中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局

1 概述

原發(fā)性肝癌是目前我國(guó)第4位常見(jiàn)惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，嚴(yán)重威脅我國(guó)人民的生命和健康[1-2]。原發(fā)性肝癌主要包括肝細(xì)胞癌(HCC)、肝內(nèi)膽管癌(ICC)和HCC-ICC混合型3種不同病理學(xué)類型，三者在發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為、組織學(xué)形態(tài)、治療方法以及預(yù)后等方面差異較大，其中HCC占85%～90%，因此本規(guī)范中的“肝癌”指HCC。

為進(jìn)一步規(guī)范我國(guó)肝癌診療行為，2017年6月原中華人民共和國(guó)衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局主持制定和頒布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》。該規(guī)范的頒布反映了當(dāng)時(shí)我國(guó)肝癌診斷和多學(xué)科綜合治療以及研究的狀況，對(duì)規(guī)范肝癌診療的臨床行為、改善肝癌病人預(yù)后、保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全以及優(yōu)化醫(yī)療資源發(fā)揮了重要作用。自2017年至今，在肝癌的診斷、分期及治療方面國(guó)內(nèi)外新出現(xiàn)了許多符合循證醫(yī)學(xué)原則的高級(jí)別證據(jù)，尤其是適應(yīng)中國(guó)國(guó)情的研究成果。為此，中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局委托中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)組織全國(guó)肝癌領(lǐng)域的多學(xué)科專家，結(jié)合目前肝癌臨床研究的實(shí)際，修訂并更新形成《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》(以下簡(jiǎn)稱規(guī)范)。本規(guī)范參照的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)按照《牛津循證醫(yī)學(xué)中心2011版》進(jìn)行分級(jí)(附錄1)。

2 篩查和診斷

2.1 肝癌高危人群的監(jiān)測(cè)篩查 對(duì)肝癌高危人群的篩查，有助于肝癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，是提高肝癌療效的關(guān)鍵。在我國(guó)，肝癌高危人群主要包括：具有HBV和(或)HCV感染、過(guò)度飲酒、非酒精性脂肪性肝炎、長(zhǎng)期食用被黃曲霉毒素污染的食物、各種其他原因引起的肝硬化，以及有肝癌家族史等人群，尤其是年齡>40歲的男性風(fēng)險(xiǎn)更大。借助于肝臟超聲檢查(US)和血清AFP進(jìn)行肝癌早期篩查，建議高危人群至少每隔6個(gè)月進(jìn)行1次檢查[3]。

2.2 肝癌的影像學(xué)檢查

各種影像學(xué)檢查手段各有特點(diǎn)，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)綜合應(yīng)用、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、全面評(píng)估。

2.2.1 超聲檢查(US) US因操作簡(jiǎn)便、實(shí)時(shí)無(wú)創(chuàng)、移動(dòng)便捷等特點(diǎn)，是臨床上最常用的肝臟影像學(xué)檢查方法。常規(guī)灰階超聲可早期、敏感地檢出肝內(nèi)占位性病變，可鑒別其是囊性或?qū)嵸|(zhì)性、良性或惡性，并觀察肝內(nèi)或腹腔內(nèi)相關(guān)轉(zhuǎn)移灶、肝內(nèi)血管及膽管侵犯情況等。彩色多普勒血流成像可觀察病灶內(nèi)血供，同時(shí)明確病灶性質(zhì)及與肝內(nèi)重要血管的毗鄰關(guān)系。超聲造影檢查可提示肝腫瘤的血流動(dòng)力學(xué)變化，幫助鑒別診斷不同性質(zhì)肝腫瘤，在評(píng)價(jià)肝癌的微血管灌注和引導(dǎo)介入治療及介入治療后即刻評(píng)估療效方面具有優(yōu)勢(shì)。超聲聯(lián)合影像導(dǎo)航技術(shù)為肝癌的精準(zhǔn)定位和實(shí)時(shí)微創(chuàng)消融提供了有效的手段[4](證據(jù)等級(jí)3)。術(shù)中超聲及術(shù)中超聲造影檢查能更敏感地顯示肝內(nèi)直徑約為5 mm的肝癌，更好地協(xié)同手術(shù)治療[5](證據(jù)等級(jí)3級(jí))。超聲彈性成像可檢測(cè)肝實(shí)質(zhì)和肝內(nèi)占位性病灶的組織硬度，為明確肝癌手術(shù)的可行性提供更多的輔助信息[6-7](證據(jù)等級(jí)3級(jí))。多種超聲技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用，可為肝癌精準(zhǔn)的術(shù)前診斷、術(shù)中定位、術(shù)后評(píng)估起到重要作用[8]。

2.2.2 CT和MRI 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT和多模態(tài)MRI掃描是肝臟超聲和血清AFP篩查異常者明確診斷的首選影像學(xué)檢查方法。

目前肝臟動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT除常見(jiàn)應(yīng)用于肝癌的臨床診斷及分期外，也應(yīng)用于肝癌局部治療的療效評(píng)價(jià)，特別是對(duì)經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(TACE)后碘油沉積觀察有優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，借助CT后處理技術(shù)可進(jìn)行三維血管重建、肝臟體積和肝腫瘤體積測(cè)量、肺和骨等其他臟器轉(zhuǎn)移評(píng)價(jià)，廣泛應(yīng)用于臨床。

肝臟多模態(tài)MRI具有無(wú)輻射影響、組織分辨率高、可多方位多序列參數(shù)成像的優(yōu)勢(shì)，且具有形態(tài)結(jié)合功能(包括擴(kuò)散加權(quán)成像等)綜合成像技術(shù)能力，成為肝癌臨床檢出、診斷、分期和療效評(píng)價(jià)的優(yōu)選影像技術(shù)。多模態(tài)MRI檢出和診斷直徑≤2.0 cm肝癌的能力優(yōu)于動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT[9-10](證據(jù)等級(jí)1)。

使用肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑釓塞酸二鈉(Gd-EOB-DTPA)可提高直徑≤1.0 cm肝癌的檢出率以及對(duì)肝癌診斷與鑒別診斷的準(zhǔn)確性[11-15](證據(jù)等級(jí)2)。多模態(tài)MRI在評(píng)價(jià)肝癌是否侵犯門靜脈、肝靜脈主干及其分支，以及腹腔或后腹膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等方面較動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT也更顯優(yōu)勢(shì)。

肝癌影像學(xué)診斷主要根據(jù)為“快進(jìn)快出”的強(qiáng)化方式[16-18](證據(jù)等級(jí)1)。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT和MRI動(dòng)脈期(主要在動(dòng)脈晚期)肝腫瘤呈均勻或不均勻明顯強(qiáng)化，門靜脈期和(或)平衡期肝腫瘤強(qiáng)化低于肝實(shí)質(zhì)。肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑Gd-EOB-DTPA(釓塞酸二鈉注射液)增強(qiáng)MRI檢查顯示：肝腫瘤動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化，門靜脈期強(qiáng)化低于肝實(shí)質(zhì)，肝膽特異期常呈明顯低信號(hào)，5%～12%分化較好的小肝癌，肝膽特異期可呈吸收對(duì)比劑的稍高信號(hào)[19](證據(jù)等級(jí)3)。

肝癌MRI診斷，尚需結(jié)合其他征象(如包膜樣強(qiáng)化、T2加權(quán)成像中等信號(hào)、擴(kuò)散受限等)進(jìn)行綜合判斷[20](證據(jù)等級(jí)3)，肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢查聯(lián)合應(yīng)用肝膽特異期低信號(hào)、動(dòng)脈期強(qiáng)化和擴(kuò)散受限征象可明顯提高小肝癌的診斷敏感性，同時(shí)有助于鑒別高度異型增生結(jié)節(jié)等癌前病變[21](證據(jù)等級(jí)3)。

基于肝癌CT和(或) MRI信息的臨床數(shù)據(jù)挖掘建立融合模型有助于改善臨床決策(病人治療方案選擇、療效評(píng)價(jià)及預(yù)測(cè)等)[22-24](證據(jù)等級(jí)3)。

2.2.3 數(shù)字減影血管造影(DSA) DSA是一種侵入性創(chuàng)傷性檢查，多主張采用經(jīng)選擇性或超選擇性肝動(dòng)脈進(jìn)行DSA檢查。該技術(shù)更多用于肝癌局部治療或急性肝癌破裂出血治療等。DSA檢查可顯示肝腫瘤血管及肝腫瘤染色，還可明確顯示肝腫瘤數(shù)目、大小及其血供情況。DSA檢查能夠?yàn)檠芙馄首儺悺⒏文[瘤與重要血管解剖關(guān)系以及門靜脈浸潤(rùn)提供準(zhǔn)確客觀的信息，對(duì)于判斷手術(shù)切除的可能性、徹底性以及制訂合理的治療方案有重要價(jià)值。

2.2.4 核醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查

(1)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(PET/CT)，氟-18-脫氧葡萄糖(18F-FDG)PET/CT全身顯像的優(yōu)勢(shì)在于：①對(duì)腫瘤進(jìn)行分期，通過(guò)一次檢查能夠全面評(píng)價(jià)有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移[25-26](證據(jù)等級(jí)1)；②再分期，因PET/CT功能影像不受解剖結(jié)構(gòu)的影響，可準(zhǔn)確顯示解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生變化后或者解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜部位的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶[27-28](證據(jù)等級(jí)2)；③療效評(píng)價(jià)，對(duì)于抑制腫瘤活性的靶向藥物，療效評(píng)價(jià)更加敏感、準(zhǔn)確[29-30](證據(jù)等級(jí)2)；④指導(dǎo)放療生物靶區(qū)的勾畫(huà)、確定穿刺活檢部位[27-28](證據(jù)等級(jí)2)；⑤評(píng)價(jià)腫瘤的惡性程度和預(yù)后[31-34](證據(jù)等級(jí)2)。碳-11標(biāo)記的乙酸鹽(11C-acetate)或膽堿(11C-choline)PET顯像可提高對(duì)高分化肝癌診斷的靈敏度，與18F-FDG PET/CT顯像具有互補(bǔ)作用[35-36]。

(2)單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(SPECT/CT)：SPECT/CT已逐漸替代SPECT成為核醫(yī)學(xué)單光子顯像的主流設(shè)備，選擇全身平面顯像所發(fā)現(xiàn)的病灶，再進(jìn)行局部SPECT/CT融合影像檢查，可同時(shí)獲得病灶部位的SPECT和診斷CT圖像，診斷準(zhǔn)確性得以顯著提高[37](證據(jù)等級(jí)3)。

(3)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層磁共振成像(PET/MRI)：1次PET/MRI檢查可同時(shí)獲得疾病解剖與功能信息，提高肝癌診斷的靈敏度[38]。

2.2.5 穿刺活檢 具有典型肝癌影像學(xué)特征的肝占位性病變，符合肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人，通常不需要以診斷為目的的肝病灶穿刺活檢[39-40](證據(jù)等級(jí)1)。對(duì)于能手術(shù)切除或準(zhǔn)備肝移植的肝癌病人，不建議術(shù)前行肝病灶穿刺活檢，以減少肝腫瘤播散風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于缺乏典型肝癌影像學(xué)特征的肝占位性病變，肝病灶穿刺活檢可獲得明確的病理診斷。肝病灶穿刺活檢可對(duì)明確病灶性質(zhì)、肝病病因、肝癌分子分型[41]、為指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后提供有價(jià)值的信息。

臨床應(yīng)根據(jù)肝病灶穿刺活檢的病人受益、潛在風(fēng)險(xiǎn)以及醫(yī)師操作經(jīng)驗(yàn)來(lái)進(jìn)行綜合評(píng)估。肝病灶穿刺活檢需要在超聲或CT引導(dǎo)下進(jìn)行，可采用18G或16G肝穿刺空芯針活檢獲得病灶組織，進(jìn)行組織學(xué)診斷。肝病灶穿刺活檢主要風(fēng)險(xiǎn)是出血和腫瘤針道種植轉(zhuǎn)移。因此，術(shù)前應(yīng)檢查血小板和凝血功能，對(duì)于有嚴(yán)重出血傾向的病人，應(yīng)避免肝病灶穿刺活檢。為了降低腫瘤結(jié)節(jié)破裂和針道種植轉(zhuǎn)移的發(fā)生，可選擇同軸針引導(dǎo)穿刺，穿刺后明膠海綿封閉針道，穿刺路徑應(yīng)盡可能經(jīng)過(guò)正常肝組織，避免直接穿刺肝臟表面結(jié)節(jié)。應(yīng)在影像顯示腫瘤活躍的腫瘤內(nèi)和腫瘤旁取材，取材后肉眼觀察取材的完整性以提高診斷準(zhǔn)確性。另外，受病灶大小、部位深淺等多種因素影響，肝病灶穿刺病理學(xué)診斷存在一定的假陰性率，特別是對(duì)于直徑≤2 cm的病灶，假陰性率較高。因此，肝病灶穿刺活檢陰性結(jié)果不能完全排除肝癌可能，仍需定期隨訪。對(duì)于活檢組織取樣過(guò)少、病理結(jié)果陰性但臨床上高度懷疑肝癌的病人，建議重復(fù)肝病灶穿刺活檢或者密切隨訪。

2.3 肝癌的血液學(xué)分子標(biāo)志物 血清AFP是當(dāng)前診斷肝癌和療效監(jiān)測(cè)常用且重要的指標(biāo)。血清AFP≥400 μg/L，排除妊娠、慢性或活動(dòng)性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及消化道腫瘤后，高度提示肝癌。血清AFP輕度升高者，應(yīng)作動(dòng)態(tài)觀察，并與肝功能變化對(duì)比分析，有助于診斷。血清甲胎蛋白異質(zhì)體(AFP-L3)、異常凝血酶原(PIVKA Ⅱ或des-gamma carboxyprothrombin，DCP)和血漿游離微小核糖核酸(microRNA)[42]也可作為肝癌早期診斷標(biāo)志物，特別是對(duì)血清AFP陰性人群。肝癌早期診斷及療效評(píng)價(jià)的其他新型標(biāo)志物介紹見(jiàn)附錄2。

要點(diǎn)論述：

(1)借助肝臟US聯(lián)合血清AFP進(jìn)行肝癌早期篩查，建議高危人群每隔6個(gè)月進(jìn)行至少1次檢查。

(2)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT和多模態(tài)MRI掃描是肝臟超聲和血清AFP篩查異常者明確診斷的首選影像學(xué)檢查方法。

(3)肝癌影像學(xué)診斷依據(jù)主要根據(jù)“快進(jìn)快出”的強(qiáng)化方式。

(4)肝臟多模態(tài)MRI檢查是肝癌臨床檢出、診斷、分期和療效評(píng)價(jià)的優(yōu)選影像技術(shù)。

(5)PET/CT有助于對(duì)肝癌進(jìn)行分期及療效評(píng)價(jià)。

(6)具有典型肝癌影像學(xué)特征的肝占位性病變，符合肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人，通常不需要以診斷為目的的肝病灶穿刺活檢。

