張 旭 曾 騏 張 娜 陳誠豪 于 潔

胸膜肺母細胞瘤(pleuropulmonary blastoma,PPB)在組織胚胎學(xué)和疾病分類上等同于神經(jīng)母細胞瘤，是一種罕見的、具有侵略性的兒童原發(fā)性惡性胸腔內(nèi)腫瘤，可發(fā)生于肺、胸膜，也可同時發(fā)生于二者[1]。與成人肺母細胞瘤不同，兒童胸膜肺母細胞瘤缺乏惡性上皮細胞成分，只有間葉成分為腫瘤性。PPB的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，影像學(xué)表現(xiàn)不典型，難以與先天性肺囊性病區(qū)分[2]。近年來國內(nèi)外PPB的發(fā)病率均有增高趨勢，由于兒童肺部惡性腫瘤較為罕見，癥狀不典型，因此PPB的漏診率、誤診率均較高。按病理類型PPB可分為3種，分別是Ⅰ型(囊性)、Ⅱ型(囊實性)和Ⅲ型(實性)；Ⅰr型為Ⅰ型PPB的一種特殊類型，此型無上皮下惡性細胞聚集。純囊性PPB(Ⅰ型和Ⅰr型)的預(yù)后較Ⅱ型和Ⅲ型好[3-6]。Ⅰ型和Ⅰr型PPB的5年生存率(91%)和無瘤生存率(82%)較高，但有可能進展為Ⅱ型或Ⅲ型PPB。Ⅱ型和Ⅲ型PPB本質(zhì)為侵襲性惡性腫瘤，5年生存率和無瘤生存率較低，分別為：Ⅱ型(71%、59%)，Ⅲ型(53%、37%)[7]。近年來研究發(fā)現(xiàn)并證實，PPB的發(fā)生與DICER1基因突變有關(guān)，PPB是DICER1胸膜肺母細胞瘤家族性腫瘤易感綜合征的標志性疾病之一[8-13]。PPB的治療方法包括手術(shù)、化療和(或)放射治療，完整的手術(shù)切除是PPB患兒治療的主要目標，輔助治療一直用于更具侵襲性的Ⅱ型或Ⅲ型病變患者，但研究顯示化療可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，并改善Ⅰ型病變兒童的預(yù)后。

由于本病的發(fā)病率低，容易誤診、漏診，且預(yù)后差，早期診斷和完整切除對于改善本病預(yù)后至關(guān)重要，可以為患者提供長期生存機會。本研究旨在通過回顧性分析國家兒童醫(yī)學(xué)中心首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院胸外科收治的PPB患兒臨床資料，分析PPB的發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、病理類型、危險因素、治療方式及預(yù)后情況，以降低其誤診、漏診率，為本病的早期發(fā)現(xiàn)、及時干預(yù)提供參考依據(jù)。

材料與方法

一、臨床資料

2002年3月至2018年3月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院收治PPB患兒38例，其中男18例，女20例，確診時年齡18～156個月，中位診斷年齡37個月。其中，首診診斷肺囊性病5例(13.2%)，肺大泡1例(2.6%)，肺膿腫1例(2.6%)，呼吸道感染6例(15.8%)，胸腔積液3例(7.9%)，氣液胸1例(2.6%)，膿胸1例(2.6%)，縱隔腫瘤10例(26.3%，考慮神經(jīng)母細胞瘤2例、淋巴瘤1例)，肺占位3例(7.9%)，胸腔占位7例(18.4%，考慮肉瘤1例)。首診考慮非腫瘤性病變者達47.4%。Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型PPB的首診誤診率分別為100%(4/4)、58.3%(7/12)、31.8%(7/22)，見表1。從出現(xiàn)癥狀到手術(shù)/化療干預(yù)的時間為5～210 d，中位干預(yù)時間15 d，Ⅰ型PPB從出現(xiàn)癥狀到手術(shù)/化療中位干預(yù)時間長達90 d。

