閆濤濤， 李 娟， 付 珊， 張 柔， 任丹鳳， 朱 麗， 劉錦鋒， 何英利， 趙英仁， 張欣欣

1 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 a.感染科； b.醫(yī)療信息管理辦公室， 西安 710061

肝衰竭是由多種原因?qū)е碌母闻K嚴(yán)重?fù)p傷，出現(xiàn)以進(jìn)行性黃疸升高、 凝血機(jī)制障礙及Ⅱ度以上肝性腦病為主要表現(xiàn)的臨床癥候群，救治難度大，死亡率極高[1-2]。肝衰竭的病因直接影響治療方案，并與預(yù)后有關(guān)[3]，針對(duì)不同病因的肝衰竭，預(yù)防及治療急性或慢性肝炎的側(cè)重點(diǎn)也不同?？刂萍爸委熅凭愿尾?duì)降低歐美國(guó)家肝衰竭意義重大[4]，治療慢性乙型肝炎及降低乙型肝炎母嬰傳播是控制我國(guó)肝衰竭最重要的措施。隨著抗HBV藥物的及時(shí)應(yīng)用，慢性乙型肝炎向肝硬化、肝癌的進(jìn)展明顯延緩，肝衰竭的發(fā)生率下降[5-6]。了解肝衰竭病因的變遷，對(duì)制訂相應(yīng)的肝衰竭防治策略具有重要意義。本研究回顧性收集來(lái)自陜西地區(qū)的肝衰竭患者人口學(xué)及病因?qū)W資料，分析近10年肝衰竭的病因構(gòu)成及變遷特點(diǎn)，提供陜西地區(qū)肝衰竭病因?qū)W數(shù)據(jù)，為制訂合適的肝衰竭防治措施提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇本院2008年1月-2017年12月住院的肝衰竭患者進(jìn)行分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)有明顯的消化道癥狀、乏力，短期內(nèi)黃疸進(jìn)行性加深，明顯的出血傾向；(2)血清TBil≥10倍正常值上限(ULN)或每日上升≥17.1 μmol/L；(3)PTA≤40%或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值≥1.5；(4)居住地為陜西地區(qū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)各種病因引起的慢性肝衰竭，即在肝硬化基礎(chǔ)上，緩慢出現(xiàn)肝功能進(jìn)行性減退和失代償者；(2)合并心血管、肺、腎、腦和造血系統(tǒng)等基礎(chǔ)疾病者；(3)肝外腫瘤。根據(jù)《肝衰竭診治指南(2018年版)》[7]中肝衰竭臨床類(lèi)型的定義，分為急性肝衰竭(ALF)、亞急性肝衰竭(SALF)及慢加急性肝衰竭(ACLF)3組。該研究為回顧性調(diào)查性研究，經(jīng)西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[批號(hào)：XJTU-lun-shen-ke-zi(2018-052)]。

1.2 數(shù)據(jù)收集 在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院電子病例系統(tǒng)中進(jìn)行檢索，選擇符合標(biāo)準(zhǔn)的病例，收集其人口學(xué)信息及病因?qū)W資料。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入肝衰竭患者975例，其中男713例，女262例，男女比為2.7∶1，年齡為(45.19±14.18)歲。ALF患者115例(11.79%)，SALF患者165例(16.92%)，ACLF患者695例(71.28%)。

2.2 肝衰竭病因構(gòu)成及人口學(xué)特點(diǎn) 不同類(lèi)型肝衰竭的病因分布情況如表1 所示。912例(93.54%)有明確病因，63例(6.46%)病因不明確。明確的前5位肝衰竭病因分別為HBV感染(70.67%，689/975)、藥物(9.13%，89/975)、酒精(3.28%，32/975)、自身免疫性疾病(1.95%，19/975)和 HEV感染(1.44%，14/975)。ALF的首要病因?yàn)樗幬?25.22%，29/115)，其次為HBV感染(21.74%，25/115)；SALF的首要病因?yàn)镠BV感染(35.15%，58/165)，其次為藥物(27.27%，45/165)；ACLF的首要病因?yàn)镠BV感染(87.19%，606/695)，其次為酒精(3.45%，24/695)。

表1 肝衰竭的病因構(gòu)成情況[例(%)]