(7)對(duì)血清AFP陰性人群，可借助AFP-L3、PIVKA Ⅱ和血漿游離微小核糖核酸進(jìn)行早期診斷。

2.4 肝癌的病理學(xué)診斷

肝占位性病灶或肝外轉(zhuǎn)移灶活檢或手術(shù)切除組織標(biāo)本，經(jīng)病理組織學(xué)和(或)細(xì)胞學(xué)檢查診斷為肝癌。病理學(xué)檢查申請(qǐng)單應(yīng)提供病人的HBV/HCV感染史、腫瘤血清學(xué)分子標(biāo)志物以及影像學(xué)檢查等相關(guān)信息。

肝癌的病理學(xué)診斷規(guī)范由標(biāo)本處理、標(biāo)本取材、病理學(xué)檢查和病理報(bào)告等部分組成。

2.4.1 肝癌標(biāo)本處理和取材

(1)標(biāo)本處理要點(diǎn)包括：①手術(shù)醫(yī)師應(yīng)在病理申請(qǐng)單上標(biāo)注送檢標(biāo)本的部位、種類和數(shù)量，對(duì)手術(shù)切緣和重要病變可用染料染色或縫線加以標(biāo)記；②盡可能將腫瘤標(biāo)本在離體30 min內(nèi)完整送達(dá)病理科切開(kāi)固定；(3)10%中性福爾馬林溶液固定 12～24 h；(4)肝穿刺組織應(yīng)先放在紙片上再放入固定液固定，以防組織收縮或彎曲斷裂。

(2)標(biāo)本取材要點(diǎn)：肝癌周邊區(qū)域是腫瘤生物學(xué)行為的代表性區(qū)域[43]。為此，應(yīng)采用“七點(diǎn)基線取材”法(圖1)，在腫瘤12 點(diǎn)、3點(diǎn)、6點(diǎn)和9點(diǎn)位置的癌與癌旁肝組織交界處按1∶1取材；在腫瘤內(nèi)部至少取材 1 塊；對(duì)距腫瘤邊緣≤1 cm(近癌旁)和>1 cm(遠(yuǎn)癌旁)范圍內(nèi)的肝組織區(qū)域分別取材1塊。鑒于多結(jié)節(jié)性肝癌具有單中心和多中心兩種起源方式，在不能排除由肝內(nèi)轉(zhuǎn)移引起的衛(wèi)星結(jié)節(jié)的情況下，單個(gè)腫瘤最大直徑≤3 cm的肝癌組織，應(yīng)全部取材檢查。實(shí)際取材的部位和數(shù)量還須根據(jù)腫瘤直徑和數(shù)量等情況綜合考慮[44](證據(jù)等級(jí)2)。對(duì)于癌旁肝組織過(guò)少的肝癌則不適宜“七點(diǎn)基線取材”和微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)病理學(xué)分級(jí)診斷。

注：A、B、C、D分別對(duì)應(yīng)腫瘤12點(diǎn)、3點(diǎn)、6點(diǎn)和9點(diǎn)的癌與癌旁肝組織交界處；E為腫瘤區(qū)域；F為近癌旁肝組織區(qū)域；G為遠(yuǎn)癌旁肝組織區(qū)域。

圖1肝臟腫瘤標(biāo)本基線取材部位示意圖

2.4.2 病理學(xué)診斷要點(diǎn)

2.4.2.1 大體標(biāo)本描述 重點(diǎn)描述腫瘤的大小、數(shù)量、顏色、質(zhì)地、與血管和膽管的關(guān)系、包膜狀況、周圍肝組織病變、肝硬化類型、腫瘤至切緣的距離以及切緣受累情況等[45]。

2.4.2.2 顯微鏡下診斷 肝癌的診斷參照WHO 2019版，重點(diǎn)描述以下內(nèi)容：(1)肝癌的分化程度可采用WHO 2019版的 3級(jí)分級(jí)法(附錄3，表1)，或國(guó)際上常用的 Edmondson-Steiner 四級(jí)(Ⅰ～Ⅳ)分級(jí)法(附錄3，表2)；(2)肝癌的組織學(xué)形態(tài)，常見(jiàn)有細(xì)梁型、粗梁型、假腺管型和團(tuán)片型等；(3)肝癌的特殊類型，包括脂肪變型、透明細(xì)胞型、巨梁團(tuán)塊型、硬化型、嫌色細(xì)胞型、纖維板層型、富于中性粒細(xì)胞型、富于淋巴細(xì)胞型(附錄3，表3)；(4)腫瘤壞死、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及間質(zhì)纖維化的范圍和程度；(5)肝癌生長(zhǎng)方式，包括癌周浸潤(rùn)、包膜侵犯或突破、微血管侵犯和衛(wèi)星結(jié)節(jié)等；(6)周圍肝組織慢性肝病評(píng)估，肝癌常伴隨不同程度的慢性病毒性肝炎或肝硬化，推薦采用較為簡(jiǎn)便的Scheuer 評(píng)分系統(tǒng)和中國(guó)慢性病毒性肝炎組織學(xué)分級(jí)和分期標(biāo)準(zhǔn)[46-48]。

MVI是指在顯微鏡下于內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的血管腔內(nèi)見(jiàn)到癌細(xì)胞巢團(tuán)，以癌旁門靜脈分支為主(含包膜內(nèi)血管)[49](證據(jù)等級(jí)1)。病理學(xué)分級(jí)方法：M0為未發(fā)現(xiàn) MVI；M1(低危組)為 ≤5 個(gè) MVI，且發(fā)生于近癌旁肝組織；M2(高危組)為 >5 個(gè)MVI，或MVI發(fā)生于遠(yuǎn)癌旁肝組織。當(dāng)癌旁肝組織內(nèi)的衛(wèi)星灶與MVI難以區(qū)分時(shí)，可一并計(jì)入MVI分級(jí)[50]。MVI是評(píng)估肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和選擇治療方案的重要參考依據(jù)，應(yīng)作為常規(guī)病理學(xué)檢查指標(biāo)[51-53](證據(jù)等級(jí)2)。

衛(wèi)星結(jié)節(jié)(satellite nodule)主要是指主瘤周邊肝組織內(nèi)出現(xiàn)的肉眼或顯微鏡下小癌灶，與主瘤之間有肝組織相隔，距離<2 cm，主要來(lái)源于MVI基礎(chǔ)上的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。

2.4.2.3 免疫組織化學(xué)染色檢查 需要合理組合使用免疫組織化學(xué)染色標(biāo)志物譜對(duì)HCC、ICC、混合型HCC-ICC以及轉(zhuǎn)移性肝癌進(jìn)行鑒別診斷[45]。推薦常用的肝細(xì)胞性標(biāo)志物有精氨酸酶-1、肝細(xì)胞石蠟1、磷脂酰肌醇蛋白多糖-3 (GPC-3)、AFP、多克隆CEA、CD10；用于早期HCC的常用標(biāo)志物是GPC-3、HSP70和谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase，GS)等。對(duì)于HCC中程序性死亡-受體1(PD-1)和程序性死亡-配體1(PD-L1)的免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)也有開(kāi)展，值得關(guān)注[54]。

2.4.2.4 分子檢測(cè) 目前對(duì)可用于客觀選擇肝癌靶向藥物的實(shí)用性分子檢測(cè)靶點(diǎn)研究多處于臨床前的研發(fā)與驗(yàn)證中。整合形態(tài)和分子病理學(xué)特征的HCC分型對(duì)臨床治療有幫助。多結(jié)節(jié)性肝癌的大小和數(shù)量以及術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌的克隆起源也是臨床分期和選擇治療方案的重要參考依據(jù)。有研究結(jié)果顯示：多結(jié)節(jié)性肝癌和復(fù)發(fā)性肝癌既可以是多中心起源的新生腫瘤，也可以是來(lái)自MVI途徑的單中心起源，但也可以兩種起源模式同時(shí)存在。顯然，多結(jié)節(jié)性肝癌和術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌的克隆起源方式將會(huì)影響臨床分期和治療模式的選擇[55-56]。但這些肝癌的克隆起源特性難以通過(guò)常規(guī)組織形態(tài)學(xué)觀察加以識(shí)別。為此，可采用基因組微衛(wèi)星雜合性缺失(loss of heterozygosity，LOH)等方法檢測(cè)以評(píng)估多結(jié)節(jié)性肝癌和術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌的克隆起源方式，為臨床肝癌分期及制訂個(gè)體化治療方案提供參考依據(jù)[57-58]。

2.4.3 肝癌病理學(xué)診斷報(bào)告 由大體標(biāo)本描述、顯微鏡下描述、免疫組織化學(xué)染色檢查結(jié)果及病理學(xué)診斷名稱等部分組成，推薦以結(jié)構(gòu)化報(bào)告格式呈現(xiàn)(附錄4)。此外，還可附有與肝癌克隆起源、藥物靶點(diǎn)檢測(cè)、生物學(xué)行為評(píng)估以及預(yù)后判斷等相關(guān)的分子病理學(xué)檢查結(jié)果，提供臨床參考。

要點(diǎn)論述：

(1)肝癌切除標(biāo)本的規(guī)范化處理和及時(shí)送檢對(duì)組織保存和正確診斷十分重要。

(2)肝癌標(biāo)本取材應(yīng)遵循“七點(diǎn)基線取材”規(guī)范，有利于獲得肝癌代表性生物學(xué)特性信息。

(3)肝癌病理學(xué)診斷報(bào)告內(nèi)容應(yīng)規(guī)范全面，特別應(yīng)包括對(duì)肝癌治療和預(yù)后密切相關(guān)的MVI病理學(xué)分級(jí)。

2.5 肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及路線圖 結(jié)合肝癌發(fā)生的高危因素、影像學(xué)特征以及血清學(xué)分子標(biāo)志物，依據(jù)路線圖的步驟對(duì)肝癌做出臨床診斷(圖2)。

(1)有乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎，或有任何原因引起肝硬化者，至少每隔6個(gè)月進(jìn)行1次超聲及血清AFP檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑≤2 cm結(jié)節(jié)，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT、超聲造影或肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI 4項(xiàng)檢查中至少有2項(xiàng)顯示動(dòng)脈期病灶明顯強(qiáng)化、門靜脈期和(或)平衡期肝內(nèi)病灶強(qiáng)化低于肝實(shí)質(zhì)即“快進(jìn)快出”的肝癌典型特征，則可做出肝癌的臨床診斷；對(duì)于發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑>2 cm結(jié)節(jié)，則上述4種影像學(xué)檢查中只要有1項(xiàng)典型的肝癌特征，即可臨床診斷為肝癌。

(2)有乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎，或有任何原因引起肝硬化者，隨訪發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑≤2 cm結(jié)節(jié)，若上述4種影像學(xué)檢查中無(wú)或只有1項(xiàng)檢查有典型的肝癌特征，可進(jìn)行肝病灶穿刺活檢或每2～3個(gè)月的影像學(xué)檢查隨訪并結(jié)合血清AFP水平以明確診斷；對(duì)于發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑>2 cm的結(jié)節(jié)，上述4種影像學(xué)檢查無(wú)典型的肝癌特征，則需進(jìn)行肝病灶穿刺活檢以明確診斷。

(3)有乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎，或有任何原因引起肝硬化者，如血清AFP升高，特別是持續(xù)升高，應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)檢查以明確肝癌診斷；如未發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)結(jié)節(jié)，在排除妊娠、慢性或活動(dòng)性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及消化道腫瘤的前提下，應(yīng)密切隨訪血清AFP水平以及每隔2～3個(gè)月進(jìn)行1次影像學(xué)復(fù)查。

3 分期

肝癌的分期對(duì)于預(yù)后評(píng)估、合理治療方案的選擇至關(guān)重要。國(guó)外有多種分期方案，如：BCLC、TNM、JSH、APASL等。結(jié)合中國(guó)的具體國(guó)情及實(shí)踐積累，依據(jù)病人一般情況、肝腫瘤情況及肝功能情況，建立中國(guó)肝癌的分期方案(China liver cancer staging， CNLC)，包括：CNLC Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期、Ⅳ期，具體分期方案描述見(jiàn)圖3。

CNLC Ⅰa期：體力活動(dòng)狀態(tài)(performance status，PS)評(píng)分 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B級(jí)，單個(gè)腫瘤、直徑≤5 cm，無(wú)血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移。

CNLC Ⅰb期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B級(jí)，單個(gè)腫瘤、直徑>5cm，或2～3個(gè)腫瘤、最大直徑≤3 cm，無(wú)血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移。

CNLC Ⅱa期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B級(jí)，2～3個(gè)腫瘤、最大直徑>3 cm，無(wú)血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移。

CNLC Ⅱb期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B級(jí)，腫瘤數(shù)目≥4個(gè)、腫瘤直徑不論，無(wú)血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移。

CNLC Ⅲa期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B級(jí)，腫瘤情況不論、有血管侵犯而無(wú)肝外轉(zhuǎn)移。

CNLC Ⅲb期：PS 0～2分，肝功能Child-Pugh A/B級(jí)，腫瘤情況不論、血管侵犯不論、有肝外轉(zhuǎn)移。

CNLC Ⅳ期：PS 3～4，或肝功能Child-Pugh C級(jí)，腫瘤情況不論、血管侵犯不論、肝外轉(zhuǎn)移不論。

注：典型表現(xiàn)為增強(qiáng)動(dòng)脈期(主要?jiǎng)用}晚期)病灶明顯強(qiáng)化，門靜脈或平衡期強(qiáng)化下降，呈“快進(jìn)快出”強(qiáng)化方式。不典型表現(xiàn)為缺乏動(dòng)脈期病灶強(qiáng)化或門靜脈和平衡期強(qiáng)化沒(méi)有下降或下降不明顯，甚至強(qiáng)化稍有增加等。MRI：磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描。CT：CT動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描。CEUS：超聲造影，使用超聲對(duì)比劑實(shí)時(shí)觀察正常組織和病變組織的血流灌注情況。EOB-MRI：肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑釓塞酸二鈉(Gd-EOB-DTPA)增強(qiáng)磁共振掃描。AFP(+)：超過(guò)血清AFP檢測(cè)正常值。

圖2肝癌診斷路線圖

4 治療

肝癌治療領(lǐng)域的特點(diǎn)是多種治療方法、多個(gè)學(xué)科共存，而以治療手段的分科診療體制與實(shí)現(xiàn)有序規(guī)范的肝癌治療之間存在一定矛盾。因此，肝癌診療須加強(qiáng)重視多學(xué)科診療團(tuán)隊(duì)的模式，特別是對(duì)疑難復(fù)雜病例的診治，從而避免單科治療的局限性，促進(jìn)學(xué)科交流。肝癌治療方法包括肝切除術(shù)、肝移植術(shù)、局部消融治療、TACE、放射治療、全身治療等多種手段，合理治療方法的選擇需要有高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，但也需要同時(shí)考慮地區(qū)經(jīng)濟(jì)水平的差異。

