汪 濤， 蔣元燁， 王學(xué)偉， 曹 勤， 季 光

1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海 200062；2 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院 脾胃病研究所， 上海 200032

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的疾病，疾病譜包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纖維化和肝細(xì)胞癌[1-2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球有10億NAFLD患者[3]，且預(yù)計(jì)在未來10年NAFLD將成為西方國家最常見的肝臟疾病[4]。有報(bào)道顯示，在近20年中，亞洲地區(qū)NAFLD 患病率呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)，約為27.4%(95%可信區(qū)間：23.3%～31.9%)[5]，中國香港地區(qū)為27%，韓國、日本、臺(tái)灣地區(qū)為15%～45%[6]，在我國NAFLD患病率由2009年的20.0%上升至2013年的20.9%[7]。有分析[8]預(yù)測(cè)中國NAFLD患者將從2016年的246.33萬增長(zhǎng)至2030年的314.58萬，增長(zhǎng)幅度高達(dá)29.1%。從目前國內(nèi)外的研究來看，生活方式干預(yù)仍然是改善NAFLD的一線療法[9]。本文系統(tǒng)地綜述了不同國家、地區(qū)及大量文獻(xiàn)報(bào)道的國內(nèi)外關(guān)于NAFLD的飲食及運(yùn)動(dòng)方案，旨在使臨床醫(yī)生更加全面和深入地認(rèn)識(shí)目前針對(duì)NAFLD生活方式的干預(yù)措施。

1 飲食與NAFLD

由于不同國家的飲食習(xí)慣及食物構(gòu)成不同，使得目前國內(nèi)外對(duì)于NAFLD的飲食方案無法統(tǒng)一，然而，不同的飲食方案使NAFLD患者體質(zhì)量減輕、內(nèi)臟脂肪含量減少、肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平降低的報(bào)道屢見不鮮[9-12]。鑒于此，筆者將近年來相關(guān)的干預(yù)NAFLD的飲食方案列舉(表1)，供讀者學(xué)習(xí)思考。

1.1 地中海飲食(MD) MD即減少碳水化合物，多食用水果、蔬菜，用不飽和脂肪酸來替代飽和脂肪酸，是目前國外治療NAFLD較為推薦的飲食模式。Rosqvist等[9]發(fā)現(xiàn)含不飽和脂肪酸的飲食可以降低血脂中的TC和TG，從而減緩肝臟代謝。Ryan等[10]發(fā)現(xiàn)，堅(jiān)持MD可明顯改善肝臟脂肪變性、增加胰島素敏感性。此外，MD已被證明可以降低心血管疾病和糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。歐洲肝臟、糖尿病及肥胖研究協(xié)會(huì)推薦NAFLD患者多使用MD模式[18]。值得注意的是，MD雖納入歐洲指南中[18]，但該飲食結(jié)構(gòu)可能與地中海居民生活環(huán)境、種族背景、國家文化及宗教信仰有關(guān)，是否適合大面積推廣尤其是在我國推廣還有待進(jìn)一步深入研究。

1.2 得舒飲食(DASH) DASH即富含蔬菜、水果、全谷類、低脂乳制品、魚類，強(qiáng)調(diào)低鈉及低飽和脂肪攝入，但富含纖維、鉀、鈣、鎂等微量元素。最近的一項(xiàng)研究[11]發(fā)現(xiàn)DASH顯著降低了NAFLD患者BMI、TC、LDL水平，DASH中的主要成分如鈣、鎂等微量元素對(duì)NAFLD產(chǎn)生了有益影響，但該研究采用食物頻率問卷評(píng)估患者膳食攝入量，不排除存在受試者回憶偏差的情況，在某種程度上可能影響數(shù)據(jù)客觀性和真實(shí)性。此外，一項(xiàng)分析[12]發(fā)現(xiàn)，DASH可以提高胰島素敏感性。

表1 不同國家推薦的飲食方案

注：MD，地中海飲食；DASH，得舒飲食；LCD，等熱量低碳水化合物高蛋白飲食；LSFD，低游離糖飲食；ω-3PUFA，ω-3多不飽和脂肪酸；HFD，高膳食纖維飲食。

