行綜合分析鑒別。ADC值對鑒別良惡性有非常重要的價值,當b=800 s/mm2時,ADC值的大小依次為正常腺體>良性病變>惡性病變[14,15]。本組研究中良性病變平均ADC值為1.58×10-3mm2/s,惡性病變平均ADC值為0.87×10-3mm2/s,本次建模以1.14×10-3mm2/s為閾值鑒別良惡性病變具有較高的診斷效能,其鑒別診斷的敏感度為0.87,特異度為0.81,AUC值為0.97,約登指數為0.78。

通常影像報告出具是參照美國放射學會的乳腺影像報告和數據系統(BI-RADS)標準[6]對病變進行定性評價,但由于依靠影像特征評價病變,缺乏具體的定量指標,重復性較差,對于診斷者的要求較高。因此本次模型針對患者年齡、病灶大小、ADC值、TIC曲線類型、強化特征這5個可直接從PACS系統中讀取的特征,將這些指標賦值轉化為具體的量化數值列入預測模型,可預測病灶惡性的概率值,以0.51為閾值。對照模型列線圖(圖3),將模型中每個變量對應的分值相加得出最后的預測模型總得分,以165分為閾值,病灶總得分越高惡性概率越大,總得分越低惡性概率越小;當總得分<110分,則病變?yōu)閻盒缘娘L險為<10%;病變總分>230分時,病灶為惡性的風險為>90%。

目前已有諸多學者建立了基于影像組學特征分析不同疾病的影像診斷預測模型。影像組學需要借助自動提取工具在3D圖像上提取眾多肉眼無法識別的影像組學特征后統計分析建立相應的模型,而目前部分基層醫(yī)院的影像診斷流程仍以借助PACS系統直接識別分析患者圖像為主,有時MRI后處理及功能成像未被完全掌握時,無法通過自動提取工具獲得影像組學特征,此時診斷醫(yī)師只能依靠手動提取二維特征并肉眼識別進行診斷工作。故本研究中擬建立的模型主要是結合臨床診療工作中可以直接獲得的患者檢查圖像數據,基于快速、準確地進行乳腺MRI診斷的角度出發(fā)而構建預測模型。將影像特征診斷指標定量化、標準化,可以提高診斷的可重復性,降低診斷難度,更利于基層工作者或缺乏相應診斷經驗的醫(yī)師提供診斷參考[4]。

本研究存在的不足:首先,本研究中的樣本均來自我院病歷,為單中心研究;其次,本研究中樣本量較少,雖納入了較多乳腺良惡性病變,含“良、惡性葉狀腫瘤”“Paget病”“乳腺畸胎瘤”等這類較少見的腫瘤,但數量較少,不能準確地代表這一類病變的特征,故有待進一步收集更多數目的該類病例進行多中心、前瞻性研究,使結果更具有可靠性與臨床相關性[6-13],同時進一步驗證此類模型列線圖的診斷價值;再次,本次模型建立采用手動提取并分析二維圖像特征存在一定的主觀性偏倚;最后,本次研究納入的指標僅為影像觀察部分指標,因此在參照此模型預測乳腺癌風險時,還需結合其他臨床相關指標綜合分析。

總之,本研究基于Logistic回歸分析法構建的聯合乳腺多參數MRI診斷預測模型,對研究樣本量中乳腺癌的預測準確率達92.2%,預測價值較高,且聯合模型診斷效能明顯高于各單參數指標的診斷效能,模型列線圖的準確度在其他樣本量中是否完全適用有待進一步研究驗證,但至少說明此類型的模型搭建具有一定的潛在研究價值以及臨床應用前景。