4.1 肝癌的外科治療

肝癌的外科治療是肝癌病人獲得長(zhǎng)期生存最重要的手段，主要包括肝切除術(shù)和肝移植術(shù)。

4.1.1 肝切除術(shù)的基本原則 (1)徹底性：完整切除腫瘤，切緣無(wú)殘留腫瘤；(2)安全性：保留足夠體積且有功能的肝組織(具有良好血供以及良好的血液和膽汁回流)以保證術(shù)后肝功能代償，減少手術(shù)并發(fā)癥、降低手術(shù)死亡率。

4.1.2 術(shù)前病人的全身情況及肝臟儲(chǔ)備功能評(píng)估 在術(shù)前應(yīng)對(duì)病人的全身情況及肝臟儲(chǔ)備功能進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，常采用美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組提出的功能狀態(tài)評(píng)分(ECOG PS)評(píng)估病人的全身情況；采用肝功能Child-Pugh評(píng)分、吲哚菁綠(ICG)清除實(shí)驗(yàn)或瞬時(shí)彈性成像測(cè)定肝臟硬度[59-64]評(píng)價(jià)肝臟儲(chǔ)備功能情況。包括中國(guó)學(xué)者的許多研究[65-66]結(jié)果提示：經(jīng)過(guò)選擇的門靜脈高壓癥病人，仍可接受肝切除手術(shù)，其術(shù)后長(zhǎng)期生存優(yōu)于接受其他治療。因此，更為精確地評(píng)價(jià)門靜脈高壓的程度[67-68]，有助于篩選適合手術(shù)切除的病人。如預(yù)期保留肝臟組織體積較小，則采用CT和(或)MRI測(cè)定剩余肝臟體積，并計(jì)算剩余肝臟體積占標(biāo)準(zhǔn)化肝臟體積的百分比[60]。通常認(rèn)為肝功能Child-Pugh A級(jí)、ICG-R15<30%是實(shí)施手術(shù)切除的必要條件；剩余肝臟體積須占標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積的40%以上(肝硬化病人)，或30%以上(無(wú)肝硬化病人)也是實(shí)施手術(shù)切除的必要條件。

4.1.3 肝癌切除的適應(yīng)證

(1)肝臟儲(chǔ)備功能良好的CNLC Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌是手術(shù)切除的首選適應(yīng)證。盡管以往研究[69]結(jié)果顯示對(duì)于直徑≤3 cm肝癌，切除和局部消融療效無(wú)差異(證據(jù)等級(jí)1)，但最新研究[70]顯示手術(shù)切除后局部復(fù)發(fā)率顯著低于射頻消融，兩種治療后長(zhǎng)期生存無(wú)差異的原因可能在于復(fù)發(fā)后病人接受了更多的挽救性治療(證據(jù)等級(jí)2)。大量觀察數(shù)據(jù)[71-73]結(jié)果顯示手術(shù)切除的遠(yuǎn)期療效更好(證據(jù)等級(jí)1)。

(2)對(duì)于CNLC Ⅱb期肝癌病人，在多數(shù)情況下手術(shù)切除療效并不優(yōu)于TACE等非手術(shù)治療。但如果腫瘤局限在同一段或同側(cè)半肝者，或可同時(shí)行術(shù)中射頻消融處理切除范圍外的病灶，即使腫瘤數(shù)目>3個(gè)，手術(shù)切除有可能獲得比其他治療方式更好的效果[74-75]，因此也推薦手術(shù)切除(證據(jù)等級(jí)2)，但需更為謹(jǐn)慎的術(shù)前評(píng)估。

(3)對(duì)于CNLC Ⅲa期肝癌，如有以下情況也可考慮手術(shù)切除：①合并門靜脈主干或分支癌栓者，若腫瘤局限于半肝，門靜脈分支癌栓(程氏分型Ⅰ/Ⅱ型)(附錄5)是手術(shù)適應(yīng)證，可考慮手術(shù)切除腫瘤并經(jīng)門靜脈取栓，術(shù)后再實(shí)施TACE、門靜脈化療或其他系統(tǒng)治療；門靜脈主干癌栓(Ⅲ型)者手術(shù)切除有爭(zhēng)議，其手術(shù)療效可能與TACE或外放療相當(dāng)，因此不是手術(shù)切除的絕對(duì)適應(yīng)證[76](證據(jù)等級(jí)3)。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于可切除的有門靜脈癌栓的病人，術(shù)前接受三維適形放療，可改善術(shù)后生存[77](證據(jù)等級(jí)2)。②合并膽管癌栓且伴有梗阻性黃疸，肝內(nèi)病灶亦可切除者。③伴有肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，切除腫瘤的同時(shí)行淋巴結(jié)清掃或術(shù)后外放射治療。④周圍臟器受侵犯，可一并切除者。

此外，對(duì)于術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)不適宜手術(shù)切除的肝癌，可考慮行術(shù)中肝動(dòng)脈、門靜脈插管化療或術(shù)中其他的局部治療措施等。

4.1.4 肝癌根治性切除標(biāo)準(zhǔn)

(1)術(shù)中判斷標(biāo)準(zhǔn)：①肝靜脈、門靜脈、膽管以及下腔靜脈未見(jiàn)肉眼癌栓；②無(wú)鄰近臟器侵犯，無(wú)肝門淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③肝臟切緣距腫瘤邊界>1 cm；如切緣≤1 cm，但切除肝斷面組織學(xué)檢查無(wú)腫瘤細(xì)胞殘留，即切緣陰性。

(2)術(shù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后1～2個(gè)月行超聲、CT、MRI(必須有其中兩項(xiàng))檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶；②如術(shù)前血清AFP 升高，則要求術(shù)后2個(gè)月血清AFP 定量測(cè)定，其水平降至正常范圍內(nèi)(極個(gè)別病人血清AFP降至正常的時(shí)間會(huì)超過(guò)2個(gè)月)。血清AFP下降速度可早期預(yù)測(cè)手術(shù)切除的徹底性[78]。

4.1.5 手術(shù)切除技術(shù) 常用的肝手術(shù)切除技術(shù)主要是包括入肝和出肝血流控制技術(shù)、肝臟離斷技術(shù)以及止血技術(shù)。術(shù)前三維可視化技術(shù)有助于在獲得腫瘤學(xué)根治性的前提下，設(shè)計(jì)更為精準(zhǔn)的切除范圍和路徑以保護(hù)剩余肝臟的管道[79-80](證據(jù)等級(jí)3)。腹腔鏡肝切除術(shù)具有創(chuàng)傷小和術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)[81](證據(jù)等級(jí)2)，回顧性研究發(fā)現(xiàn)腹腔鏡肝切除的長(zhǎng)期療效與開(kāi)腹手術(shù)相似[82](證據(jù)等級(jí)3)，但仍有待前瞻性的多中心隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。已有證據(jù)顯示腹腔鏡肝切除術(shù)后病人預(yù)后優(yōu)于射頻消融，特別是腫瘤位于周邊部位；在有經(jīng)驗(yàn)的中心，腹腔鏡肝切除出血更少；ICG熒光、3D腹腔鏡、機(jī)器人輔助將成為腹腔鏡肝切除的重要工具，并將有助于提高肝癌病人手術(shù)切除效果[83]。

解剖性切除與非解剖性切除均為常用的手術(shù)技術(shù)。有研究[84]發(fā)現(xiàn)寬切緣(切緣距離腫瘤邊界較大)的肝切除效果優(yōu)于窄切緣的肝切除(證據(jù)等級(jí)2)，特別是對(duì)于術(shù)前可預(yù)判存在微血管癌栓的病人[85]。對(duì)于巨大肝癌，可采用不游離肝周韌帶的前徑路肝切除法[86]。對(duì)于多發(fā)性肝癌，可采用手術(shù)切除結(jié)合術(shù)中局部消融(如射頻消融等)方式治療[87](證據(jù)等級(jí)3)。對(duì)于門靜脈癌栓者，行門靜脈取栓術(shù)時(shí)應(yīng)暫時(shí)阻斷健側(cè)門靜脈血流，防止癌栓播散[88]。對(duì)于肝靜脈癌栓或腔靜脈癌栓者，可行全肝血流阻斷，盡可能整塊去除癌栓[89]。合并右心房癌栓者，可經(jīng)胸切開(kāi)右心房取出癌栓，同時(shí)切除肝腫瘤。合并腔靜脈或右心房癌栓時(shí)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，應(yīng)慎重選擇。對(duì)于肝癌伴膽管癌栓者，在去除癌栓的同時(shí)，若腫瘤已侵犯部分膽管壁，則應(yīng)同時(shí)切除受累膽管并重建膽道，以降低局部復(fù)發(fā)率[90]。

因切除范圍較大而導(dǎo)致剩余肝臟體積過(guò)小引起剩余肝臟功能不全，是影響根治性切除的主要原因。為了提高肝癌的可切除性，可采用如下方法：

(1)術(shù)前TACE可使部分不能Ⅰ期手術(shù)切除病人的腫瘤縮小后再切除[91-92]。

(2)經(jīng)門靜脈栓塞主瘤所在半肝，使剩余肝臟代償性增生后再切除腫瘤[93]。臨床報(bào)道其并發(fā)癥不多，但需4～6周時(shí)間等待對(duì)側(cè)肝臟體積增生，為減少等待期間腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，可考慮與TACE聯(lián)合[94]。

(3)聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS)[95](證據(jù)等級(jí)3)，適合于預(yù)期剩余肝臟體積占標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積<30%～40%的病人。術(shù)前評(píng)估非常重要，需要綜合考慮肝硬化程度、病人年齡、短期承受兩次手術(shù)的能力等[96];此外可借助腹腔鏡技術(shù)或消融技術(shù)等降低二次手術(shù)的創(chuàng)傷[97-98]。ALPPS可在短期內(nèi)提高肝癌的切除率，但同時(shí)也存在高并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率，初步的觀察結(jié)果顯示ALPPS治療巨大或多發(fā)肝癌的效果優(yōu)于TACE。需注意短期內(nèi)兩次手術(shù)的創(chuàng)傷以及二期手術(shù)失敗的可能性，建議謹(jǐn)慎、合理地選擇手術(shù)對(duì)象。

(4)對(duì)于開(kāi)腹后探查發(fā)現(xiàn)肝硬化程度較重、腫瘤位置深在、多結(jié)節(jié)的肝癌，術(shù)中局部消融可降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。

4.1.6 術(shù)前治療 對(duì)于不可切除肝癌，術(shù)前TACE、外放射等治療可能促進(jìn)腫瘤降期從而使部分病人獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，降期后切除的肝癌病人可能獲得較好的長(zhǎng)期生存效果[91]。對(duì)于可切除肝癌，術(shù)前TACE并不能改善病人生存[99-100](證據(jù)等級(jí)2)。

對(duì)于HBV相關(guān)肝癌病人術(shù)前如果HBV-DNA水平較高，且ALT>2倍正常值上限，可先給予抗病毒及保肝治療，待肝功能好轉(zhuǎn)后再行手術(shù)切除，提高手術(shù)安全性。對(duì)于HBV DNA水平較高，但肝功能未見(jiàn)明顯異常病人可盡快手術(shù)同時(shí)給予有效的抗病毒治療?？笻BV治療不僅能夠控制基礎(chǔ)肝病，還有助于降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率[101-102](證據(jù)等級(jí)1)。

4.1.7 術(shù)后治療(術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的防治) 肝癌切除術(shù)后5年腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達(dá)40%～70%，這與術(shù)前可能已存在微小播散灶或多中心發(fā)生有關(guān)，故所有病人術(shù)后需要接受密切隨訪。一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，根據(jù)復(fù)發(fā)腫瘤的特征，可以選擇再次手術(shù)切除、局部消融、TACE、放射治療或全身治療等，延長(zhǎng)病人生存時(shí)間。對(duì)于具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的病人，兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[103-104]證實(shí)術(shù)后TACE治療具有減少?gòu)?fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存的效果(證據(jù)等級(jí)2)。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[105]結(jié)果顯示，肝切除術(shù)后接受槐耳顆粒治療可減少?gòu)?fù)發(fā)并延長(zhǎng)病人生存時(shí)間(證據(jù)等級(jí)1)。對(duì)于HBV感染的肝癌病人，核苷類似物抗病毒治療可減少?gòu)?fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存時(shí)間[101-102,106](證據(jù)等級(jí)1)。此外，對(duì)于伴有門靜脈癌栓病人術(shù)后經(jīng)門靜脈置管化療聯(lián)合TACE，也可延長(zhǎng)病人生存時(shí)間[107](證據(jù)等級(jí)2)。盡管有臨床隨機(jī)研究[108-110]提示，干擾素α可減少?gòu)?fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存時(shí)間(證據(jù)等級(jí)2)，但仍存爭(zhēng)議[111]。有報(bào)道[112]發(fā)現(xiàn)，肝癌miR-26a表達(dá)與干擾素α治療的療效相關(guān)，該結(jié)果也有待進(jìn)一步多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)。大規(guī)模臨床研究[113]顯示，索拉非尼治療并未改善早期肝癌病人的術(shù)后生存。有小型臨床研究[114]提示，對(duì)于復(fù)發(fā)高危病人術(shù)后的索拉非尼治療可減少腫瘤復(fù)發(fā)并延長(zhǎng)生存時(shí)間。

要點(diǎn)論述：

(1)肝切除術(shù)是肝癌病人獲得長(zhǎng)期生存的重要手段。

(2)肝切除術(shù)的原則是完整切除腫瘤并保留足夠體積且有功能的肝組織，因此完善的術(shù)前肝臟儲(chǔ)備功能評(píng)估與腫瘤學(xué)評(píng)估非常重要。

(3)一般認(rèn)為肝功能Child-Pugh A級(jí)、ICG-R15<30%是實(shí)施手術(shù)切除的必要條件；剩余肝臟體積須占標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積的40%以上(肝硬化病人)或30%以上(無(wú)肝硬化病人)也是實(shí)施手術(shù)切除的必要條件。術(shù)前評(píng)估方法，還包括肝臟硬度的測(cè)定、門靜脈高壓程度等。

(4)肝臟儲(chǔ)備功能良好的CNLC Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌是手術(shù)切除的首選適應(yīng)證。在部分CNLC Ⅱb期和Ⅲa期肝癌病人中，手術(shù)切除有可能獲得良好的效果。此外，術(shù)中局部消融、術(shù)前TACE、術(shù)前適形放療等方法可能提高CNLC Ⅱb期和Ⅲa期肝癌的切除率。

(5)肝切除時(shí)經(jīng)常采用入肝(肝動(dòng)脈和門靜脈)和出肝(肝靜脈)血流控制技術(shù)；術(shù)前三維可視化技術(shù)有助于提高肝切除的準(zhǔn)確性；腹腔鏡技術(shù)有助于減少手術(shù)創(chuàng)傷，但其長(zhǎng)期的療效尚需隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證。