表1 3種病理類型PPB病例資料比較Table 1 Comparisons of three pathological types of PPB病理類型病例數(shù)[n(%)]中位診斷年齡[月,M(P25,P75)]首診誤診率(%,n/N)由出現(xiàn)癥狀到手術(shù)/化療干預(yù)時間(d)隨訪時間(月)Ⅰ型4(10.5)22(18,24)100.0(4/4)60～2103～11Ⅱ型12(31.6)37(22,107)58.3(7/12)5～4026～207Ⅲ型22(57.9)39.5(19,156)31.8(7/22)5～1800.5～195

二、研究方法

采用SPSS20.0進行統(tǒng)計學(xué)分析。描述性統(tǒng)計中，計數(shù)資料采用頻數(shù)和構(gòu)成比描述；計量資料因大多不服從正態(tài)分布，故采用中位數(shù)及四分位間距描述。

結(jié) 果

一、臨床表現(xiàn)

本組病例中，患兒臨床表現(xiàn)多樣，包括咳嗽、發(fā)熱、呼吸困難、嘔吐、體表包塊、胸痛、腹痛、背痛、飲水嗆咳等，可以看出本病臨床癥狀不典型，難以確診，從出現(xiàn)癥狀到手術(shù)或化療干預(yù)時間較長。

二、病理分型

PPB可分為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型3種病理類型。本組病例中，Ⅰ型4例，診斷時年齡18～24 個月，中位診斷年齡22個月；Ⅱ型12例，診斷時年齡22～107個月，中位診斷年齡37個月；Ⅲ型22例，診斷年齡19～156 個月，中位診斷年齡39.5個月。

表2 4例Ⅰ型PPB患兒臨床資料Table 2 Comparisons of clinical profiles for 4 type Ⅰ PPB children病例編號首診診斷病史時長(d)治療方式目前狀態(tài)隨訪時間(月)1上呼吸道感染60手術(shù)(肺葉)+化療生存1122肺囊性病90手術(shù)(肺段)+化療生存33肺囊性病90手術(shù)(肺段)+化療生存264肺囊性病210手術(shù)(肺段)+化療生存24

表3 12例Ⅱ型PPB患兒臨床資料Table 3 Comparisons of clinical profiles for 12 type Ⅱ PPB children病例編號首診診斷病史時長(d)治療方式目前狀態(tài)隨訪時間(月)1縱隔腫瘤7手術(shù)+化療--2肺占位10手術(shù)+化療生存2073縱隔腫瘤5手術(shù)+化療生存47.54肺占位7手術(shù)+化療--5肺囊腫7手術(shù)+化療生存1576胸腔積液10手術(shù)+化療生存54.57呼吸道感染15僅手術(shù)死亡68呼吸道感染21手術(shù)+化療生存38.59肺囊腫30手術(shù)+化療生存3010肺囊腺瘤樣畸形30手術(shù)+化療生存47.511肺膿腫30手術(shù)+化療生存17912縱隔神經(jīng)母細胞瘤40化療+手術(shù)+化療---- 注 --表示失訪病例,后同

三、合并癥

本組38例中合并胸腔積液10例(其中4例需行胸腔閉式引流以緩解癥狀；6例無明顯癥狀，在輔助檢查中發(fā)現(xiàn))，氣胸1例，氣液胸2例(均需行胸腔閉式引流緩解癥狀)，心包積液1例。

四、既往病史及家族史

1例影像學(xué)檢查提示雙肺多發(fā)囊性病灶；1例于3年前行同側(cè)囊性腺瘤樣畸形切除術(shù)(肺段切除)，1例于2年前行對側(cè)先天性肺氣道畸形(Ⅱ型)切除術(shù)(肺段切除)，這2例患兒既往接受手術(shù)前均有氣胸史。1例既往行同側(cè)膿胸手術(shù)治療；1例母親患有甲狀腺結(jié)節(jié)；1例母親患甲狀腺腫，祖父曾患胸腔積液。

