孫如夢(mèng)，李 英

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 腎內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

自1954年華法林被首次批準(zhǔn)使用開始，抗凝藥物應(yīng)用逐漸增加，目前抗凝藥物已廣泛的被應(yīng)用于治療或預(yù)防靜脈和動(dòng)脈血栓性疾病?？鼓嚓P(guān)性腎病(anticoagulant-related nephropathy, ARN)是近年來報(bào)道的抗凝劑使用相關(guān)并發(fā)癥。在1964年，Reilly等就報(bào)道了200例服用華法林的患者中35例患者出現(xiàn)不明原因的血尿。Brodsky等[1]在2009年對(duì)9例接受華法林治療出現(xiàn)血尿與急性腎損傷的患者進(jìn)行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)這些患者均存在國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio, INR)異常升高，對(duì)其行腎穿刺活檢后病理可見急性腎小管損傷和腎小球出血，大量紅細(xì)胞管型堵塞遠(yuǎn)端腎小管。2011年Brodsky等[2]提出應(yīng)用華法林期間，出現(xiàn)過度抗凝(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值INR>3)，1周以內(nèi)出現(xiàn)血肌酐升高超過0.3 mg/dl，且不伴有活動(dòng)性出血的這類疾病稱為華法林相關(guān)性腎病(Warfarin-related nephropathy，WRN)。而近年來，應(yīng)用新型抗凝藥物如凝血酶直接抑制劑達(dá)比加群、Ⅹa因子抑制劑阿哌沙班等出現(xiàn)血尿、急性腎損傷的報(bào)道相繼出現(xiàn)[3-4]。WRN這一概念逐漸被ARN所取代。

1 ARN的高危因素

ARN存在眾多高危因素，華法林或其他抗凝藥物導(dǎo)致的中、重度凝血障礙[2，5-6]似乎是誘發(fā)ARN的必要條件。早期的回顧性研究發(fā)現(xiàn)接受華法林治療存在急性腎損傷的患者，均存在INR的異常升高[1]，2014年Ryan等[3]在動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，活化部分凝血活酶時(shí)間、血清肌酐與達(dá)比加群呈劑量依賴性增加，這提示過度抗凝可導(dǎo)致急性腎損傷(AKI)發(fā)生。過度抗凝還可能與慢性腎臟病的進(jìn)展相關(guān)，進(jìn)一步增加ARN的風(fēng)險(xiǎn)[5]。

慢性腎臟病是ARN的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)納入4 006例應(yīng)用華法林患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，ARN的估計(jì)患病率為20.5%，慢性腎臟病患者組ARN發(fā)生率為33%，非慢性腎臟病患者組ARN發(fā)生率為16.5%[2]。慢性腎衰竭患者藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，腎衰竭患者多種藥物非腎臟清除率減少，存在劑量不當(dāng)造成藥物毒性增加的可能，原因可能與慢性腎衰抑制肝、腸和腎中的關(guān)鍵酶系統(tǒng)相關(guān)[7]，因而CKD患者可能更容易發(fā)生過度抗凝，要達(dá)到目標(biāo)抗凝范圍需要更頻繁的調(diào)整劑量，出血風(fēng)險(xiǎn)也較高[8-9]，出現(xiàn)ARN風(fēng)險(xiǎn)較大。另有一些研究報(bào)道表明高齡、糖尿病、高血壓、心血管疾病和心力衰竭也是ARN危險(xiǎn)因素[2，10]。