(6)對(duì)于肝腫瘤巨大且剩余肝臟體積較小的病人，可采用術(shù)前TACE使腫瘤縮小，或門靜脈栓塞/結(jié)扎和ALPPS使剩余肝臟代償性增生的方法提高切除率。

(7)對(duì)于不可切除的肝癌，術(shù)前可使用TACE、外放療等獲得降期后再行切除；但是對(duì)于可切除肝癌，術(shù)前TACE并不能提高療效。

(8)肝癌術(shù)后輔助治療以減少?gòu)?fù)發(fā)為主要目標(biāo)。針對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)高危病人的TACE治療可減少?gòu)?fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存；術(shù)后口服槐耳顆粒也有助于減少?gòu)?fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存。此外，術(shù)后使用核苷(酸)類似物抗HBV治療和干擾素α等也有抑制復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存的作用。

4.2 肝移植術(shù)

4.2.1 肝癌肝移植適應(yīng)證 肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于肝功能失代償、不適合手術(shù)切除及局部消融的早期肝癌病人。合適的肝癌肝移植適應(yīng)證是提高肝癌肝移植療效、保證寶貴的供肝資源得到公平合理應(yīng)用、平衡有(或)無(wú)腫瘤病人預(yù)后差異的關(guān)鍵[115](證據(jù)等級(jí) 3)。關(guān)于肝癌肝移植適應(yīng)證，國(guó)際上主要采用米蘭(Milan)標(biāo)準(zhǔn)、美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)標(biāo)準(zhǔn)等。國(guó)內(nèi)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，已有多家單位和學(xué)者陸續(xù)提出了不同的標(biāo)準(zhǔn)，包括杭州標(biāo)準(zhǔn)[116]、上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)[117]、華西標(biāo)準(zhǔn)[118]和三亞共識(shí)[119]等，這些標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于無(wú)大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移的要求都是一致的，但對(duì)于腫瘤的大小和數(shù)目的要求不盡相同。上述國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)在未明顯降低術(shù)后總體生存率和無(wú)瘤生存率的前提下，均不同程度地?cái)U(kuò)大了肝癌肝移植的適用范圍，使更多的肝癌病人因肝移植手術(shù)受益。但仍需多中心協(xié)作研究以支持和證明，從而獲得高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。經(jīng)專家組充分討論，現(xiàn)階段本規(guī)范推薦采用UCSF標(biāo)準(zhǔn)，即單個(gè)腫瘤直徑≤6.5 cm；腫瘤數(shù)目≤3個(gè)，其中最大腫瘤直徑≤4.5 cm，且腫瘤直徑總和≤8.0 cm；無(wú)大血管侵犯。

外科技術(shù)的發(fā)展擴(kuò)大了可用的供肝?；铙w肝移植治療肝癌的適應(yīng)證可嘗試進(jìn)一步擴(kuò)大[120],但活體肝移植治療肝癌較傳統(tǒng)供體術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率可能升高、生存率無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)(證據(jù)等級(jí)4)[121]。

4.2.2 肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療 原發(fā)腫瘤的復(fù)發(fā)是肝癌肝移植術(shù)后面臨的主要問(wèn)題[122]。其危險(xiǎn)因素包括腫瘤分期、血管侵犯、血清AFP水平、免疫抑制劑累積用藥劑量等。早期撤除或術(shù)后無(wú)激素方案[123]、減少肝移植后早期鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的用量可降低腫瘤復(fù)發(fā)率[124](證據(jù)等級(jí)3)。肝癌肝移植術(shù)后采用mTOR抑制劑的免疫抑制方案(如雷帕霉素、依維莫司)亦可能減少腫瘤復(fù)發(fā)，提高生存率[125-128](證據(jù)等級(jí)3)。

肝癌肝移植術(shù)后一旦腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移(75%發(fā)生在肝移植術(shù)后2年內(nèi))，病情進(jìn)展迅速，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后病人中位生存時(shí)間為7～16個(gè)月[129]。在多學(xué)科診療的基礎(chǔ)上，采取包括變更免疫抑制方案、再次手術(shù)切除、TACE、局部消融治療、放射治療、系統(tǒng)治療等綜合治療手段，可延長(zhǎng)病人生存[130](證據(jù)等級(jí)4)。

要點(diǎn)論述：

(1)肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于肝功能失代償、不適合手術(shù)切除及局部消融的早期肝癌病人。

(2)推薦UCSF標(biāo)準(zhǔn)作為中國(guó)肝癌肝移植適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)。

(3)肝癌肝移植術(shù)后早期撤除/無(wú)激素方案、減少肝移植后早期鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的用量、采用mTOR抑制劑的免疫抑制方案(如雷帕霉素、依維莫司)等可能有助于減少腫瘤復(fù)發(fā)，提高生存率。

(4)肝癌肝移植術(shù)后一旦腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，病情進(jìn)展迅速，在多學(xué)科診療基礎(chǔ)上的綜合治療，可延長(zhǎng)病人生存時(shí)間。

4.3 局部消融治療

盡管外科手術(shù)是肝癌的首選治療方法，但因肝癌病人大多合并有肝硬化，或者在確診時(shí)大部分病人已達(dá)中晚期，能獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)的病人僅20%～30%。近年來(lái)廣泛應(yīng)用的局部消融治療，具有對(duì)肝功能影響少、創(chuàng)傷小、療效確切的特點(diǎn)，使一些不適合手術(shù)切除的肝癌病人亦可獲得根治機(jī)會(huì)。

局部消融治療是借助醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的引導(dǎo)對(duì)腫瘤靶向定位，局部采用物理或化學(xué)的方法直接殺滅腫瘤組織的一類治療手段。主要包括射頻消融(RFA)、微波消融(MWA)、無(wú)水乙醇注射治療(PEI)、冷凍治療、高強(qiáng)度超聲聚焦消融、激光消融、不可逆電穿孔等。局部消融最常用超聲引導(dǎo)，具有方便、實(shí)時(shí)、高效的特點(diǎn)。CT、MRI及多模態(tài)圖像融合系統(tǒng)可用于觀察和引導(dǎo)常規(guī)超聲無(wú)法探及的病灶。CT及MRI引導(dǎo)技術(shù)還可應(yīng)用于肺、腎上腺、骨等轉(zhuǎn)移灶的消融等。

消融的路徑有經(jīng)皮、腹腔鏡、或開(kāi)腹3種方式。大多數(shù)的小肝癌可經(jīng)皮穿刺消融，具有經(jīng)濟(jì)、方便、微創(chuàng)的特點(diǎn)。位于肝包膜下的肝癌，特別是突出肝包膜外的肝癌、經(jīng)皮穿刺消融風(fēng)險(xiǎn)較大、影像學(xué)引導(dǎo)困難的肝癌、或經(jīng)皮消融高危部位的肝癌(貼近心臟、膈肌、胃腸道、膽囊等)且無(wú)法采用人工胸水或腹水等熱隔離保護(hù)措施，可考慮經(jīng)腹腔鏡消融和開(kāi)腹消融的方法。

局部消融治療適用于CNLC Ⅰa期及部分Ⅰb期肝癌(即單個(gè)腫瘤、直徑≤5 cm；或2～3個(gè)腫瘤、最大直徑≤3 cm)；無(wú)血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肝功能分級(jí)Child-Pugh A/B級(jí)者，可獲得根治性的治療效果[69,72,131-134](證據(jù)等級(jí)1)。對(duì)于不能手術(shù)切除的直徑3～7 cm的單發(fā)腫瘤或多發(fā)腫瘤，可聯(lián)合TACE[135-137](證據(jù)等級(jí)1)。不推薦消融根治性治療的病人，給予索拉非尼術(shù)后輔助治療[113](證據(jù)等級(jí)1)。

4.3.1 常見(jiàn)消融手段包括

(1)RFA：RFA是肝癌微創(chuàng)治療常用消融方式，其優(yōu)點(diǎn)是操作方便、住院時(shí)間短、療效確切、消融范圍可控性好，特別適用于高齡、合并其他疾病、嚴(yán)重肝硬化、腫瘤位于肝臟深部或中央型肝癌的病人。對(duì)于能夠手術(shù)的早期肝癌病人，RFA的無(wú)瘤生存率和總生存率類似或稍低于手術(shù)切除[69-72,131-134],但并發(fā)癥發(fā)生率、住院時(shí)間低于手術(shù)切除(證據(jù)等級(jí)1)。對(duì)于單個(gè)直徑≤2 cm肝癌，有證據(jù)[138-139]顯示RFA的療效類似或高于手術(shù)切除，特別是位于中央型的肝癌(證據(jù)等級(jí)3)。對(duì)于不能手術(shù)切除的早期肝癌病人，系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析以及一些長(zhǎng)期研究[140-142]的結(jié)果表明RFA可獲得根治性的療效，應(yīng)推薦其作為不適合手術(shù)的早期肝癌的一線治療(證據(jù)等級(jí)1)。與PEI相比，RFA具有消融根治率高、所需治療次數(shù)少和遠(yuǎn)期生存率高的顯著優(yōu)勢(shì)[143](證據(jù)等級(jí)1)。RFA治療的精髓是對(duì)腫瘤整體滅活和足夠的消融安全邊界，并盡量減少正常肝組織損傷，其前提是對(duì)腫瘤浸潤(rùn)的準(zhǔn)確評(píng)估和衛(wèi)星灶的識(shí)別。因此，十分強(qiáng)調(diào)治療前精確的影像學(xué)檢查。超聲造影技術(shù)有助于確認(rèn)腫瘤的實(shí)際大小和形態(tài)、界定腫瘤浸潤(rùn)范圍、檢出微小肝癌和衛(wèi)星灶，為制定消融方案滅活腫瘤提供了可靠的參考依據(jù)。

(2)MWA ：MWA是常用的熱消融方法，在局部療效、并發(fā)癥發(fā)生率以及遠(yuǎn)期生存方面與RFA相比都無(wú)顯著差異。其特點(diǎn)是消融效率高、所需消融時(shí)間短、能降低RFA所存在的“熱沉效應(yīng)”，對(duì)于血供豐富的較大腫瘤以及臨近血管腫瘤顯示出優(yōu)勢(shì)，治療時(shí)間短且不受體內(nèi)金屬物質(zhì)影響，為高齡難以耐受長(zhǎng)時(shí)間麻醉以及支架、起搏器植入術(shù)后病人提供了機(jī)會(huì)，近年來(lái)臨床應(yīng)用逐漸增多。建立溫度監(jiān)控系統(tǒng)可以調(diào)控有效熱場(chǎng)范圍，使MWA過(guò)程更加安全。隨機(jī)對(duì)照研究[144]顯示，RFA與MWA兩者之間無(wú)論是在局部療效和并發(fā)癥方面，還是生存率等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(證據(jù)等級(jí)2)。MWA和RFA這兩種消融方式的選擇，可根據(jù)腫瘤的大小、位置，選擇更適宜的消融方式[145](證據(jù)等級(jí)2)。

(3)PEI：PEI適用于直徑≤3 cm肝癌的治療，局部復(fù)發(fā)率高于RFA，但PEI對(duì)直徑≤2 cm的肝癌消融效果確切，遠(yuǎn)期療效類似于RFA[143](證據(jù)等級(jí)1)。PEI的優(yōu)點(diǎn)是安全，特別適用于癌灶貼近肝門、膽囊及胃腸道組織等高危部位，但需要多次、多點(diǎn)穿刺以實(shí)現(xiàn)藥物在瘤內(nèi)彌散作用。

4.3.2 基本技術(shù)要求需要注意以下方面 (1)操作醫(yī)師必須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格培訓(xùn)和足夠的實(shí)踐積累，治療前應(yīng)該全面而充分地評(píng)估病人的全身狀況、肝功能狀態(tài)及腫瘤的大小、位置、數(shù)目等。要注意腫瘤與鄰近器官的關(guān)系，制訂合理的穿刺路徑及消融范圍，在保證安全的前提下，達(dá)到足夠的安全范圍。

(2)根據(jù)腫瘤的大小、位置，強(qiáng)調(diào)選擇適合的影像引導(dǎo)技術(shù)(超聲或CT或多模態(tài)圖像融合)和消融手段(RFA、MWA或PEI等)。

(3)采用消融治療的腫瘤距肝門部肝總管、左右肝管的距離應(yīng)至少為5 mm。對(duì)直徑>5 cm的病灶推薦TACE+消融聯(lián)合治療，效果優(yōu)于單純的消融治療。

(4)消融范圍應(yīng)力求覆蓋包括至少5 mm的癌旁組織，以獲得“安全邊緣”，徹底殺滅腫瘤。對(duì)于邊界不清晰、形狀不規(guī)則的癌灶，在鄰近肝組織及結(jié)構(gòu)條件許可的情況下，建議適當(dāng)擴(kuò)大消融范圍。

4.3.3 對(duì)于直徑≤5 cm的肝癌治療選擇 數(shù)項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)和系統(tǒng)回顧性分析顯示，手術(shù)切除宜首選[71-73,131,133](證據(jù)等級(jí)1)。在臨床實(shí)踐中，應(yīng)該根據(jù)病人的一般狀況和肝功能，腫瘤的大小、數(shù)目、位置決定，并結(jié)合從事消融治療醫(yī)師的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)，全面考慮后選擇合適的初始治療手段。通常認(rèn)為，如果病人能夠耐受肝切除術(shù)，以及肝癌位置表淺或位于肝臟邊緣或不適合消融高危部位的肝癌，應(yīng)首選手術(shù)切除。局部消融可作為手術(shù)切除之外的另一種治療選擇。對(duì)于不能手術(shù)切除、2～3個(gè)癌灶位于不同區(qū)域，或者位居肝臟深部或中央型的肝癌，局部消融可以達(dá)到手術(shù)切除療效，獲得微創(chuàng)下根治性消融。

4.3.4 肝癌消融治療后的評(píng)估和隨訪 局部療效評(píng)估的推薦方案是在消融后1個(gè)月左右，復(fù)查動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT或MRI，或超聲造影，以評(píng)價(jià)消融效果。對(duì)于治療前血清AFP升高的病人，檢測(cè)血清AFP動(dòng)態(tài)變化。消融效果可分為[146]：(1)完全消融：經(jīng)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT或MRI掃描，或超聲造影隨訪，腫瘤消融病灶動(dòng)脈期未見(jiàn)強(qiáng)化，提示腫瘤完全壞死；(2)不完全消融：經(jīng)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT或MRI掃描，或超聲造影隨訪，腫瘤消融病灶內(nèi)動(dòng)脈期局部有強(qiáng)化，提示有腫瘤殘留。對(duì)治療后有腫瘤殘留者，可以進(jìn)行再次消融治療；若2次消融后仍有腫瘤殘留，應(yīng)放棄消融療法，改用其他療法。完全消融后應(yīng)定期隨訪復(fù)查，通常情況下每隔23個(gè)月復(fù)查血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物、US、MRI或CT，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能的局部復(fù)發(fā)病灶和肝內(nèi)新發(fā)病灶，利用消融微創(chuàng)安全和簡(jiǎn)便易于反復(fù)施行的優(yōu)點(diǎn)，有效地控制腫瘤進(jìn)展。