注：HAV，甲型肝炎病毒；CMV，巨細(xì)胞病毒；HEV，戊型肝炎病毒；EBV,EB病毒。

ALF、SALF及ACLF患者男女比分別為1.3∶1、1.7∶1及3.6∶1。不同類(lèi)型及不同病因肝衰竭的年齡分布點(diǎn)不同，3組年齡分別為(46.40±16.16)歲、(46.24±16.78)歲及(44.75±13.15)歲，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.387，P=0.250)。HBV感染及酒精性肝衰竭中男性患者分別占79.7%(549/689)及96.9%(31/32)，藥物性肝衰竭男女比例相當(dāng)(1∶1.2)，自身免疫性疾病相關(guān)肝衰竭以女性為主，為73.7%(14/19)，HBV感染、酒精及自身免疫性疾病相關(guān)肝衰竭的性別分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=73.657，P<0.001)。HBV感染、酒精性及藥物性肝衰竭患者的年齡分布區(qū)間主要以20～60歲(595/689)、30～40歲(22/32)及30～70歲(67/89)為主。

2.3 肝衰竭病因變遷特點(diǎn) 不同類(lèi)型及不同病因肝衰竭呈現(xiàn)不同的變遷特點(diǎn)。如圖1a所示，2013年之后ALF及SALF患者數(shù)量呈上升趨勢(shì)；2012年前ACLF患者數(shù)量逐年增加，2012年之后數(shù)量明顯下降，至2015年數(shù)量最低，2015年之后ACLF患者數(shù)量再次增加。如圖1b所示，2008年-2012年HBV相關(guān)肝衰竭比例呈上升趨勢(shì)并達(dá)到80%以上，2012年之后顯著下降，最低為48%，2015年-2017年HBV相關(guān)肝衰竭比例基本穩(wěn)定在60%左右；2008年-2011年藥物性肝衰竭比例占5%左右，2011年之后持續(xù)升高直至超過(guò)15%；2008年-2012年酒精性肝衰竭比例占2%左右，之后呈升高趨勢(shì)，最高達(dá)7.4%，2014年之后穩(wěn)定于4%左右。以5年作為時(shí)間節(jié)點(diǎn)，2008年-2012年和2013年-2017年的肝衰竭患者分別為450例和525例。如表2所示，與2008年-2012年相比，2013年-2017年HBV感染相關(guān)肝衰竭比例顯著下降，酒精性及藥物性肝衰竭比例顯著升高(P值均<0.05)。

表22008年-2012年與2013年-2017年肝衰竭病因構(gòu)成比較[例(%)]

病因肝衰竭患者2008年-2012年 (n=450)2013年-2017年(n=525)χ2值P值HBV366(81.33)323(61.52)45.87<0.001藥物20(4.44)69(13.14)22.10<0.001酒精7(1.56)25(4.76)7.850.005

2008年-2012年和2013年-2017年HBV感染、藥物性、酒精性及自身免疫性疾病相關(guān)肝衰竭患者的性別分布差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為0.952、0、0.503、0.145，P值均>0.05)。在年齡方面，與2008年-2012年相比，2013年-2017年HBV相關(guān)肝衰竭患者年齡顯著升高[(42.5±12.9)歲 vs (45.3±13.0)歲，t=-2.567，P=0.011]；藥物性、酒精性及自身免疫性疾病相關(guān)肝衰竭年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[藥物：(44.3±19.6)歲 vs (50.7±15.6)歲，t=-1.414，P=0.160；酒精：(45.6±11.9)歲 vs(44.6±11.0)歲，t=0.211，P=0.834；自身免疫性疾?。?44.1±6.8)歲 vs (47.6±13.8)歲，t=-0.502，P=0.621]。

3 討論

我國(guó)肝衰竭最主要的病因?yàn)镠BV感染，抗病毒治療是控制慢性乙型肝炎疾病進(jìn)展最重要的手段。隨著抗病毒藥物的廣泛應(yīng)用及慢性HBV感染者接受抗病毒治療依從性的提高，HBV相關(guān)肝硬化及肝癌的發(fā)生率顯著下降[8]，HBV感染在肝衰竭病因構(gòu)成方面有所改變。基于我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展及傳統(tǒng)文化特點(diǎn)，酒精性肝病、藥物性肝損傷及非酒精性脂肪肝越來(lái)越受到重視[9-13]。因此，有必要探索肝衰竭的病因構(gòu)成及變遷特點(diǎn)，從流行病學(xué)角度為肝衰竭防治策略的制訂和實(shí)施提供數(shù)據(jù)支持。本研究是來(lái)自陜西地區(qū)樣本量最大的關(guān)于肝衰竭病因?qū)W分析的回顧性調(diào)查，納入975例肝衰竭患者，涉及20余種病因，HBV感染仍然是肝衰竭的主要病因，總體上呈下降趨勢(shì)，藥物性、酒精性肝衰竭比例明顯升高。