此外,還有一些與華法林抗凝相關(guān)的危險(xiǎn)因素,包括過度抗凝(INR>3)合并低蛋白血癥以及INR升高合并AST增長(zhǎng)[6]。這些危險(xiǎn)因素增加ARN風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚不清楚，但似乎與華法林應(yīng)用后較高的INR水平相關(guān)。華法林的蛋白結(jié)合率(主要為白蛋白)為97%，剩余3%呈游離狀態(tài)發(fā)揮藥理作用[11]，當(dāng)血清白蛋白減少，游離華法林增加可能導(dǎo)致過度抗凝，從而增加出血風(fēng)險(xiǎn)[12]。華法林經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450酶代謝，肝功能受損可能使華法林代謝減慢，從而抗凝作用增強(qiáng)，同時(shí)肝功能受損嚴(yán)重時(shí)凝血因子產(chǎn)生減少，同樣造成出血風(fēng)險(xiǎn)增加[13]。使用華法林抗凝仍需考慮患者遺傳多態(tài)性，華法林由肝細(xì)胞色素P450酶2C9(CYP2C9)基因表達(dá)的P450酶代謝，可作為維生素K拮抗劑抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物(VKORC1)生成來發(fā)揮作用，其抗凝作用由VKORC1基因介導(dǎo)?；颊呔幋aCYP2C9和VKORC1某些位點(diǎn)的基因多態(tài)性[14-15]可導(dǎo)致達(dá)到目標(biāo)抗凝效果所需華法林減少，如攜帶CYP2C9*2、CYP2C9*3和VKORC1-1639G>A基因型的人群應(yīng)用華法林應(yīng)從低劑量起始，否則可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)[14-16]。同時(shí)有報(bào)道顯示抗凝患者合并存在潛在腎小球疾病如IgA腎病[17-18]、薄腎小球基底膜腎病[19]也是ARN的危險(xiǎn)因素，并且可能增加ARN進(jìn)展，對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不利影響。一些藥物和華法林合用可能增加ARN風(fēng)險(xiǎn)，如非二氫吡啶類鈣拮抗劑通過改變腎小球流體靜水壓，增加腎小球通透性可能誘發(fā)ARN[2]，阿司匹林及非甾體類抗炎藥等可以影響凝血系統(tǒng)來增加ARN風(fēng)險(xiǎn)[2]，同時(shí)有回顧性研究報(bào)道使用RAS阻滯劑和利尿劑是華法林抗凝過度患者AKI風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。

2 ARN的發(fā)病機(jī)制

與ARN相關(guān)的病理生理機(jī)制是多因素的。最初，人們考慮ARN的病變僅僅是腎小球?yàn)V過屏障破壞導(dǎo)致Bowman囊及毛細(xì)血管出血，大量紅細(xì)胞管型堵塞遠(yuǎn)端腎小管，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過液回流，腎皮質(zhì)間質(zhì)液體壓力增加，壓迫鄰近的腎小管[1,21-23]。Ozcan等[24]通過研究5/6腎切除動(dòng)物模型得出的結(jié)論同樣證實(shí)這一觀點(diǎn)。

然而，臨床及動(dòng)物模型證實(shí)，即使只有小部分腎小管被紅細(xì)胞管型完全阻塞，也可以出現(xiàn)ARN[1，24-25]，腎小管的阻塞程度和GFR下降程度的不匹配表明ARN的發(fā)生可能存在腎小管梗阻以外的機(jī)制參與。有研究發(fā)現(xiàn)，腎臟中的氧化應(yīng)激的增加是ARN的重要機(jī)制，可增加腎小球?yàn)V過屏障通透性，加重腎小管損傷[25]。紅細(xì)胞雖未完全阻塞腎小管，但在管腔中釋放游離血紅蛋白，游離血紅蛋白促進(jìn)鐵源性羥基自由基的產(chǎn)生，同時(shí)可產(chǎn)生大量活性氧、使脂質(zhì)過氧化增加，從而影響腎小管上皮細(xì)胞[26-27]。游離血紅蛋白還可通過表面受體整合到腎小管上皮細(xì)胞[28]而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[29]。細(xì)胞內(nèi)的血紅蛋白代謝產(chǎn)生血紅素，血紅素作為強(qiáng)氧化劑可激活促炎癥途徑[28,30]。慢性腎臟病患者血漿抗氧化酶活性降低[31]，可能與CKD患者ARN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高相關(guān)[25]。另外有其他華法林應(yīng)用相關(guān)的損傷機(jī)制也應(yīng)被考慮，如華法林可抑制維生素K依賴的γ-羧化酶的活化，干擾基質(zhì)Gla蛋白與生長(zhǎng)停滯特異性基因產(chǎn)物6(Gas-6)的羧化，從而促進(jìn)血管鈣化，對(duì)血管損傷的修復(fù)起抑制作用[32-33]；Gas-6參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑，調(diào)節(jié)細(xì)胞存活，同時(shí)也參與腎小球系膜細(xì)胞增殖[34]，Gas-6活性被干擾，影響腎小球系膜細(xì)胞，引起腎臟血流動(dòng)力學(xué)及濾過屏障系數(shù)變化，造成腎小球的破壞，并可能加重潛在的腎小球疾病[32]。隨著達(dá)比加群相關(guān)ARN的發(fā)現(xiàn)，ARN發(fā)病的分子機(jī)制中可能涉及凝血酶結(jié)合和激活的一個(gè)重要的受體—蛋白酶激活受體1(PAR-1)[3]。PAR-1是一種跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，可表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞，有調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能、血管通透性、白細(xì)胞遷移和粘附作用[35-36]，其激活有助于維持內(nèi)皮完整性[37]。維生素K拮抗劑和直接凝血酶抑制劑雖通過不同機(jī)制發(fā)揮抗凝作用，但最終共同結(jié)果是使凝血酶活性降低。凝血酶活性的下降妨礙PAR-1的激活，從而影響腎小球?yàn)V過屏障，最終導(dǎo)致腎小球出血[3，22]。Ryan等[3]在大鼠模型中使用選擇性的PAR-1抑制劑SCH79797，導(dǎo)致大鼠出現(xiàn)與ARN相似的癥狀，包括血清肌酐上升、血尿和紅細(xì)胞管型的增加，且這些癥狀在CKD動(dòng)物中更為顯著，同樣支持了這一機(jī)制。Ware等[38]研究表明華法林和達(dá)比加群可提高大鼠收縮壓，并且應(yīng)用SCH79797同樣以劑量依賴方式增加收縮壓，可能與抗凝治療相關(guān)凝血酶活性降低相關(guān)。而長(zhǎng)期的血壓升高也會(huì)間接導(dǎo)致腎臟損傷。