五、治療方式

手術(shù)后化療24例，手術(shù)前化療5例(按神經(jīng)母細胞瘤方案化療后接受手術(shù)者2例，化療后瘤體均有縮小)，僅接受手術(shù)治療者3例，手術(shù)聯(lián)合中藥治療1例，自動出院3例(活檢后出院)，早期死亡2例(活檢后死亡)。

表4 22例Ⅲ型PPB患兒臨床資料Table 4 Comparisons of clinical profiles for 22 type Ⅲ PPB children病例編號首診診斷病史時長(d)治療方式目前狀態(tài)隨訪時間(月)1胸腔積液14手術(shù)+化療----2支氣管肺炎11手術(shù)+化療----3縱隔腫瘤15手術(shù)+化療----4胸腔占位21手術(shù)+化療生存1715肺占位5手術(shù)+化療生存716胸腔占位5僅手術(shù)生存1957膿胸7化療+手術(shù)生存1408胸腔占位8手術(shù)+化療生存159呼吸道感染5手術(shù)+化療生存2810縱隔腫瘤10手術(shù)+中藥生存10011呼吸道感染15手術(shù)+化療生存7912縱隔腫瘤20活檢+化療+手術(shù)+化療生存47.513胸腔腫瘤30活檢+化療+手術(shù)+化療生存13514胸腔積液30手術(shù)+化療生存9715氣胸,胸腔積液30僅手術(shù)生存8116縱隔神經(jīng)母細胞瘤90化療+手術(shù)+化療生存4917胸腔腫瘤14手術(shù)+化療死亡18縱隔淋巴瘤40活檢后死亡死亡0.519縱隔腫瘤180活檢后死亡死亡0.520胸腔肉瘤10自動出院--21縱隔腫瘤10自動出院--22胸腔占位180自動出院--

于本院接受手術(shù)者23例，其中開胸手術(shù)20例，胸腔鏡手術(shù)2例，胸腔鏡中轉(zhuǎn)開胸手術(shù)1例(胸腔鏡切除腫物后發(fā)現(xiàn)其內(nèi)為爛肉樣物質(zhì)，故開胸切除肺葉)；開胸手術(shù)23例中，因外院手術(shù)后存在殘留病灶行二次手術(shù)2例。腫瘤最大直徑范圍為2～18 cm，中位最大直徑10 cm；手術(shù)時間25～210 min，中位手術(shù)時間95 min；術(shù)中出血量2～500 mL，中位術(shù)中出血量45 mL(1例因出血量達500 mL術(shù)中行胸膜剝脫術(shù))。

化療方案包括：異環(huán)磷酰胺(ifosfamide,IFO)+長春新堿(vincristine,VCR)+放線菌素D(actinomycin D)，即IVA方案；異環(huán)磷酰胺(IFO)+長春新堿(VCR)+放線菌素D(actinomycin D)+阿霉素(doxorubicin)，即IVADo方案；長春新堿(VCR)+放線菌素D(actinomycin D)+環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)，即VAC方案；異環(huán)磷酰胺(Ifosfamide)+長春新堿(VCR)+阿霉素(doxorubicin)，即IDA方案；長春新堿(VCR)+阿霉素(doxorubicin)+環(huán)磷酰胺(CTX)；長春新堿(VCR)+阿霉素(doxorubicin)+環(huán)磷酰胺(CTX)+放線菌素D (actinomycin D)；長春新堿(VCR)+阿霉素(doxorubicin)+環(huán)磷酰胺(CTX)+放線菌素D(actinomycin D)+順鉑(cisplatin DDP)；長春新堿(VCR)+環(huán)磷酰胺(CTX)+放線菌素D(actinomycin D)；順鉑(cisplatin DDP)+依托泊苷(etoposide,VP-16)。