要點(diǎn)論述：

(1)局部消融治療適用于CNLC Ⅰa期及部分Ⅰb期肝癌(即單個(gè)腫瘤、直徑≤5 cm；或2～3個(gè)腫瘤、最大直徑≤3 cm)；無(wú)血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，肝功能分級(jí)Child-Pugh A級(jí)或B級(jí)者，可獲得根治性的治療效果。對(duì)于不能手術(shù)切除的直徑3～7 cm的單發(fā)腫瘤或多發(fā)腫瘤，可聯(lián)合TACE。不推薦消融根治性治療的病人，給予術(shù)后索拉非尼輔助治療。

(2)對(duì)于能夠手術(shù)切除的早期肝癌病人，RFA的無(wú)瘤生存率和總生存率類似或稍低于手術(shù)切除，但并發(fā)癥發(fā)生率、住院時(shí)間低于手術(shù)切除。對(duì)于單個(gè)直徑≤2 cm肝癌，RFA的療效類似或優(yōu)于手術(shù)切除，特別是位于中央型的肝癌。對(duì)于不能手術(shù)切除的早期肝癌病人，RFA可獲得根治性的療效，應(yīng)推薦其作為一線治療。

(3)MWA是常用的熱消融方法，在局部療效、并發(fā)癥發(fā)生率以及遠(yuǎn)期生存方面與RFA相比都無(wú)顯著差異。MWA和RFA這兩種消融方式的選擇可根據(jù)腫瘤的大小、位置決定。

(4)PEI適用于直徑≤3 cm肝癌的治療，局部復(fù)發(fā)率高于RFA，但PEI對(duì)直徑≤2 cm的肝癌消融效果確切，遠(yuǎn)期療效類似于RFA。PEI的優(yōu)點(diǎn)是安全，特別適用于癌灶貼近肝門、膽囊及胃腸道組織等高危部位，而對(duì)這些部位腫瘤采取熱消融治療(RFA和MWA)可能容易造成鄰近器官損傷。

(5)消融治療后約1個(gè)月，復(fù)查動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT或MRI，或者超聲造影，以評(píng)價(jià)消融效果。

4.4 經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)

TACE目前被公認(rèn)為是肝癌非手術(shù)治療的最常用方法之一[147-152](證據(jù)等級(jí)1)。

4.4.1 TACE的基本原則 (1)要求在數(shù)字減影血管造影機(jī)下進(jìn)行；(2)必須嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證；(3)必須強(qiáng)調(diào)超選擇插管至腫瘤的供養(yǎng)血管內(nèi)治療；(4)必須強(qiáng)調(diào)保護(hù)病人的肝功能；(5)必須強(qiáng)調(diào)治療的規(guī)范化和個(gè)體化；(6)如經(jīng)過(guò)3～4次TACE治療后，腫瘤仍繼續(xù)進(jìn)展，應(yīng)考慮換用或聯(lián)合其他治療方法，如外科手術(shù)、局部消融和系統(tǒng)治療以及放療等。

4.4.2 TACE的適應(yīng)證 (1)CNLC Ⅱb、Ⅲa和部分Ⅲb期肝癌病人，肝功能Child-PughA級(jí)或B級(jí)，PS評(píng)分0～2分；(2)可以手術(shù)切除，但由于其他原因(如高齡、嚴(yán)重肝硬化等)不能或不愿接受手術(shù)治療的CNLC Ⅰb、Ⅱa期肝癌病人；(3)門靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但門靜脈代償性側(cè)支血管豐富或通過(guò)門靜脈支架植入可以復(fù)通門靜脈血流的肝癌病人；(4)肝動(dòng)脈-門脈靜分流造成門靜脈高壓出血的肝癌病人；(5)肝癌切除術(shù)后，DSA可以早期發(fā)現(xiàn)殘癌或復(fù)發(fā)灶，并給予TACE治療。

4.4.3 TACE禁忌證 (1)肝功能嚴(yán)重障礙(肝功能Child-Pugh C級(jí))，包括黃疸、肝性腦病、難治性腹腔積液或肝腎綜合征等；(2)無(wú)法糾正的凝血功能障礙；(3)門靜脈主干完全被癌栓栓塞，且側(cè)支血管形成少；(4)合并活動(dòng)性肝炎或嚴(yán)重感染且不能同時(shí)治療者；(5)腫瘤遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移，估計(jì)生存時(shí)間<3個(gè)月者；(6)惡液質(zhì)或多器官衰竭者；(7)腫瘤占全肝體積的比例≥70%(如果肝功能基本正常，可考慮采用少量碘油乳劑和顆粒性栓塞劑分次栓塞)；(8)外周血白細(xì)胞和血小板顯著減少，白細(xì)胞<3.0×109/L，血小板<50×109/L(非絕對(duì)禁忌，如脾功能亢進(jìn)者，排除化療性骨髓抑制)；(9)腎功能障礙：血肌酐>2 mg/dl或者血肌酐清除率<30 ml/min。

4.4.4 TACE操作程序要點(diǎn)和分類[153](證據(jù)等級(jí)3) (1)肝動(dòng)脈造影，通常采用Seldinger方法，經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈途徑插管(或?qū)τ袟l件的病人采用經(jīng)皮穿刺橈動(dòng)脈途徑插管)，將導(dǎo)管置于腹腔干或肝總動(dòng)脈行DSA，造影圖像采集應(yīng)包括動(dòng)脈期、實(shí)質(zhì)期及靜脈期；應(yīng)做腸系膜上動(dòng)脈等造影、注意尋找側(cè)支供血。仔細(xì)分析造影表現(xiàn)，明確腫瘤部位、大小、數(shù)目以及供血?jiǎng)用}。(2)根據(jù)肝動(dòng)脈插管化療、栓塞操作的不同，通常分為，①肝動(dòng)脈灌注化療：經(jīng)腫瘤供血?jiǎng)用}灌注化療，常用化療藥物有蒽環(huán)類、鉑類等。②肝動(dòng)脈栓塞(transarterial embolization，TAE)：?jiǎn)渭冇盟ㄈ麆┒氯文[瘤的供血?jiǎng)用}。③TACE：把化療藥物與栓塞劑混合在一起，經(jīng)腫瘤的供血?jiǎng)用}支注入。TACE治療最常用的栓塞劑是碘油乳劑(內(nèi)含化療藥物)、標(biāo)準(zhǔn)化明膠海綿顆粒、空白微球、聚乙烯醇顆粒和藥物洗脫微球。先灌注一部分化療藥物，一般灌注時(shí)間不應(yīng)<20 min。然后將另一部分化療藥物與碘油混合成乳劑進(jìn)行栓塞。碘油用量一般為5～20 ml，不超過(guò)30 ml。在透視監(jiān)視下依據(jù)腫瘤區(qū)碘油沉積是否濃密、瘤周是否已出現(xiàn)門靜脈小分支影為界限。在碘油乳劑栓塞后加用顆粒性栓塞劑。提倡使用超液化乙碘油與化療藥物充分混合成乳劑，盡量避免栓塞劑反流栓塞正常肝組織或進(jìn)入非靶器官。栓塞時(shí)應(yīng)盡量栓塞腫瘤的所有供養(yǎng)血管，以盡量使腫瘤去血管化。

4.4.5 TACE術(shù)后常見(jiàn)不良反應(yīng)和并發(fā)癥 TACE治療的最常見(jiàn)不良反應(yīng)是栓塞后綜合征，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、疼痛、惡心和嘔吐等。發(fā)熱、疼痛的發(fā)生原因是肝動(dòng)脈被栓塞后引起局部組織缺血、壞死，而惡心、嘔吐主要與化療藥物有關(guān)。此外，還有穿刺部位出血、白細(xì)胞下降、一過(guò)性肝功能異常、腎功能損害以及排尿困難等其他常見(jiàn)不良反應(yīng)。介入治療術(shù)后的不良反應(yīng)會(huì)持續(xù)5～7 d，經(jīng)對(duì)癥治療后大多數(shù)病人可以完全恢復(fù)。并發(fā)癥：急性肝、腎功能損害；消化道出血；膽囊炎和膽囊穿孔；肝膿腫和膽汁瘤形成；栓塞劑異位栓塞(包括碘化油肺和腦栓塞、消化道穿孔、脊髓損傷、膈肌損傷等)。

4.4.6 TACE治療的療效評(píng)價(jià) 根據(jù)實(shí)體瘤mRECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)以及EASL評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估肝癌局部療效，長(zhǎng)期療效指標(biāo)為病人總生存時(shí)間(overall survival，OS)；短期療效為客觀應(yīng)答率、TACE治療至疾病進(jìn)展時(shí)間。

4.4.7 影響TACE遠(yuǎn)期療效的主要因素[147](1)肝硬化程度、肝功能狀態(tài)；(2)血清AFP水平；(3)腫瘤的容積和負(fù)荷量；(4)腫瘤包膜是否完整；(5)門靜脈有無(wú)癌栓；(6)腫瘤血供情況；(7)腫瘤的病理學(xué)分型；(8)病人的體能狀態(tài)；(9)有慢性乙型病毒性肝炎背景病人的血清HBV DNA水平。

4.4.8 隨訪及TACE間隔期間治療 一般建議第1次TACE治療后4～6周時(shí)復(fù)查CT和(或)MRI、腫瘤相關(guān)標(biāo)志物、肝腎功能和血常規(guī)檢查等；若影像學(xué)檢查顯示肝臟腫瘤灶內(nèi)的碘油沉積濃密、瘤組織壞死且無(wú)增大和無(wú)新病灶，暫時(shí)可以不做TACE治療。至于后續(xù)TACE治療的頻次應(yīng)依隨訪結(jié)果而定，主要包括病人對(duì)上一次治療的反應(yīng)、肝功能和體能狀況的變化。隨訪時(shí)間可間隔1～3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，依據(jù)CT和(或)MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描評(píng)價(jià)肝臟腫瘤的存活情況，以決定是否需要再次進(jìn)行TACE治療。但是，對(duì)于大肝癌/巨塊型肝癌常需要2～4次的TACE治療。目前主張綜合TACE治療，即TACE聯(lián)合其他治療方法，目的是控制腫瘤、提高病人生活質(zhì)量和讓病人帶瘤長(zhǎng)期生存。

4.4.9 TACE治療注意點(diǎn) (1)提倡用微導(dǎo)管超選擇性插管。插入腫瘤的供血?jiǎng)用}支，精準(zhǔn)地注入碘油乳劑和顆粒性栓塞劑，以提高療效和保護(hù)肝功能。(2)可使用門靜脈內(nèi)支架置入術(shù)和碘-125粒子條或碘-125粒子門靜脈支架置入術(shù)，有效處理門靜脈主干癌栓[154](證據(jù)等級(jí)2)。采用碘-125粒子條或直接穿刺植入碘-125粒子治療門靜脈一級(jí)分支癌栓[155]。(3)TACE聯(lián)合局部消融治療：目前有兩種TACE聯(lián)合熱消融治療方式。①序貫消融：先行TACE治療，術(shù)后1～4周內(nèi)加用局部消融治療。②同步消融：在TACE治療的同時(shí)給予局部消融治療，可以明顯提高臨床療效，并減輕肝功能損傷[156](證據(jù)等級(jí)2)。為提高TACE療效，主張?jiān)赥ACE治療基礎(chǔ)上酌情聯(lián)合消融治療。(4)顆粒性栓塞劑的應(yīng)用：包括標(biāo)準(zhǔn)化明膠海綿顆粒、聚乙烯醇顆粒、微球和藥物洗脫微球等。常規(guī)TACE(亦稱為C-TACE)常使用帶化療藥物的碘油乳劑與標(biāo)準(zhǔn)化明膠海綿微粒、空白微球、聚乙烯醇顆粒等聯(lián)合。藥物性洗脫微球是一種新的栓塞劑，可以加載化療藥物治療肝癌(亦稱為D-TACE)，但與C-TACE相比治療的總體療效無(wú)顯著差異。(5)重視局部加局部治療和局部聯(lián)合全身治療[147]：①TACE聯(lián)合局部消融，包括RFA、MWA、冷凍等治療[154](證據(jù)等級(jí)2)。②TACE聯(lián)合外放射[154](證據(jù)等級(jí)2)：主要指門靜脈主干癌栓、下腔靜脈癌栓和局限性大肝癌介入治療后的治療。③TACE聯(lián)合二期外科手術(shù)切除：大肝癌或巨塊型肝癌在TACE治療后縮小并獲得手術(shù)機(jī)會(huì)時(shí)，推薦外科手術(shù)切除[154](證據(jù)等級(jí)3)。④TACE聯(lián)合其他治療：包括聯(lián)合分子靶向藥物、免疫治療、系統(tǒng)化療、放射免疫靶向藥物(如碘-131標(biāo)記的美妥昔單克隆抗體)等。⑤TACE聯(lián)合抗病毒治療：對(duì)有乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎背景肝癌病人TACE治療同時(shí)應(yīng)積極抗病毒治療[157](證據(jù)等級(jí)3)。

TACE近期的治療進(jìn)展見(jiàn)附錄6。

要點(diǎn)論述：

(1)TACE是肝癌非手術(shù)治療最常用的方法之一。

(2)應(yīng)嚴(yán)格掌握TACE治療的適應(yīng)證和禁忌證。

(3)TACE治療前應(yīng)全面造影檢查了解肝癌的動(dòng)脈供血情況，包括肝動(dòng)脈和異位側(cè)支血管供血情況。

(4)采用微導(dǎo)管超選擇性插管至腫瘤的供養(yǎng)動(dòng)脈分支內(nèi)進(jìn)行化療栓塞。

(5)合理的使用栓塞劑。常規(guī)TACE以帶有化療藥物的碘化油乳劑為主，聯(lián)合明膠海綿顆粒、空白微球和聚乙烯醇等顆粒型栓塞劑可進(jìn)一步提高療效。

(6)栓塞時(shí)需盡量使腫瘤去血管化，但需注意碘油乳劑的用量，可聯(lián)合顆粒型栓塞劑提高療效同時(shí)減少并發(fā)癥發(fā)生。

(7)TACE治療(包括C-TACE和D-TACE)必須遵循規(guī)范化和個(gè)體化的方案。

(8)提倡TACE聯(lián)合局部消融、外科手術(shù)、放射治療、分子靶向藥物、免疫治療、抗病毒治療等綜合治療以進(jìn)一步提高TACE療效。

(9)對(duì)肝癌伴門靜脈主干或一級(jí)分支癌栓可使用門靜脈內(nèi)支架置入術(shù)聯(lián)合碘-125粒子治療或直接穿刺植入碘-125粒子進(jìn)行治療。

