閆濤濤, 李 娟, 付 珊, 張 柔, 任丹鳳, 朱 麗, 劉錦鋒, 何英利, 趙英仁, 張欣欣
1 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 a.感染科; b.醫(yī)療信息管理辦公室, 西安 710061
肝衰竭是由多種原因?qū)е碌母闻K嚴(yán)重?fù)p傷,出現(xiàn)以進(jìn)行性黃疸升高、 凝血機(jī)制障礙及Ⅱ度以上肝性腦病為主要表現(xiàn)的臨床癥候群,救治難度大,死亡率極高[1-2]。肝衰竭的病因直接影響治療方案,并與預(yù)后有關(guān)[3],針對(duì)不同病因的肝衰竭,預(yù)防及治療急性或慢性肝炎的側(cè)重點(diǎn)也不同??刂萍爸委熅凭愿尾?duì)降低歐美國(guó)家肝衰竭意義重大[4],治療慢性乙型肝炎及降低乙型肝炎母嬰傳播是控制我國(guó)肝衰竭最重要的措施。隨著抗HBV藥物的及時(shí)應(yīng)用,慢性乙型肝炎向肝硬化、肝癌的進(jìn)展明顯延緩,肝衰竭的發(fā)生率下降[5-6]。了解肝衰竭病因的變遷,對(duì)制訂相應(yīng)的肝衰竭防治策略具有重要意義。本研究回顧性收集來(lái)自陜西地區(qū)的肝衰竭患者人口學(xué)及病因?qū)W資料,分析近10年肝衰竭的病因構(gòu)成及變遷特點(diǎn),提供陜西地區(qū)肝衰竭病因?qū)W數(shù)據(jù),為制訂合適的肝衰竭防治措施提供數(shù)據(jù)支持。
1.1 研究對(duì)象 選擇本院2008年1月-2017年12月住院的肝衰竭患者進(jìn)行分析。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)有明顯的消化道癥狀、乏力,短期內(nèi)黃疸進(jìn)行性加深,明顯的出血傾向;(2)血清TBil≥10倍正常值上限(ULN)或每日上升≥17.1 μmol/L;(3)PTA≤40%或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值≥1.5;(4)居住地為陜西地區(qū)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)各種病因引起的慢性肝衰竭,即在肝硬化基礎(chǔ)上,緩慢出現(xiàn)肝功能進(jìn)行性減退和失代償者;(2)合并心血管、肺、腎、腦和造血系統(tǒng)等基礎(chǔ)疾病者;(3)肝外腫瘤。根據(jù)《肝衰竭診治指南(2018年版)》[7]中肝衰竭臨床類(lèi)型的定義,分為急性肝衰竭(ALF)、亞急性肝衰竭(SALF)及慢加急性肝衰竭(ACLF)3組。該研究為回顧性調(diào)查性研究,經(jīng)西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[批號(hào):XJTU-lun-shen-ke-zi(2018-052)]。
1.2 數(shù)據(jù)收集 在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院電子病例系統(tǒng)中進(jìn)行檢索,選擇符合標(biāo)準(zhǔn)的病例,收集其人口學(xué)信息及病因?qū)W資料。
2.1 一般資料 共納入肝衰竭患者975例,其中男713例,女262例,男女比為2.7∶1,年齡為(45.19±14.18)歲。ALF患者115例(11.79%),SALF患者165例(16.92%),ACLF患者695例(71.28%)。
2.2 肝衰竭病因構(gòu)成及人口學(xué)特點(diǎn) 不同類(lèi)型肝衰竭的病因分布情況如表1 所示。912例(93.54%)有明確病因,63例(6.46%)病因不明確。明確的前5位肝衰竭病因分別為HBV感染(70.67%,689/975)、藥物(9.13%,89/975)、酒精(3.28%,32/975)、自身免疫性疾病(1.95%,19/975)和 HEV感染(1.44%,14/975)。ALF的首要病因?yàn)樗幬?25.22%,29/115),其次為HBV感染(21.74%,25/115);SALF的首要病因?yàn)镠BV感染(35.15%,58/165),其次為藥物(27.27%,45/165);ACLF的首要病因?yàn)镠BV感染(87.19%,606/695),其次為酒精(3.45%,24/695)。
表1 肝衰竭的病因構(gòu)成情況[例(%)]
注:HAV,甲型肝炎病毒;CMV,巨細(xì)胞病毒;HEV,戊型肝炎病毒;EBV,EB病毒。