3 華法林與其他口服抗凝劑

直接口服抗凝劑(direct oral anticoagulants, DOACs)，包括直接凝血酶抑制劑(如達(dá)比加群)和Ⅹa因子抑制劑(如利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)正在被越來越多地應(yīng)用于臨床。服用DOACs超過抗凝治療范圍時(shí)可能存在與傳統(tǒng)抗凝藥物相似的腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)。新的證據(jù)表明，DOACs與華法林相比可能有更好的腎臟結(jié)局。一項(xiàng)大型回顧性分析對(duì)接受華法林或達(dá)比加群治療的心房顫動(dòng)患者進(jìn)行平均30個(gè)月隨訪，結(jié)果顯示使用抗凝劑患者的腎小球?yàn)V過率(eGFR)均顯著下降[39]，且高于預(yù)期由衰老導(dǎo)致的eGFR下降[39-40]，而應(yīng)用華法林比應(yīng)用達(dá)比加群更顯著的降低eGFR[39]。多個(gè)研究對(duì)比了非瓣膜性心房顫動(dòng)患者應(yīng)用利伐沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群與華法林的腎臟結(jié)局，發(fā)現(xiàn)與華法林相比，NOACs可能與較低的腎不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[41-43]。Shin等[43]通過研究對(duì)比發(fā)現(xiàn)應(yīng)用直接口服抗凝劑(包括利伐沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群)患者總體發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)比華法林使用者低21%，且腎功能相對(duì)較好[eGFR≥60 ml/(min ·1.73 m2)]的患者，應(yīng)用DOACs相比較華法林發(fā)生AKI風(fēng)險(xiǎn)較低，而對(duì)于eGFR <30 ml/(min·1.73 m2)患者，DOACs使用者患AKI的風(fēng)險(xiǎn)略高于華法林使用者，eGFR介于30至59 ml/(min·1.73 m2)之間時(shí)，只有應(yīng)用達(dá)比加群與華法林相比AKI風(fēng)險(xiǎn)較低。這提示在患者腎功能較好情況下，優(yōu)先使用DOACs可能減少AKI的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然這種比較也有一定的限制性，因?yàn)榕R床上對(duì)于中重度腎功能不全的患者，DOACs是慎用甚至禁用的。DOACs對(duì)腎臟結(jié)局的潛在益處仍需要在進(jìn)一步的前瞻性研究中證實(shí)。

4 ARN的臨床及病理表現(xiàn)與診治

ARN患者缺乏特征性臨床表現(xiàn)。早期發(fā)現(xiàn)應(yīng)用抗凝劑后出現(xiàn)ARN的患者存在血尿[1]，但后續(xù)大樣本回顧性研究證實(shí)，并非所有患者均出現(xiàn)血尿，而肉眼血尿更是少見[2,5]。當(dāng)合并其他腎臟疾病史(如薄腎小球基底膜腎病[19])，肉眼血尿更易出現(xiàn)。ARN患者可出現(xiàn)不同程度的蛋白尿[1,4,44]，有小樣本研究表明ARN蛋白尿的程度0.61～5.7 g/d不等[45]，但尚缺乏大樣本研究證實(shí)，故ARN患者蛋白尿程度尚需進(jìn)一步探究。ARN影像學(xué)無特征性改變，腎臟超聲一般正常。