4.5 放射治療

放射治療(簡(jiǎn)稱放療)分為外放療和內(nèi)放療。外放療是利用放療設(shè)備產(chǎn)生的射線(光子或粒子)從體外對(duì)腫瘤照射。內(nèi)放療是利用放射性核素，經(jīng)機(jī)體管道或通過(guò)針道植入腫瘤內(nèi)。

4.5.1 外放射治療 (1)外放射治療適應(yīng)證：①CNLC Ⅰa、部分Ⅰb期肝癌病人，如無(wú)手術(shù)切除或局部消融治療適應(yīng)證或不愿接受有創(chuàng)治療，也可考慮采用肝癌立體定向放療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)作為替代治療手段，據(jù)報(bào)道其生存時(shí)間與手術(shù)切除或局部消融治療類似[158-165](證據(jù)等級(jí)2)。②CNLC Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa期肝癌病人，有證據(jù)表明TACE聯(lián)合外放療，可改善局部控制率、延長(zhǎng)生存時(shí)間，較單用TACE、索拉非尼或TACE聯(lián)合索拉非尼治療的療效好[159,166-172](證據(jù)等級(jí)2)，可適當(dāng)采用。③CNLC Ⅲb期肝癌病人部分寡轉(zhuǎn)移灶者，可行SBRT，延長(zhǎng)生存時(shí)間；外放療也可減輕淋巴結(jié)、肺、骨、腦或腎上腺轉(zhuǎn)移所致疼痛、梗阻或出血等癥狀[173-175](證據(jù)等級(jí)3)。④一部分無(wú)法手術(shù)切除的肝癌病人腫瘤放療后縮小或降期，可轉(zhuǎn)化為手術(shù)切除[173,176-177](證據(jù)等級(jí)2);外放療也可用于等待肝癌肝移植術(shù)前的橋接治療；肝癌手術(shù)切緣距腫瘤≤1 cm的窄切緣術(shù)后可以輔助放療，減少病灶局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)病人無(wú)疾病進(jìn)展期[176-177](證據(jù)等級(jí)3)。

(2)外放射治療禁忌證：肝癌病人如肝內(nèi)病灶彌散分布，或CNLC Ⅳ期者，不建議行外放射治療。

(3)外放射治療實(shí)施原則與要點(diǎn)：肝癌外放療實(shí)施原則為綜合考慮腫瘤照射劑量，周圍正常組織耐受劑量，以及所采用的放療技術(shù)。

肝癌外放療實(shí)施要點(diǎn):①放療計(jì)劃制訂時(shí)，肝內(nèi)病灶在增強(qiáng)CT中定義，必要時(shí)參考MRI影像等多種影像資料，可利用正常肝組織的再生能力，放療時(shí)保留部分正常肝不受照射，可能使部分正常肝組織獲得增生。②肝癌照射劑量，與病人生存時(shí)間及局部控制率密切相關(guān)，基本取決于周邊正常組織的耐受劑量[162,178]。肝癌照射劑量：立體定向放療一般推薦≥30～60 Gy/3～6次[179]；常規(guī)分割放療為50～75 Gy；新輔助放療門靜脈癌栓的劑量可為3 Gy×6次[77]。③正常組織耐受劑量需考慮：放療分割方式、肝功能Child-Pugh分級(jí)、正常肝(肝臟-腫瘤)體積、胃腸道瘀血和凝血功能狀況等(附錄7)。④肝癌放療技術(shù)：建議采用三維適形或調(diào)強(qiáng)放療、圖像引導(dǎo)放療(image guided radiation therapy，IGRT)或SBRT等技術(shù)。IGRT優(yōu)于非IGRT技術(shù)[162],螺旋斷層放療適合多發(fā)病灶的肝癌病人。呼吸運(yùn)動(dòng)是導(dǎo)致肝臟腫瘤在放療過(guò)程中運(yùn)動(dòng)和形變的主要原因，目前可采取多種技術(shù)以減少呼吸運(yùn)動(dòng)帶來(lái)的影響，如門控技術(shù)、實(shí)時(shí)追蹤技術(shù)、呼吸控制技術(shù)、腹部加壓結(jié)合4D-CT確定內(nèi)靶區(qū)技術(shù)等[180]。⑤目前缺乏較高級(jí)別的臨床證據(jù)支持肝癌病人質(zhì)子放療的生存率優(yōu)于光子放療[159]。

(4)外放射治療主要并發(fā)癥：放射性肝病(radiation-induced liver diseases，RILD)是肝臟外放療的劑量限制性并發(fā)癥，分典型性和非典型性兩種。①典型RILD：堿性磷酸酶升高>2倍正常值上限、無(wú)黃疸性腹腔積液、肝腫大；②非典型RILD：堿性磷酸酶>2倍正常值上限、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶>正常值上限或治療前水平5倍、肝功能Child-Pugh 評(píng)分下降≥2 分，但是無(wú)肝腫大和腹腔積液。診斷RILD必須排除肝腫瘤進(jìn)展、病毒性或藥物性所致臨床癥狀和肝功能損害[173]。

4.5.2 內(nèi)放射治療 放射性粒子植入是局部治療肝癌的一種方法，包括90Y微球療法、131Ⅰ單克隆抗體、放射性碘化油、125Ⅰ粒子植入等[36,174-175]。粒子植入技術(shù)包括組織間植入、門靜脈植入、下腔靜脈植入和膽道內(nèi)植入，分別治療肝內(nèi)病灶、門靜脈癌栓、下腔靜脈癌栓和膽管內(nèi)癌或癌栓。氯化鍶(89Sr)發(fā)射出β射線，可用于靶向治療肝癌骨轉(zhuǎn)移病灶[181](證據(jù)等級(jí)3)。

要點(diǎn)論述：

(1)CNLC Ⅰa、部分Ⅰb期肝癌病人，如無(wú)手術(shù)切除或局部消融治療適應(yīng)證或不愿接受有創(chuàng)治療，也可考慮采用肝癌立體定向放療作為替代治療手段。

(2)CNLC Ⅱa， Ⅱb、Ⅲa期肝癌病人，TACE聯(lián)合外放療，可改善局部控制率、延長(zhǎng)生存，可適當(dāng)采用。

(3)CNLC Ⅲb期肝癌病人部分寡轉(zhuǎn)移灶者，可行SBRT放療，延長(zhǎng)生存；外放療也可減輕淋巴結(jié)、肺、骨、腦或腎上腺轉(zhuǎn)移所致疼痛、梗阻或出血等癥狀。

(4)部分腫瘤放療后縮小或降期可獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)；外放療也可用于肝癌肝移植術(shù)前橋接治療或窄切緣切除術(shù)后輔助治療。

(5)肝腫瘤照射劑量：立體定向放療一般推薦≥30～60 Gy/3～6次，常規(guī)分割放療一般為50～75 Gy，照射劑量與病人生存密切相關(guān)。

(6)正常組織的耐受劑量必須考慮：放療分割方式、肝功能Child-Pugh分級(jí)、正常肝(肝臟-腫瘤)體積、胃腸道瘀血和凝血功能狀況等。

(7)圖像引導(dǎo)放療優(yōu)于三維適形放療或調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，立體定向放療必須在圖像引導(dǎo)放療下進(jìn)行。

(8)放射性粒子植入是局部治療肝癌的一種方法，氯化鍶可用于靶向治療肝癌骨轉(zhuǎn)移病灶。

4.6 系統(tǒng)治療

對(duì)于晚期肝癌病人，有效的系統(tǒng)治療可以減輕腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤相關(guān)癥狀，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。目前系統(tǒng)治療效果仍不盡如人意，病人可以參加合適的臨床研究。

姑息一線、二線系統(tǒng)治療的適應(yīng)證主要為：(1)合并有血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移的CNLC Ⅲa、Ⅲb期肝癌病人；(2)雖為局部病變，但不適合手術(shù)切除或TACE的CNLC Ⅱb期肝癌病人；(3)合并門靜脈主干或下腔靜脈瘤栓者；(4)多次TACE后肝血管阻塞和(或)TACE治療后進(jìn)展的病人。相對(duì)禁忌證主要為：(1)ECOG PS評(píng)分>2分，肝功能Child-Pugh評(píng)分>7分；(2)中重度骨髓功能障礙；(3)肝、腎功能明顯異常，如氨基轉(zhuǎn)移酶(AST或ALT)>5倍正常值上限和(或)膽紅素顯著升高>2倍正常值上限、血清白蛋白<28 g/L或肌酐清除率<50 ml/min；(4)具有感染、發(fā)熱、活動(dòng)性出血或肝性腦病。對(duì)于不能耐受或者不愿接受一線和二線系統(tǒng)治療的肝癌病人，可建議中醫(yī)中藥及最佳支持治療。

4.6.1 一線治療

4.6.1.1 索拉非尼(Sorafenib) 多項(xiàng)臨床研究[182-183]表明，索拉非尼對(duì)于不同國(guó)家地區(qū)、不同肝病背景的晚期肝癌病人都具有一定的生存獲益(證據(jù)等級(jí)1)。常規(guī)推薦用法為400 mg，口服，每日2次；可用于肝功能Child-Pugh A級(jí)或B級(jí)的病人。而相對(duì)于肝功能Child-Pugh B級(jí)，Child-Pugh A級(jí)的病人生存獲益更明顯[184]。需注意對(duì)HBV和肝功能的影響，提倡全程管理基礎(chǔ)肝病。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉、體質(zhì)量下降、手足綜合征、皮疹、心肌缺血以及高血壓等，一般發(fā)生在治療開(kāi)始后的2～6周內(nèi)。

4.6.1.2 侖伐替尼(Lenvatinib) 侖伐替尼適用于不可切除的CNLC Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期、肝功能Child-Pugh A級(jí)的肝癌病人，其一線治療效果不劣于索拉非尼，HBV相關(guān)肝癌具有較好的生存獲益[185](證據(jù)等級(jí)1)。侖伐替尼已經(jīng)獲得批準(zhǔn)用于肝功能Child-Pugh A級(jí)的晚期肝癌病人。用法為：體質(zhì)量≥60 kg者，12 mg，口服，每日1次；體質(zhì)量<60 kg者，8 mg，口服，每日1次。常見(jiàn)不良反應(yīng)為高血壓、腹瀉、食欲下降、疲勞、手足綜合征、蛋白尿、惡心以及甲狀腺功能減退等。

4.6.1.3 系統(tǒng)化療 FOLFOX4方案在我國(guó)被批準(zhǔn)用于治療不適合手術(shù)切除或局部治療的局部晚期和轉(zhuǎn)移性肝癌[186-187](證據(jù)等級(jí)1)。多項(xiàng)Ⅱ期研究報(bào)告含奧沙利鉑的系統(tǒng)化療聯(lián)合索拉非尼可使客觀緩解率有所提高，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival,PFS)和OS均有延長(zhǎng)，且安全性良好[188](證據(jù)等級(jí)3)。對(duì)于肝功能和體力狀態(tài)良好的病人，可考慮此聯(lián)合治療，但尚需臨床隨機(jī)對(duì)照研究提供高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。另外，三氧化二砷對(duì)中晚期肝癌具有一定的姑息治療作用[189](證據(jù)等級(jí)3)，在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)和防止肝腎毒性。

4.6.2 二線治療

4.6.2.1 瑞戈非尼(Regorafenib) 瑞戈非尼被批準(zhǔn)用于既往接受過(guò)索拉非尼治療的CNLC Ⅱb、Ⅲa和Ⅲb期肝癌病人[190](證據(jù)等級(jí)1)。用法為160 mg，每日1次，連用3周，停用1周。在我國(guó)，初始劑量可采用一次80 mg或120 mg，每日1次，根據(jù)病人的耐受情況逐漸增量。常見(jiàn)不良事件是高血壓、手足皮膚反應(yīng)、乏力及腹瀉等。

4.6.2.2 其他二線治療方案 美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)納武利尤單克隆抗體(Nivolumab)和帕博利珠單克隆抗體(Pembrolizumab)用于既往索拉非尼治療后進(jìn)展或無(wú)法耐受索拉非尼的肝癌病人[191-192](證據(jù)等級(jí)2)。目前，中國(guó)企業(yè)自主研發(fā)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如卡瑞利珠單克隆抗體、特瑞普利單克隆抗體、信迪利單克隆抗體等正在開(kāi)展臨床研究。免疫治療與靶向藥物、化療藥物、局部治療的聯(lián)合方案也在不斷地探索中(附表8)。免疫相關(guān)毒性反應(yīng)可發(fā)生在皮膚、神經(jīng)內(nèi)分泌、胃腸道、肝、肺、心臟、腎臟等各個(gè)系統(tǒng)。需特別警惕免疫性腸炎、肺炎、肝炎和心肌炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)。一般而言，中度或重度免疫相關(guān)毒性反應(yīng)需要中斷免疫檢查點(diǎn)抑制劑并啟用糖皮質(zhì)類固醇免疫抑制劑治療，處理應(yīng)根據(jù)不良反應(yīng)發(fā)生的部位和嚴(yán)重程度而異[193-195]。正在進(jìn)行與免疫檢查點(diǎn)抑制劑有關(guān)的研究見(jiàn)附錄8。

其他免疫調(diào)節(jié)劑(如干擾素α、胸腺肽α1等)[109,196]、細(xì)胞免疫治療(如嵌合抗原受體T淋巴細(xì)胞療法即CAR-T[197]、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞療法即CIK[198])均有一定抗腫瘤作用，但尚待大規(guī)模的臨床研究加以驗(yàn)證。

此外，美國(guó)FDA批準(zhǔn)卡博替尼用于一線系統(tǒng)治療后進(jìn)展的肝癌病人[199](證據(jù)等級(jí)1)，批準(zhǔn)雷莫蘆單克隆抗體用于血清AFP水平≥400 ng/ml肝癌病人的二線治療[200-201](證據(jù)等級(jí)1)。但是，這兩種藥物尚未在國(guó)內(nèi)上市。國(guó)產(chǎn)小分子抗血管生成靶向藥物阿帕替尼用于肝癌病人二線治療的臨床研究正在進(jìn)行中。

4.6.3 其他治療

4.6.3.1 中醫(yī)中藥治療 中醫(yī)中藥治療能夠改善臨床癥狀，提高機(jī)體的抵抗力，減輕放化療不良反應(yīng)，提高病人的生活質(zhì)量。

(1)辨證論治[202]

①肝郁脾虛證

主癥：上腹腫塊脹悶不適，消瘦乏力，倦怠短氣，腹脹納少，進(jìn)食后脹甚，口干不喜飲，大便溏數(shù)，小便黃短，甚則出現(xiàn)腹水、黃疸、下肢浮腫。

舌脈：舌質(zhì)胖、舌苔白，脈弦細(xì)。

治法：健脾益氣，疏肝軟堅(jiān)。

推薦方藥：逍遙散合四君子湯加減。黨參15 g、白術(shù)15 g、茯苓15 g、桃仁9 g、柴胡10 g、當(dāng)歸10 g、白芍15 g、八月札15 g、川樸10 g、梔子10 g、莪術(shù)9 g、生甘草6 g等。