HBV感染仍然是ACLF和SALF的首要病因、ALF的第2位病因?？v向分析肝衰竭病因變遷，2012年之后HBV相關(guān)肝衰竭比例呈下降趨勢(shì)，這與近年抗HBV治療觀念的不斷深入有關(guān)，抗病毒藥物的應(yīng)用延緩慢性乙型肝炎疾病進(jìn)展，有效的病毒學(xué)控制與HBV相關(guān)肝衰竭發(fā)生率下降有關(guān)[5]。然而，基于我國(guó)龐大的人口基數(shù)、HBV感染母嬰傳播及家族聚集性的特點(diǎn)，HBV感染仍然是肝衰竭的首要病因[14]。因此，控制慢性HBV感染疾病進(jìn)展仍然是未來(lái)面臨的重要問(wèn)題。

自2011年之后，酒精性肝衰竭所占比例呈進(jìn)行性升高，2014年酒精性肝衰竭超過(guò)7%，與Huang等[15]報(bào)道的酒精性肝病住院患者的變化趨勢(shì)一致。酒精是歐美國(guó)家肝病的主要原因[16]，伴隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，居民飲酒量也逐漸增加。根據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，從2005年-2016年，我國(guó)人均飲酒量顯著增加，從4.1 L/人增長(zhǎng)至7.2 L/人，相應(yīng)的我國(guó)酒精性肝病的發(fā)生率顯著增加[17-18]。2014年之后酒精性肝衰竭比例有所下降并維持在4%左右，與近年來(lái)人群健康觀念的提高及醫(yī)療水平的發(fā)展有關(guān)，醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)仍在增加酒精性肝病的關(guān)注，加強(qiáng)相應(yīng)的社會(huì)科普宣傳教育活動(dòng)。

藥物性肝衰竭比例總體上進(jìn)行性升高，近年在肝衰竭中所占比例高達(dá)15%，高于Devarbhavi等[19]報(bào)道的藥物性肝衰竭比例。歐洲和北美地區(qū)ALF的主要病因多為藥物，乙酰氨基酚為最常見(jiàn)的肝損傷藥物[20-21]。本研究所涉及的首位肝損傷藥物為中草藥(64.0%，57/89)，與Shen等[10]報(bào)道的結(jié)果一致，不足之處在于絕大多數(shù)中藥處方難以追溯。中醫(yī)中藥是我國(guó)醫(yī)療的傳統(tǒng)文化，人們對(duì)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)充滿信賴，在思想觀念上認(rèn)為傳統(tǒng)中藥不良反應(yīng)少，然而在實(shí)際醫(yī)療實(shí)踐中，我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)中藥在應(yīng)用的各個(gè)環(huán)節(jié)有待于進(jìn)一步規(guī)范和完善[22]。

2012年之后ACLF患者數(shù)量明顯下降，至2015年數(shù)量最低，近2年ACLF患者數(shù)量再次增加，不僅如此，ALF及SALF患者數(shù)量也呈逐漸增加，這與雙向轉(zhuǎn)診制度完善，基層醫(yī)院增加向西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科的轉(zhuǎn)診密切相關(guān)。因此，如何進(jìn)一步提高基層醫(yī)院肝病科醫(yī)生在肝衰竭方面的診療水平將是需要思考的重要問(wèn)題。

本研究結(jié)果顯示，肝衰竭患者男女比例為2.7∶1。HBV感染及酒精性肝衰竭中男性患者比例顯著高于女性，男性為慢性HBV感染疾病進(jìn)展的高危因素之一，我國(guó)男性居民的飲酒率顯著高于女性[23]。HBV感染、酒精性及藥物性肝衰竭患者的年齡分布區(qū)間主要以20～60歲、30～40歲及30～70歲為主。對(duì)不同病因肝衰竭年齡變遷進(jìn)行分析，2013年-2017年HBV相關(guān)肝衰竭發(fā)病年齡較2008年-2012年患者顯著升高。這與抗HBV治療后的肝病進(jìn)展延緩，患者生存期延長(zhǎng)有關(guān)；此外，我國(guó)人民老齡化也可能是一方面因素。然而，在肝衰竭救治方面，越是高齡，預(yù)后越差，救治難度也越大，因此，高齡人群肝衰竭的救治將成為臨床關(guān)注的重要部分。

綜上，HBV感染仍然是我國(guó)陜西地區(qū)肝衰竭的首要病因，藥物性及酒精性肝衰竭呈升高趨勢(shì)，HBV感染相關(guān)肝衰竭發(fā)病年齡增加。慢性HBV感染的管理仍然是控制肝衰竭的重要環(huán)節(jié)，同時(shí)需加強(qiáng)酒精性及藥物性肝病的防治，高齡人群肝衰竭的救治需加強(qiáng)重視。