1.3 等熱量低碳水化合物高蛋白飲食(LCD) 越來越多的證據(jù)[13]表明腸道微生物與NAFLD的進(jìn)展有關(guān)[19]。近期，Mardinoglu等發(fā)現(xiàn)降低碳水化合物可促進(jìn)腸道微生物向葉酸轉(zhuǎn)變，而葉酸缺乏會(huì)對(duì)脂質(zhì)代謝產(chǎn)生不利的影響[20]。然而Mardinoglu等[13]的研究主要針對(duì)肥胖型NAFLD患者，對(duì)于瘦人NAFLD患者是否同樣有效，值得商榷。另外，此飲食結(jié)構(gòu)對(duì)于以米面為主食的亞洲人種而言，可能較難堅(jiān)持。

1.4 低游離糖飲食(LSFD) 大量文獻(xiàn)報(bào)道果糖與NAFLD之間存在某種聯(lián)系。攝入單糖，特別是果糖，可增加動(dòng)物模型肝臟脂肪含量[21]；流行病學(xué)研究[22]表明，經(jīng)常飲用軟飲料與患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。有學(xué)者[14]發(fā)現(xiàn)，飲食干預(yù)組(8周內(nèi)的游離糖攝入量低于每日熱量的3%)肝臟脂肪含量、AST水平較正常飲食組明顯下降，表明LSFD顯著改善了青少年NAFLD肝臟脂肪變性和肝臟血清學(xué)指標(biāo)。經(jīng)查閱文獻(xiàn)，筆者發(fā)現(xiàn)，此類飲食大多在青少年中研究偏多，由于快餐的普及及快節(jié)奏的生活方式，青少年NAFLD發(fā)病率逐年上升。因此，診斷并治療青少年NAFLD顯得尤為重要。LSFD對(duì)青少年NAFLD有潛在的好處[14]，然而是否適合中國青少年體質(zhì)仍需進(jìn)一步的研究來證實(shí)。

1.5 ω-3多不飽和脂肪酸(ω-3PUFA) ω-3和ω-6多不飽和脂肪酸是根據(jù)脂肪酸分子甲基端第一雙鍵位置確定的一類脂類。越來越多的臨床證據(jù)[23]顯示，血清和肝組織標(biāo)本中低水平ω-3PUFA是NAFLD患者的共同特征，而高水平ω-3PUFA可改善NAFLD患者的肝臟脂肪、ALT、AST、TG、胰島素抵抗和血糖[15]。但Sanyal等[16]研究顯示，使用ω-3PUFA飲食干預(yù)對(duì)肝臟炎癥、纖維化程度及肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平均無改善。筆者還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，不同地域、不同年齡段受試患者，ω-3PUFA飲食對(duì)NAFLD患者血清學(xué)指標(biāo)的改善結(jié)果亦不同[15-16]。因此，ω-3PUFA飲食是否對(duì)NAFLD患者有益，還需更進(jìn)一步研究。

1.6 高膳食纖維飲食(HFD) HFD同樣被證明可以改善NAFLD。Krawczyk等[17]發(fā)現(xiàn)增加膳食纖維可以改善腸道通透性，從而降低肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平。同時(shí)也有其他研究[24-25]表明HFD可以改善肝臟脂肪變性。此類飲食長(zhǎng)期服用有助于改善心腦血管和腸道菌群等多種益處[17,24-25]，且高膳食纖維大多來源于谷物、水果、蔬菜等[17]，該飲食方案比較符合國人習(xí)慣的膳食模式。Chen等[26]研究發(fā)現(xiàn)，高膳食纖維通過降低食欲、減緩胃排空來降低全身脂肪含量。但是，該研究主要集中于太原等北方城市，是否適用于南方城市，需要進(jìn)一步探索。

2 運(yùn)動(dòng)與NAFLD

合理、合適的運(yùn)動(dòng)對(duì)于NAFLD的防治至關(guān)重要。運(yùn)動(dòng)通過改善線粒體功能，起到減少肝脂肪變性、炎癥、纖維化和全身脂肪的作用，從而促進(jìn)肝臟脂質(zhì)代謝，顯著提高肥胖人群的胰島素敏感性[27]。以下匯總近年來文獻(xiàn)報(bào)道的干預(yù)NAFLD的運(yùn)動(dòng)方案，詳見表2。