②肝膽濕熱證

主癥：頭重身困，身目黃染，心煩易怒，發(fā)熱口渴，口干而苦，胸脘痞悶，脅肋脹痛灼熱，腹部脹滿，脅下痞塊，納呆嘔惡，小便短少黃赤，大便秘結(jié)或不爽。

舌脈：舌質(zhì)紅、舌苔黃膩，脈弦數(shù)或弦滑。

治法：清熱利濕，涼血解毒。

推薦方藥：茵陳蒿湯加味。綿茵陳20 g、梔子10 g、大黃10 g、金錢草15 g、豬苓15 g、柴胡10 g、白芍15 g、郁金10 g、川楝子6 g、枳殼10 g、半枝蓮15 g、七葉一枝花15 g、車前草10 g、澤瀉10 g等。

③肝熱血瘀證

主癥：上腹腫塊石硬，脹頂疼痛拒按，或胸脅疼痛拒按，或胸脅熾痛不適，煩熱，口干唇燥，大便干結(jié)，小便黃或短赤，甚則肌膚甲錯(cuò)。

舌脈：舌質(zhì)紅或暗紅，舌苔白厚，脈弦數(shù)或弦滑有力。

治法：清肝涼血，解毒祛瘀。

推薦方藥：龍膽瀉肝湯合下瘀血湯加減。龍膽草10 g、半枝蓮15 g、梔子10 g、澤瀉10 g、木通6 g、車前子10 g(包煎)、生地黃15 g、柴胡10 g、桃仁9 g、莪術(shù)9 g、大黃10 g、茜根15 g、丹皮15 g、生甘草6 g等。

④脾虛濕困證

主癥：腹大脹滿，神疲乏力，身重納呆，肢重足腫，尿少。口粘不欲飲，時(shí)覺(jué)惡心，大便溏爛。

舌脈：舌淡，舌邊有齒痕，苔厚膩，脈細(xì)弦或滑或濡。

治法：健脾益氣，利濕解毒。

方藥：四君子湯合五皮飲加減。黃芪20 g、黨參15 g、白術(shù)15 g、茯苓皮15 g、香附10 g、枳殼10 g、陳皮6 g、大腹皮10 g、冬瓜皮10 g、澤瀉10 g、薏苡仁20 g、龍葵10 g、桃仁9 g、莪術(shù)9 g、半枝蓮15 g、甘草6 g等。

⑤肝腎陰虛證

主癥：臌脹肢腫，蛙腹青筋，四肢柴瘦，短氣喘促，唇紅口干，納呆畏食，煩躁不眠，溺短便數(shù)，甚或循衣摸床，上下血溢。

舌脈：舌質(zhì)紅絳、舌光無(wú)苔，脈細(xì)數(shù)無(wú)力，或脈如雀啄。

治則：清熱養(yǎng)陰，軟堅(jiān)散結(jié)。

方藥：一貫煎加味。生地15 g、沙參10 g、麥冬10 g、當(dāng)歸10 g、枸杞子15 g、桑椹子15 g、川楝子6 g、赤芍15 g、鱉甲15 g(先煎)、女貞子15 g、旱蓮草15 g、丹皮10 g等。

(2)中藥制劑

除了采用傳統(tǒng)的辨證論治、服用湯劑之外，我國(guó)藥監(jiān)部門業(yè)已批準(zhǔn)了若干種現(xiàn)代中藥制劑如槐耳顆?？捎糜谑中g(shù)切除后的輔助治療(證據(jù)等級(jí)1)[203]。另外，欖香烯、華蟾素、康萊特、康艾、肝復(fù)樂(lè)、金龍膠囊、艾迪、鴉膽子油以及復(fù)方斑蝥膠囊等用于治療肝癌[204-210](證據(jù)等級(jí)4)，具有一定的療效，病人的依從性、安全性和耐受性均較好，但是需要進(jìn)一步規(guī)范化臨床研究以獲得高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

(3)中醫(yī)特色療法

①針灸治療

根據(jù)病情及臨床實(shí)際可選擇應(yīng)用體針、頭針、電針、耳針、腕踝針、眼針、灸法、穴位埋線、穴位敷貼、耳穴壓豆和拔罐等方法。

針灸治療的取穴以肝俞、足三里為主穴，配以陽(yáng)陵泉、期門、章門、三陰交等；穴位敷貼以章門、期門、肝俞、內(nèi)關(guān)、公孫主穴，疼痛者配外關(guān)、足三里、陽(yáng)陵泉；腹水配氣海、三陰交、陰陵泉等。

②其他治療

根據(jù)病情酌情使用活血化瘀、清熱解毒等中藥、中成藥進(jìn)行外敷治療、中藥泡洗、中藥熏洗等。

4.6.3.2 抗病毒治療及其他保肝治療 合并有HBV感染特別是復(fù)制活躍的肝癌病人，口服核苷(酸)類似物抗病毒治療應(yīng)貫穿治療全過(guò)程。宜選擇強(qiáng)效低耐藥的藥物如恩替卡韋、替諾福韋酯或丙酚替諾福韋等[211](證據(jù)等級(jí)1)。對(duì)于HCV相關(guān)肝癌，如果有肝炎活動(dòng)建議應(yīng)行直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral agents，DAAs)或聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療[212-213](證據(jù)等級(jí)1)。

肝癌病人在自然病程中或治療過(guò)程中可能會(huì)伴隨肝功能異常，應(yīng)及時(shí)適當(dāng)?shù)厥褂镁哂锌寡住⒔得?、抗氧化、解毒、利膽和肝?xì)胞膜修復(fù)保護(hù)作用的保肝藥物，如異甘草酸鎂注射液、甘草酸二銨、復(fù)方甘草酸苷、雙環(huán)醇、水飛薊素、還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸、多烯磷脂酰膽堿、烏司他丁等。這些藥物可以保護(hù)肝功能、提高治療安全性，降低并發(fā)癥和改善生活質(zhì)量。

4.6.3.3 對(duì)癥支持治療 對(duì)于晚期肝癌病人，應(yīng)給予最佳支持治療，包括積極鎮(zhèn)痛、糾正貧血、糾正低白蛋白血癥、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持，控制合并糖尿病病人的血糖水平，處理腹水、黃疸、肝性腦病、消化道出血及肝腎綜合征等并發(fā)癥。針對(duì)有癥狀的骨轉(zhuǎn)移病人，可使用雙磷酸鹽類藥物。另外，適度的康復(fù)運(yùn)動(dòng)可以增強(qiáng)病人的免疫功能。同時(shí)，要理解病人及家屬的心態(tài)，采取積極的措施，包括藥物治療，調(diào)整其相應(yīng)的狀態(tài)，把消極心理轉(zhuǎn)化為積極心理，通過(guò)舒緩療護(hù)讓其享有安全感、舒適感，而減少抑郁與焦慮。

4.6.3.4 系統(tǒng)治療的療效評(píng)價(jià) 對(duì)于采用系統(tǒng)治療的病人，目前大多采用RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。對(duì)于接受抗血管分子靶向治療的病人，可聯(lián)合mRECIST標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的病人，也可參考iRECIST標(biāo)準(zhǔn)[214]。

要點(diǎn)論述：

(1)對(duì)于沒(méi)有禁忌證的晚期肝癌病人，應(yīng)鼓勵(lì)病人積極參加臨床實(shí)驗(yàn)。

(2)姑息一線、二線系統(tǒng)治療的適應(yīng)證主要為，①合并有血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移的CNLC Ⅲa、Ⅲb期肝癌病人；②雖為局部病變，但不適合手術(shù)切除和TACE的CNLC Ⅱb期肝癌病人；③合并門靜脈主干或下腔靜脈瘤栓者；④多次TACE后肝血管阻塞和(或)TACE治療后進(jìn)展的病人。

(3)晚期肝癌病人的姑息一線治療方案可選擇索拉非尼、侖伐替尼或者含奧沙利鉑的系統(tǒng)化療。

(4)二線姑息治療方案可選擇瑞戈非尼。

(5)對(duì)于不能耐受或者不愿接受一線和二線系統(tǒng)治療的肝癌病人，可建議中醫(yī)中藥及最佳支持治療。

(6)在抗腫瘤治療的同時(shí)，應(yīng)積極控制基礎(chǔ)肝病，包括抗病毒、保肝利膽治療，還要酌情進(jìn)行支持對(duì)癥治療等。

4.7 肝癌破裂治療 肝癌破裂是肝癌潛在的致死性并發(fā)癥，單純保守治療在院病死率極高，因此在最初搶救成功后，應(yīng)充分評(píng)估病人血流動(dòng)力學(xué)、肝功能、全身情況以及腫瘤是否可切除，制訂個(gè)體化治療方案[215-218]。

(1)對(duì)于肝腫瘤可切除、肝臟儲(chǔ)備功能良好、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的病人，首選手術(shù)切除[219-220](證據(jù)等級(jí)2)。

(2)對(duì)于肝臟儲(chǔ)備功能差，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、無(wú)手術(shù)條件的病人，可選擇TAE[221](證據(jù)等級(jí)4)。

(3)受急診條件限制，肝功能及肝腫瘤情況無(wú)法充分評(píng)估，可先行TAE，結(jié)合后續(xù)評(píng)估再選擇相應(yīng)治療方案，若能行二期手術(shù)切除可獲得顯著的生存獲益[219](證據(jù)等級(jí)2)。

附錄1證據(jù)等級(jí)(牛津循證醫(yī)學(xué)中心2011版)

(臨床)問(wèn)題步驟1(等級(jí)1*)步驟2(等級(jí)2*)步驟3(等級(jí)3*)步驟4(等級(jí)4*)步驟5(等級(jí)5*)這個(gè)疾病有多普遍?(患病率)當(dāng)?shù)氐?當(dāng)前的隨機(jī)樣本調(diào)查(或普查)與當(dāng)?shù)厍闆r相匹配調(diào)查的系統(tǒng)綜述**當(dāng)?shù)氐?非隨機(jī)樣本調(diào)查**病例系列**N/A診斷或監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)是否準(zhǔn)確?(診斷)一致地應(yīng)用了參考標(biāo)準(zhǔn)和盲法的橫斷面研究的系統(tǒng)綜述一致地應(yīng)用了參考標(biāo)準(zhǔn)和盲法的橫斷面研究非連續(xù)病例研究,或研究未能一致地應(yīng)用參考標(biāo)準(zhǔn)**病例對(duì)照研究,或應(yīng)用了差的或非獨(dú)立的參考標(biāo)準(zhǔn)**基于機(jī)制的推理若不給予這個(gè)治療會(huì)發(fā)生什么?(預(yù)后)起始隊(duì)列研究的系統(tǒng)綜述起始隊(duì)列研究隊(duì)列研究或隨機(jī)研究的對(duì)照組*病例系列或病例對(duì)照研究,或低質(zhì)量預(yù)后隊(duì)列研究**N/A這個(gè)治療有用嗎?(治療效益)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)或單病例隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的系統(tǒng)綜述隨機(jī)實(shí)驗(yàn)或具有巨大效果的觀察性研究非隨機(jī)對(duì)照隊(duì)列/隨訪研究**病例系列,病例對(duì)照研究,或歷史對(duì)照研究**基于機(jī)制的推理這個(gè)治療常見(jiàn)的傷害是什么?(治療傷害)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)的系統(tǒng)綜述,巢式病例對(duì)照研究的系統(tǒng)綜述,針對(duì)你所提臨床問(wèn)題病人的n-of-1實(shí)驗(yàn),具有巨大效果的觀察性研究單個(gè)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)或(特殊地)具有巨大效果的觀察性研究非隨機(jī)對(duì)照隊(duì)列/隨訪研究(上市后監(jiān)測(cè))提供,足夠數(shù)量來(lái)排除常見(jiàn)的傷害(對(duì)長(zhǎng)期傷害需要足夠長(zhǎng)的隨訪時(shí)間)**病例系列,病例對(duì)照研究,或歷史對(duì)照研究**基于機(jī)制的推理這個(gè)治療少見(jiàn)的傷害是什么?(治療傷害)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)或n-of-1實(shí)驗(yàn)的系統(tǒng)綜述隨機(jī)實(shí)驗(yàn)或(特殊地)具有巨大效果的觀察性研究這個(gè)實(shí)驗(yàn)(早期發(fā)現(xiàn))值得嗎?(篩查)隨機(jī)研究的系統(tǒng)綜述隨機(jī)實(shí)驗(yàn)非隨機(jī)對(duì)照隊(duì)列/隨訪研究*病例系列,病例對(duì)照研究,或歷史對(duì)照研究**基于機(jī)制的推理

注：* 根據(jù)研究質(zhì)量、精確度、間接性，各個(gè)研究間不一致，若絕對(duì)效應(yīng)值小，證據(jù)等級(jí)會(huì)被調(diào)低；若效應(yīng)值很大，等級(jí)會(huì)被上調(diào)。**系統(tǒng)綜述普遍地優(yōu)于單項(xiàng)研究。

附錄2肝癌的新型標(biāo)志物與分子分型介紹

近年來(lái)，“液體活檢”(liquid biopsy)包括循環(huán)游離微小核糖核酸(circulating cell-free microRNA)、循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cell，CTC)、循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)等，在腫瘤早期診斷和療效評(píng)價(jià)等方面展現(xiàn)出重要價(jià)值。肝癌“液體活檢”也取得較多進(jìn)展，相比于血清AFP等臨床常用血清學(xué)分子標(biāo)志物可能具有更高的靈敏度和特異度[222]。

循環(huán)游離miRNA組合對(duì)于輔助肝癌早期診斷具有較高價(jià)值。如利用7種血漿miRNA的表達(dá)水平建立的肝癌診斷模型不但可以準(zhǔn)確地診斷早期肝癌(敏感度可達(dá)86.1%，特異度可達(dá)76.8%)，而且其靈敏度較傳統(tǒng)肝癌標(biāo)志物AFP提高約30%。在AFP無(wú)法做出判斷的病人中，仍能做出準(zhǔn)確的診斷(敏感度可達(dá)77.7%，特異度可達(dá)84.5%)[42]。目前基于該循環(huán)miRNA模型的肝癌檢測(cè)試劑盒已經(jīng)多中心臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證(n=1812)，并獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局三類醫(yī)療器械注冊(cè)證，已進(jìn)入臨床應(yīng)用。