ALF、SALF及ACLF患者男女比分別為1.3∶1、1.7∶1及3.6∶1。不同類(lèi)型及不同病因肝衰竭的年齡分布點(diǎn)不同,3組年齡分別為(46.40±16.16)歲、(46.24±16.78)歲及(44.75±13.15)歲,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.387,P=0.250)。HBV感染及酒精性肝衰竭中男性患者分別占79.7%(549/689)及96.9%(31/32),藥物性肝衰竭男女比例相當(dāng)(1∶1.2),自身免疫性疾病相關(guān)肝衰竭以女性為主,為73.7%(14/19),HBV感染、酒精及自身免疫性疾病相關(guān)肝衰竭的性別分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=73.657,P<0.001)。HBV感染、酒精性及藥物性肝衰竭患者的年齡分布區(qū)間主要以20~60歲(595/689)、30~40歲(22/32)及30~70歲(67/89)為主。
2.3 肝衰竭病因變遷特點(diǎn) 不同類(lèi)型及不同病因肝衰竭呈現(xiàn)不同的變遷特點(diǎn)。如圖1a所示,2013年之后ALF及SALF患者數(shù)量呈上升趨勢(shì);2012年前ACLF患者數(shù)量逐年增加,2012年之后數(shù)量明顯下降,至2015年數(shù)量最低,2015年之后ACLF患者數(shù)量再次增加。如圖1b所示,2008年-2012年HBV相關(guān)肝衰竭比例呈上升趨勢(shì)并達(dá)到80%以上,2012年之后顯著下降,最低為48%,2015年-2017年HBV相關(guān)肝衰竭比例基本穩(wěn)定在60%左右;2008年-2011年藥物性肝衰竭比例占5%左右,2011年之后持續(xù)升高直至超過(guò)15%;2008年-2012年酒精性肝衰竭比例占2%左右,之后呈升高趨勢(shì),最高達(dá)7.4%,2014年之后穩(wěn)定于4%左右。以5年作為時(shí)間節(jié)點(diǎn),2008年-2012年和2013年-2017年的肝衰竭患者分別為450例和525例。如表2所示,與2008年-2012年相比,2013年-2017年HBV感染相關(guān)肝衰竭比例顯著下降,酒精性及藥物性肝衰竭比例顯著升高(P值均<0.05)。
表22008年-2012年與2013年-2017年肝衰竭病因構(gòu)成比較[例(%)]
病因肝衰竭患者2008年-2012年 (n=450)2013年-2017年(n=525)χ2值P值HBV366(81.33)323(61.52)45.87<0.001藥物20(4.44)69(13.14)22.10<0.001酒精7(1.56)25(4.76)7.850.005
2008年-2012年和2013年-2017年HBV感染、藥物性、酒精性及自身免疫性疾病相關(guān)肝衰竭患者的性別分布差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為0.952、0、0.503、0.145,P值均>0.05)。在年齡方面,與2008年-2012年相比,2013年-2017年HBV相關(guān)肝衰竭患者年齡顯著升高[(42.5±12.9)歲 vs (45.3±13.0)歲,t=-2.567,P=0.011];藥物性、酒精性及自身免疫性疾病相關(guān)肝衰竭年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[藥物:(44.3±19.6)歲 vs (50.7±15.6)歲,t=-1.414,P=0.160;酒精:(45.6±11.9)歲 vs(44.6±11.0)歲,t=0.211,P=0.834;自身免疫性疾?。?44.1±6.8)歲 vs (47.6±13.8)歲,t=-0.502,P=0.621]。
我國(guó)肝衰竭最主要的病因?yàn)镠BV感染,抗病毒治療是控制慢性乙型肝炎疾病進(jìn)展最重要的手段。隨著抗病毒藥物的廣泛應(yīng)用及慢性HBV感染者接受抗病毒治療依從性的提高,HBV相關(guān)肝硬化及肝癌的發(fā)生率顯著下降[8],HBV感染在肝衰竭病因構(gòu)成方面有所改變。基于我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展及傳統(tǒng)文化特點(diǎn),酒精性肝病、藥物性肝損傷及非酒精性脂肪肝越來(lái)越受到重視[9-13]。因此,有必要探索肝衰竭的病因構(gòu)成及變遷特點(diǎn),從流行病學(xué)角度為肝衰竭防治策略的制訂和實(shí)施提供數(shù)據(jù)支持。本研究是來(lái)自陜西地區(qū)樣本量最大的關(guān)于肝衰竭病因?qū)W分析的回顧性調(diào)查,納入975例肝衰竭患者,涉及20余種病因,HBV感染仍然是肝衰竭的主要病因,總體上呈下降趨勢(shì),藥物性、酒精性肝衰竭比例明顯升高。