2.1 運(yùn)動(dòng)類型的選擇 關(guān)于何種運(yùn)動(dòng)類型更有益于NAFLD患者一直廣受爭(zhēng)議。有證據(jù)[28]表明，有氧運(yùn)動(dòng)與阻力運(yùn)動(dòng)均可降低肝臟ALT和AST水平。而Hashida等[29]發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動(dòng)相對(duì)于阻力運(yùn)動(dòng)更有益于降低肝臟轉(zhuǎn)氨酶及脂肪組織，且有氧活動(dòng)和阻力訓(xùn)練可能通過不同的機(jī)制改善NAFLD，即有氧運(yùn)動(dòng)通過激活各種組織中的脂肪分解，上調(diào)過氧化物酶，激活受體γ途徑，從而改變脂肪因子水平來改善NAFLD；而阻力訓(xùn)練可能通過引起Ⅱ型肌纖維肥大，改變肌細(xì)胞因子水平，激活葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4來改善NAFLD。有氧運(yùn)動(dòng)與阻力運(yùn)動(dòng)都可以改善NAFLD的血清學(xué)指標(biāo)，但是肝臟血清學(xué)指標(biāo)僅是肝臟相關(guān)疾病的終點(diǎn)性指標(biāo)，而非過程性指標(biāo)，有氧運(yùn)動(dòng)與阻力運(yùn)動(dòng)是否可以在NAFLD的整個(gè)疾病發(fā)生發(fā)展過程中均有益，需要對(duì)其過程中的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行隨訪與檢測(cè)，比如代謝產(chǎn)物的變化、蛋白質(zhì)的變化等，因此需要在未來的運(yùn)動(dòng)研究設(shè)計(jì)中更加關(guān)注過程性指標(biāo)的改變。此外，研究[29]發(fā)現(xiàn)，阻力運(yùn)動(dòng)可能更適合于心肺功能較差或不能耐受有氧運(yùn)動(dòng)的NAFLD患者。

表2 不同國家指南推薦的運(yùn)動(dòng)方案

注：AISF，意大利肝病學(xué)會(huì)；KASL，韓國肝病學(xué)會(huì)；WGO，世界胃腸病學(xué)組織；EASL，歐洲肝病學(xué)會(huì)；EASD，歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)；EASO，歐洲肥胖癥研究學(xué)會(huì)；NASPGHAN，北美小兒胃腸病、肝臟病和營養(yǎng)學(xué)會(huì)；CMA，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)；ILTS，國際肝移植協(xié)會(huì)；“/”表示指南中未明確提及。

2.2 運(yùn)動(dòng)時(shí)間 對(duì)NAFLD有益的最低運(yùn)動(dòng)時(shí)間尚不明確。有證據(jù)[30]表明200～300 min/周運(yùn)動(dòng)時(shí)間對(duì)改善NAFLD癥狀至關(guān)重要，最近的一項(xiàng)研究[31]顯示，每周超過250 min的中等至劇烈運(yùn)動(dòng)的患者，其肝臟脂肪變性程度明顯低于每周少于250 min中等到劇烈體力活動(dòng)的患者，而Kwak等[32]發(fā)現(xiàn)，每周運(yùn)動(dòng)總量500代謝當(dāng)量，患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)降低34%。因此，盡管運(yùn)動(dòng)的最佳時(shí)間有待商確，但上述數(shù)據(jù)表明，運(yùn)動(dòng)時(shí)間與NAFLD之間有一定的聯(lián)系。

2.3 運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度 一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)[33]評(píng)估了8周不同強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)肝臟脂肪水平的影響，發(fā)現(xiàn)即使低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)(每周3 d，每次45 min)，也可以減輕肝臟和內(nèi)臟脂肪含量。中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)NAFLD患者有益，但只有高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可以降低患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)[34]。此外，一項(xiàng)對(duì)中國人群的研究[35]表明，在男性中，中等強(qiáng)度(每周>684代謝當(dāng)量)和高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)(每周>960代謝當(dāng)量)與NAFLD風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)；而在女性中，不同強(qiáng)度的體力活動(dòng)與NAFLD之間沒有關(guān)聯(lián)。筆者發(fā)現(xiàn)，不同的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度帶來的效果也不同[33]，然而，是否性別為影響療效的一大因素，還尚需更多報(bào)道支持。此外，還需結(jié)合患者自身健康狀況、運(yùn)動(dòng)愛好來調(diào)整最佳的運(yùn)動(dòng)時(shí)間。