早期研究發(fā)現(xiàn)，ARN患者腎活檢病理均出現(xiàn)急性腎小管損傷和腎小球出血，大量紅細(xì)胞管型堵塞遠(yuǎn)端腎小管，從而總結(jié)出ARN的病理特點(diǎn)[1]。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，接受抗凝治療的患者進(jìn)行腎活檢時(shí)，當(dāng)紅細(xì)胞管型的數(shù)量與腎小球病變的嚴(yán)重程度不成比例時(shí)，更應(yīng)考慮ARN。一項(xiàng)單中心回顧性研究回顧該中心病理結(jié)果，最終納入了41例若不考慮抗凝治療則無法用腎活檢結(jié)果解釋腎功能惡化的病理結(jié)果，在所有這些病例中，腎衰竭、紅細(xì)胞管型和血尿的嚴(yán)重程度與腎小球形態(tài)學(xué)改變不相稱。這些患者腎小球病變多種多樣，最常見的病理表現(xiàn)是腎小球輕度免疫復(fù)合物沉積(最常見的是IgA沉積，但包括I或II型狼瘡性腎炎)，光鏡下未顯示明顯的增生性病變，病理出現(xiàn)的大量紅細(xì)胞管型并不能用腎小球表現(xiàn)解釋，這表明了抗凝治療在紅細(xì)胞管型形成中的作用，印證了ARN的診斷[46]。

ARN與患者全因死亡率及腎臟病發(fā)病率的增加相關(guān)[2]，但臨床上因其更易在多種危險(xiǎn)因素(如心血管疾病、糖尿病、老年及CKD)基礎(chǔ)上出現(xiàn)而常常被忽視。對(duì)于接受抗凝藥物治療后，出現(xiàn)腎損傷(AKI或已有CKD惡化)，且INR>3的患者，均應(yīng)考慮ARN的可能，應(yīng)進(jìn)行尿液分析、尿電解質(zhì)檢查及腎臟超聲檢查，若出現(xiàn)血尿(包括肉眼血尿及鏡下血尿)則ARN診斷的可能較大。在排除其他原因所致AKI后，診斷上可考慮ARN。腎穿刺活檢病理上出現(xiàn)Bowman囊內(nèi)變形紅細(xì)胞(電鏡)、遠(yuǎn)端腎小管紅細(xì)胞管型、急性腎小管上皮細(xì)胞損傷(管腔細(xì)胞脫落、小管破裂、含鐵血黃素胞漿內(nèi)沉積)等特征性病理表現(xiàn)可進(jìn)一步診斷[47]，但ARN的診斷不依賴于腎活檢，因?yàn)閷?duì)于INR升高的患者，腎活檢的風(fēng)險(xiǎn)較大。對(duì)于診斷困難病例，應(yīng)在調(diào)整抗凝用藥凝血功能恢復(fù)后行腎穿刺活檢術(shù)以明確是否合并其他腎臟疾病。

在懷疑ARN的情況下，應(yīng)盡量停用抗凝藥物，或根據(jù)凝血指標(biāo)調(diào)整藥物，因?yàn)殚L(zhǎng)時(shí)間的超治療范圍的INR可能導(dǎo)致持續(xù)的腎小球出血及腎小管損傷。最近有案例報(bào)道表明，應(yīng)用依達(dá)賽珠單抗(idarucizumab)逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群抗凝可更快改善由達(dá)比加群造成AKI的患者腎功能[48]，當(dāng)然依達(dá)賽珠單抗對(duì)達(dá)比加群相關(guān)腎病的治療還需要進(jìn)一步研究。再者治療上需在可行前提下謹(jǐn)慎的調(diào)整如阿司匹林、非二氫吡啶類鈣拮抗劑等藥物的使用。隨著ARN氧化應(yīng)激相關(guān)機(jī)制的研究，在動(dòng)物模型中已經(jīng)證實(shí)抗氧化劑(如N-乙酰半胱氨酸)雖不能阻止腎小球出血，但可以劑量依賴性阻止血肌酐水平上升[25]，并且在單一病例報(bào)道中顯示一定療效[49-50]。還有報(bào)道顯示糖皮質(zhì)激素的抗炎作用可有助于緩解ARN導(dǎo)致的間質(zhì)纖維化，使腎功能部分恢復(fù)，但僅限于單一病例報(bào)道[16,49-50]。

5 總結(jié)及展望

目前人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，ARN是一種應(yīng)用抗凝劑較常見但易被忽視的并發(fā)癥，所有抗凝藥物均有引起ARN的可能，尤其是對(duì)于存在CKD及高危因素患者?；颊咝枰M(jìn)行抗凝治療時(shí)，需密切監(jiān)測(cè)腎功能變化及凝血指標(biāo)，以便早期發(fā)現(xiàn)ARN及治療。即使DOACs對(duì)比華法林可能有較低的腎臟風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于存在高危因素的患者，DOACs仍需在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下使用。對(duì)于ARN，現(xiàn)在尚無明確的治療方案，未來需要更多的研究探明ARN發(fā)生的各種機(jī)制以進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療。