HBV感染仍然是ACLF和SALF的首要病因、ALF的第2位病因??v向分析肝衰竭病因變遷,2012年之后HBV相關(guān)肝衰竭比例呈下降趨勢(shì),這與近年抗HBV治療觀念的不斷深入有關(guān),抗病毒藥物的應(yīng)用延緩慢性乙型肝炎疾病進(jìn)展,有效的病毒學(xué)控制與HBV相關(guān)肝衰竭發(fā)生率下降有關(guān)[5]。然而,基于我國(guó)龐大的人口基數(shù)、HBV感染母嬰傳播及家族聚集性的特點(diǎn),HBV感染仍然是肝衰竭的首要病因[14]。因此,控制慢性HBV感染疾病進(jìn)展仍然是未來(lái)面臨的重要問(wèn)題。
自2011年之后,酒精性肝衰竭所占比例呈進(jìn)行性升高,2014年酒精性肝衰竭超過(guò)7%,與Huang等[15]報(bào)道的酒精性肝病住院患者的變化趨勢(shì)一致。酒精是歐美國(guó)家肝病的主要原因[16],伴隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展,居民飲酒量也逐漸增加。根據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道,從2005年-2016年,我國(guó)人均飲酒量顯著增加,從4.1 L/人增長(zhǎng)至7.2 L/人,相應(yīng)的我國(guó)酒精性肝病的發(fā)生率顯著增加[17-18]。2014年之后酒精性肝衰竭比例有所下降并維持在4%左右,與近年來(lái)人群健康觀念的提高及醫(yī)療水平的發(fā)展有關(guān),醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)仍在增加酒精性肝病的關(guān)注,加強(qiáng)相應(yīng)的社會(huì)科普宣傳教育活動(dòng)。
藥物性肝衰竭比例總體上進(jìn)行性升高,近年在肝衰竭中所占比例高達(dá)15%,高于Devarbhavi等[19]報(bào)道的藥物性肝衰竭比例。歐洲和北美地區(qū)ALF的主要病因多為藥物,乙酰氨基酚為最常見(jiàn)的肝損傷藥物[20-21]。本研究所涉及的首位肝損傷藥物為中草藥(64.0%,57/89),與Shen等[10]報(bào)道的結(jié)果一致,不足之處在于絕大多數(shù)中藥處方難以追溯。中醫(yī)中藥是我國(guó)醫(yī)療的傳統(tǒng)文化,人們對(duì)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)充滿信賴,在思想觀念上認(rèn)為傳統(tǒng)中藥不良反應(yīng)少,然而在實(shí)際醫(yī)療實(shí)踐中,我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)中藥在應(yīng)用的各個(gè)環(huán)節(jié)有待于進(jìn)一步規(guī)范和完善[22]。
2012年之后ACLF患者數(shù)量明顯下降,至2015年數(shù)量最低,近2年ACLF患者數(shù)量再次增加,不僅如此,ALF及SALF患者數(shù)量也呈逐漸增加,這與雙向轉(zhuǎn)診制度完善,基層醫(yī)院增加向西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科的轉(zhuǎn)診密切相關(guān)。因此,如何進(jìn)一步提高基層醫(yī)院肝病科醫(yī)生在肝衰竭方面的診療水平將是需要思考的重要問(wèn)題。
本研究結(jié)果顯示,肝衰竭患者男女比例為2.7∶1。HBV感染及酒精性肝衰竭中男性患者比例顯著高于女性,男性為慢性HBV感染疾病進(jìn)展的高危因素之一,我國(guó)男性居民的飲酒率顯著高于女性[23]。HBV感染、酒精性及藥物性肝衰竭患者的年齡分布區(qū)間主要以20~60歲、30~40歲及30~70歲為主。對(duì)不同病因肝衰竭年齡變遷進(jìn)行分析,2013年-2017年HBV相關(guān)肝衰竭發(fā)病年齡較2008年-2012年患者顯著升高。這與抗HBV治療后的肝病進(jìn)展延緩,患者生存期延長(zhǎng)有關(guān);此外,我國(guó)人民老齡化也可能是一方面因素。然而,在肝衰竭救治方面,越是高齡,預(yù)后越差,救治難度也越大,因此,高齡人群肝衰竭的救治將成為臨床關(guān)注的重要部分。
綜上,HBV感染仍然是我國(guó)陜西地區(qū)肝衰竭的首要病因,藥物性及酒精性肝衰竭呈升高趨勢(shì),HBV感染相關(guān)肝衰竭發(fā)病年齡增加。慢性HBV感染的管理仍然是控制肝衰竭的重要環(huán)節(jié),同時(shí)需加強(qiáng)酒精性及藥物性肝病的防治,高齡人群肝衰竭的救治需加強(qiáng)重視。