CTC檢測(cè)可成為一種肝癌預(yù)后預(yù)測(cè)和療效評(píng)價(jià)的臨床新工具[223-224]。有報(bào)道，外周血EpCAM+ CTC具有干細(xì)胞樣特性，是肝癌切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[225]；檢測(cè)CTC對(duì)經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療后及放療后肝癌復(fù)發(fā)和進(jìn)展具有預(yù)測(cè)作用[226]；不同部位的CTC能預(yù)測(cè)不同轉(zhuǎn)移類型[227]。

ctDNA是由腫瘤釋放至外周血的特異性突變DNA片段，能夠反應(yīng)腫瘤的基因組信息，可用于早期診斷、監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展及對(duì)治療反應(yīng)等。有報(bào)道，ctDNA用于肝癌早期診斷的靈敏度和特異度均優(yōu)于血清AFP[228-229]，還可反應(yīng)肝癌術(shù)后動(dòng)態(tài)變化[230-231]。也有報(bào)道，利用特定基因表觀遺傳修飾特征，如甲基化[232]、5-hmc[233]等也可用于肝癌早期診斷。

基因組、轉(zhuǎn)錄組、表觀基因組及蛋白組學(xué)等的研究為肝癌的分子分型提供了依據(jù)，這些不同的分子分型反映了肝癌不同的生物學(xué)背景，對(duì)肝癌病人療效的預(yù)測(cè)和治療的選擇有重要影響[234]。目前，可將中國(guó)肝癌病人分為3個(gè)亞型，即代謝驅(qū)動(dòng)型、微環(huán)境失調(diào)型和增殖驅(qū)動(dòng)型[235]；或3種蛋白質(zhì)組亞型，即S-Ⅰ、S-Ⅱ和S-Ⅲ型[236]。

附錄3原發(fā)性肝癌及相關(guān)病變的診斷名詞(參照2019版WHO分類標(biāo)準(zhǔn))[237]

表1 肝細(xì)胞癌WHO分級(jí)系統(tǒng)(2019消化系統(tǒng)腫瘤WHO分類標(biāo)準(zhǔn))

表2 肝細(xì)胞癌Edmondson-Steiner分級(jí)

表3 肝細(xì)胞癌的類型

附錄4肝細(xì)胞癌診斷報(bào)告模板

預(yù)后指標(biāo)術(shù)式:部分肝/全肝單發(fā)腫瘤:大小 cm× cm× cm多發(fā)腫瘤:數(shù)目(n= ),大小(最大者大小 cm× cm× cm,最小者大小 cm× cm× cm)肉眼類型:單結(jié)節(jié)型有包膜/單結(jié)節(jié)型無(wú)包膜/多結(jié)節(jié)型組織類型:肝細(xì)胞癌(細(xì)梁型、粗梁型、假腺管型、團(tuán)片型)分級(jí):肝細(xì)胞癌??(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ)或(WHO 分化高、中、低)衛(wèi)星灶:無(wú)/有大脈管侵犯:(巨檢/手術(shù)所見(jiàn)):無(wú)/有具體脈管位置微脈管侵犯(顯微鏡下所見(jiàn)):無(wú)/有累及脈管數(shù)量累犯脈管最遠(yuǎn)距離(mm)懸浮癌細(xì)胞≤50個(gè)/>50個(gè)門靜脈分支(包括腫瘤包膜)肝靜脈分支肝動(dòng)脈分支淋巴管MVI提示風(fēng)險(xiǎn)分級(jí):M0, 未發(fā)現(xiàn)MVI;M1(低危組),≤5個(gè)MVI,且發(fā)生于近癌旁肝組織(≤1 cm);M2(高危組),>5個(gè)MVI,或發(fā)生于遠(yuǎn)癌旁肝組織(>1 cm)切除面:未有癌,距腫瘤最近距離 cm小膽管癌栓:有/無(wú)肝被膜:未侵犯/侵犯膽管侵犯:有/無(wú)癌周圍肝組織:無(wú)/肝細(xì)胞大、小細(xì)胞變周圍神經(jīng)侵犯:有/無(wú)肝硬化:無(wú)/有,小結(jié)節(jié)/大結(jié)節(jié)/大小結(jié)節(jié)混合型遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移:未知肝炎:無(wú)/有,肝炎程度G 纖維化分期S 淋巴結(jié):無(wú)淋巴結(jié)膽囊侵犯:無(wú)/有/未知另送膈肌:無(wú)鄰近組織侵犯:未知

附錄5門靜脈癌栓分型

程氏分型[238]：

Ⅰ型，門靜脈癌栓侵犯肝葉或肝段的門靜脈分支；

Ⅱ型，門靜脈癌栓侵犯至門靜脈左支或右支；

Ⅲ型，門靜脈癌栓侵犯至門靜脈主干；

Ⅳ型，門靜脈癌栓侵犯至腸系膜上靜脈；

Ⅰ0型，術(shù)后病理學(xué)診斷門靜脈微血管癌栓。

日本肝癌研究學(xué)會(huì)的Vp分型[239]：

Vp1，門靜脈癌栓局限于門靜脈二級(jí)分支以遠(yuǎn)；

Vp2，門靜脈癌栓侵犯門靜脈二級(jí)分支；

Vp3，門靜脈癌栓侵犯門靜脈一級(jí)分支；

Vp4，門靜脈癌栓侵犯門靜脈主干或?qū)?cè)一級(jí)分支。

附錄6經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞治療進(jìn)展

(1)肝動(dòng)脈置管持續(xù)化療灌注(hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC)：有研究表明采用HAIC治療對(duì)于多次TACE治療產(chǎn)生抵抗、肝癌伴門靜脈癌栓、外科術(shù)后存在高危復(fù)發(fā)、肝外轉(zhuǎn)移的肝癌病人，療效優(yōu)于單純索拉非尼治療；對(duì)肝癌伴門靜脈癌栓病人采用HAIC聯(lián)合索拉非尼治療療效明顯優(yōu)于單純索拉非尼治療。因此，對(duì)于部分肝癌病人TACE等治療后效果不好的情況下，可以酌情使用HAIC治療方法[240-243](證據(jù)等級(jí)2)。

(2)TACE預(yù)后的術(shù)前預(yù)測(cè)模型：①“Six-and-twelve”模型：即腫瘤大小+數(shù)量之和≤6，> 6且≤12，>12。該模型對(duì)接受TACE治療的肝癌病人進(jìn)行個(gè)體化預(yù)后評(píng)估和危險(xiǎn)分層，病人的風(fēng)險(xiǎn)分層不同，其中位生存時(shí)間差異顯著。因此，使用“Six-and-twelve”模型，能為肝癌病人TACE術(shù)前提供術(shù)后預(yù)期生存的參考值，輔助病人選擇不同的治療方式[244]。②TACE的預(yù)后列線圖模型：包含門靜脈侵犯、腫瘤數(shù)目、腫瘤包膜、血清AFP、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、ICG15 min滯留率等因素。該模型經(jīng)868例肝癌病人驗(yàn)證，其預(yù)測(cè)生存相關(guān)的C-指數(shù)達(dá)0.755。因此，使用上述兩種模型能為肝癌病人TACE術(shù)前提供術(shù)后預(yù)期生存的參考值，輔助病人選擇不同的治療方式[245]。

(3)TACTICS Ⅱ期臨床研究[246]表明，TACE聯(lián)合索拉非尼對(duì)比單純TACE，聯(lián)合組的PFS有明顯改善(13.5 個(gè)月vs 25.2 個(gè)月,P=0.006)(證據(jù)等級(jí)2)。

附錄7肝癌外放射治療正常組織具體耐受劑量參考

立體定向放療：(1)肝功能Child-Pugh A級(jí)，放療分次數(shù)3～5次，正常肝體積[(肝臟體積-大體腫瘤體積，liver-gross tumor volume (GTV)]>700 ml或>800 ml，Liver-GTV平均劑量分別<15 Gy或<18 Gy；放療分次數(shù)6次，Liver-GTV體積>800 ml，平均劑量<20 Gy；每次腫瘤分割劑量4～8 Gy，Liver-GTV平均劑量<23 Gy為安全劑量[247-248](證據(jù)等級(jí)2)。(2)亞洲地區(qū)肝癌病人常伴有肝硬化和脾功能亢進(jìn)，導(dǎo)致胃腸道瘀血和凝血功能差，胃腸道的放射耐受劑量低于RTOG推薦的劑量[249]；目前文獻(xiàn)及專家共識(shí)認(rèn)為，放療分次數(shù)3～5次，胃和小腸最大劑量均應(yīng)<22.2～35 Gy，最佳<30 Gy。(3)放療分次數(shù)3～5次，雙腎平均劑量最佳<10 Gy，脊髓最大劑量<21.9～30 Gy，最佳<18～23 Gy[250]。

常規(guī)分割劑量放療：(1)肝功能Child-Pugh A級(jí)，Liver-GTV平均劑量<28～30 Gy；肝功能Child-Pugh B級(jí)者，肝臟對(duì)射線的耐受量明顯下降，最佳<6 Gy， 避免肝功能Child-Pugh C級(jí)病人行肝區(qū)放療[173,248]。(2)胃和小腸最大劑量均應(yīng)<54 Gy，胃V45<45%，小腸V50≤5%。(3)雙腎平均劑量≤15 Gy，如一側(cè)腎臟平均劑量>19 Gy，則另一側(cè)腎臟盡量避開(kāi)；脊髓最大劑量<45 Gy[247]。

附錄8正在進(jìn)行與免疫檢查點(diǎn)抑制劑有關(guān)的研究

(1)已經(jīng)完成的研究

Ⅰ、Ⅱ期研究Checkmate 040[191]表明，納武利尤單克隆抗體用于既往使用索拉非尼的肝癌病人，mOS達(dá)到15.6個(gè)月，其中亞洲病人的mOS為14.9個(gè)月；無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)陽(yáng)性或陰性，均可獲得臨床緩解(證據(jù)等級(jí)2)。因此，美國(guó)FDA有條件批準(zhǔn)了納武利尤單克隆抗體二線治療肝癌。推薦劑量為1次3 mg/kg或240 mg、每2周1次；或者1次480 mg、每4周1次。但是，Ⅲ期研究Checkmate 459，即比較納武利尤單克隆抗體對(duì)比索拉非尼一線治療肝癌，2019年6月公布的結(jié)果OS和PFS有延長(zhǎng)趨勢(shì)，但并沒(méi)有達(dá)到預(yù)設(shè)的終點(diǎn)。

Ⅱ期研究Keynote 224表明，帕博利珠單克隆抗體用于既往索拉非尼治療后進(jìn)展或無(wú)法耐受索拉非尼治療、肝功能Child-Pugh A級(jí)肝癌病人，客觀緩解率17%、疾病穩(wěn)定率44%、mPFS為4.9個(gè)月、mOS為12.9個(gè)月[192](證據(jù)等級(jí)2)。因此，美國(guó)FDA有條件批準(zhǔn)了帕博利珠單克隆抗體二線治療肝癌。用法為1次200 mg、每3周1次。但是，2019年2月Ⅲ期研究Keynote 240結(jié)果揭曉，帕博利珠單克隆抗體聯(lián)合最佳支持治療對(duì)比安慰劑聯(lián)合最佳支持治療二線治療肝癌，OS和PFS均有所延長(zhǎng)，但未達(dá)到預(yù)設(shè)的終點(diǎn)。目前，針對(duì)接受過(guò)系統(tǒng)治療、采用帕博利珠單克隆抗體二線治療亞太區(qū)肝癌病人的的臨床研究Keynote 394正在進(jìn)行之中。

Ⅲ期研究IMbrave 150表明，阿替利珠單克隆抗體和貝伐珠單克隆抗體聯(lián)合治療較單用索拉非尼治療可使OS風(fēng)險(xiǎn)降低42%[風(fēng)險(xiǎn)比(HR)=0.58，95%可信區(qū)間(95%CI): 0.42～0.79,P=0.000 6]，使PFS風(fēng)險(xiǎn)降低41%(HR=0.59，95%CI: 0.47～0.76；P<0.000 1)。聯(lián)合治療組的客觀緩解率達(dá)到27%，其中完全緩解率6%，部分緩解率22%。此外，聯(lián)合療法還能延緩病人報(bào)告生活質(zhì)量發(fā)生惡化的時(shí)間(至惡化發(fā)生的中位時(shí)間：11.2個(gè)月 vs 3.6個(gè)月；HR=0.63，95%CI： 0.46～0.85)(證據(jù)等級(jí)2)[251]。

卡瑞利珠單克隆抗體聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肝癌的Ⅰ期研究表明：阿帕替尼的最大耐受劑量為250 mg，客觀緩解率和疾病控制率分別為50.0%和93.8%，中位緩解時(shí)間為3.4個(gè)月；治療相關(guān)不良反應(yīng)可控，病人耐受性良好，未觀察到HBV再活化(證據(jù)等級(jí)3)[252]。

(2)目前正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究(截至2019年10月6日)見(jiàn)表4

免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥及聯(lián)合治療的研究在肝癌領(lǐng)域尤為活躍。這些研究的最終成敗與否會(huì)對(duì)臨床實(shí)踐產(chǎn)生很大的影響。本規(guī)范的后期版本也會(huì)根據(jù)相應(yīng)的研究結(jié)果及循證級(jí)別做出相應(yīng)的修改。

表4 目前在研的Ⅲ期臨床試驗(yàn)

《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》編寫(xiě)專家委員會(huì)

名譽(yù)主任委員：吳孟超、湯釗猷、劉允怡、陳孝平、王學(xué)浩、孫燕、鄭樹(shù)森

主任委員：樊嘉

副主任委員：董家鴻、秦叔逵、沈鋒、李強(qiáng)、周儉、蔡秀軍、王偉林、

蔡建強(qiáng)、滕皋軍、

外科學(xué)組組長(zhǎng)：周儉

副組長(zhǎng)：周偉平、別平、劉連新、文天夫

介入治療學(xué)組組長(zhǎng)：王建華

副組長(zhǎng)：韓國(guó)宏、王茂強(qiáng)、劉瑞寶、陸驪工

內(nèi)科及局部治療組組長(zhǎng)：秦叔逵

副組長(zhǎng)：任正剛、陳敏山、曾昭沖、梁萍

影像學(xué)組組長(zhǎng)：曾蒙蘇

副組長(zhǎng)：梁長(zhǎng)虹、陳敏、嚴(yán)福華、王文平

病理學(xué)組組長(zhǎng)：叢文銘

副組長(zhǎng)：紀(jì)元、云徑平

委員(按姓氏拼音排序)：蔡定芳、陳擁軍、成文武、程樹(shù)群、代智、戴朝六、郭文治、花寶金、黃曉武、莢衛(wèi)東、李亞明、李曄雄、梁軍、劉嶸、劉天舒、呂國(guó)悅、毛一雷、彭濤、任偉新、石洪成、施國(guó)明、史穎弘、孫惠川、陶開(kāi)山、王文濤、王曉穎、王征、王志明、向邦德、肖永勝、邢寶才、徐建明、楊甲梅、楊建勇、楊業(yè)發(fā)、楊云柯、葉勝龍、尹震宇、張必翔、張博恒、張雷達(dá)、張水軍、張倜、趙永福、鄭紅剛、朱繼業(yè)、朱康順

秘書(shū)長(zhǎng)：孫惠川、王征

秘 書(shū)：劉嶸、史穎弘、肖永勝、代智