3 運(yùn)動(dòng)聯(lián)合飲食方案對(duì)NAFLD的影響

3.1 肥胖型NAFLD 對(duì)于肥胖型NAFLD，有氧運(yùn)動(dòng)聯(lián)合LCD可顯著降低患者ALT、AST、LDL、HDL及BMI水平[36]。Kenneally等[37]認(rèn)為，適當(dāng)飲食和30～60 min中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)是降低肥胖型NAFLD的有效方法。Golabi等[38]研究顯示，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可使肝臟脂肪減少30.2%，而運(yùn)動(dòng)聯(lián)合飲食可使肝臟脂肪減少49.8%。Eckard等[39]對(duì)56例NAFLD患者進(jìn)行持續(xù)6個(gè)月飲食及運(yùn)動(dòng)干預(yù)，發(fā)現(xiàn)低、中脂飲食和適度運(yùn)動(dòng)可明顯降低患者6個(gè)月后的平均NAFLD活動(dòng)評(píng)分。

3.2 瘦人NAFLD 對(duì)于瘦人NAFLD患者，目前最佳的生活方式干預(yù)方案仍不明確，同時(shí)也缺乏關(guān)于瘦人NAFLD患者生活方式干預(yù)效果的大樣本數(shù)據(jù)[40]。Wong[41]等進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，瘦人NAFLD患者經(jīng)過3個(gè)月飲食及運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，BMI、體質(zhì)量、血脂、血糖、腰圍顯著下降，表明生活方式干預(yù)可能對(duì)瘦人NAFLD同樣有效。針對(duì)瘦人NAFLD患者生活方式的指導(dǎo)，一方面需要對(duì)其發(fā)展機(jī)制進(jìn)行探索，另一方面需要進(jìn)一步行大樣本量、多中心、多人種的深入研究。

4 小結(jié)與展望

生活方式的干預(yù)是治療NAFLD的主要手段[36-41]，但是運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度和飲食中各大營養(yǎng)素的比例尚未統(tǒng)一，亦沒有特定的膳食成分表明與NAFLD的組織學(xué)改善有關(guān)[29]。在生活方式干預(yù)管理方面，只有50%的患者體質(zhì)量降低7%～10%，而沒有使體質(zhì)量減輕的運(yùn)動(dòng)對(duì)肝內(nèi)脂肪的影響較小。但可以肯定的是，所有運(yùn)動(dòng)方案的前提在于患者能夠長(zhǎng)期堅(jiān)持[36-41]。此外，不能忽略重要的客觀因素，如我國人群的飲食結(jié)構(gòu)、飲食文化、身體素質(zhì)、生活方式等與歐洲或其他國家有較大的差異，因此，國外研究中所報(bào)道的有效飲食及運(yùn)動(dòng)方案是否同樣適合中國，仍需要在我國進(jìn)行大樣本的臨床驗(yàn)證。臨床醫(yī)生應(yīng)充分了解運(yùn)動(dòng)和飲食對(duì)患者的生理影響，給予不同患者個(gè)體化的飲食及運(yùn)動(dòng)建議，包括涵蓋運(yùn)動(dòng)的類型、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)頻率的精準(zhǔn)運(yùn)動(dòng)方案和涵蓋能量攝入、常量營養(yǎng)素?cái)z入、果糖攝入、膳食纖維攝入的精準(zhǔn)飲食方案，并可將其作為價(jià)廉、有效且副作用小的治療方案對(duì)每一位患者做出個(gè)體化的、精準(zhǔn)的生活方式指導(dǎo)。只有建立在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上的NAFLD個(gè)體化綜合治療，才是真正有益于廣大NAFLD患者的治療。