六、組織病理學(xué)特征

PPB是一種原發(fā)性惡性胸腔內(nèi)腫瘤，可發(fā)生于肺、胸膜，或同時發(fā)生于二者。本組病例中于我院行手術(shù)23例，術(shù)中見腫瘤來源于肺葉13例，來源于胸膜8例，來源不詳2例。Ⅰ-Ⅲ型PPB組織病理學(xué)特征見圖1至圖3。

圖1 Ⅰ型PPB病理學(xué)檢查結(jié)果(染色：HE，4X)，可見囊狀改變，上皮下可見深染細胞聚集

圖2Ⅱ型PPB病理學(xué)檢查結(jié)果(染色：HE，4X)，可見腫瘤細胞出血、壞死，可見深染細胞增生圖3Ⅲ型PPB病理學(xué)檢查結(jié)果(染色：HE 4X)，可見腫瘤細胞出血、壞死，可見細胞質(zhì)稀疏的原始胚芽灶，基質(zhì)不致密

Fig.1 Type Ⅰ PPB (stain: HE，4X)Fig.2 Type Ⅱ PPB (stain: HE，4X)Fig.3 Type Ⅲ PPB (stain: HE 4X)

七、預(yù)后

本組38例中，自動出院3例，失訪6例。剩余有隨訪資料的29例患兒中，目前存活25例，死亡4例。Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型PPB患兒的5年生存率和5年無瘤生存率分別為100.0%和100.0%、66.7%和66.7%、66.7%和55.6%，總體5年無瘤生存率為69.2%。生存曲線見圖4。

討 論

一、PPB誤診率高

胸膜肺母細胞瘤是一種罕見的兒童惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，影像學(xué)表現(xiàn)難以與先天性肺囊性病區(qū)分。從上述數(shù)據(jù)可以看出，PPB的誤診率、漏診率均較高，由出現(xiàn)癥狀至手術(shù)/化療干預(yù)、治療的時間長。從文獻報道及我們的治療經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)，近幾年P(guān)PB的發(fā)病率逐漸上升，早期診斷、早期干預(yù)治療對改善PPB的預(yù)后有很大幫助。

二、不同病理類型PPB病例的特點

1995年Dehner 等[14]將胸膜肺母細胞瘤分為3種病理類型：Ⅰ型(囊性)、Ⅱ型(囊實性)和Ⅲ型(實性)。Ⅰ型：鏡下可見圓形或橢圓形的囊狀物，內(nèi)襯立方或柱狀纖毛上皮；上皮下可以有連續(xù)或不連續(xù)的典型圓形或梭形原始細胞層聚集；另外，找到不成熟的軟骨結(jié)節(jié)時應(yīng)高度懷疑胸膜肺母細胞瘤。Ⅱ型：鏡下囊性表現(xiàn)同Ⅰ型，實性同Ⅲ型，腫瘤有原始胚芽，或梭形惡性細胞在囊壁上斑片狀或結(jié)節(jié)狀增生，或上皮內(nèi)存在橫紋肌肉瘤樣細胞。Ⅲ型：鏡下由細胞質(zhì)稀疏的原始胚芽灶組成，圓形或卵圓形細胞核內(nèi)有顆粒狀染色質(zhì)，核仁不明顯，可見有絲分裂頻繁；基質(zhì)不致密、呈纖維狀并混合肉瘤成分；肉瘤成分由梭形細胞增生聚集呈束狀，細胞核過度增生、形態(tài)異常、染色過深，可見散在多形變異的巨細胞、橫紋肌肉瘤樣細胞單個或成群、成片的存在，也可見透明軟骨。

本組病例中Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型PPB的診斷年齡與病例數(shù)遞增、生存率下降的趨勢與國際研究結(jié)果大致相同，Ⅲ型PPB病例數(shù)量較多可能與其發(fā)病隱匿、臨床癥狀不典型、誤診率及漏診率高、病程時間長(多經(jīng)反復(fù)內(nèi)科治療效果欠佳或出現(xiàn)占位壓迫癥狀才發(fā)現(xiàn))、病理類型發(fā)生進展有關(guān)。

文獻報道PPB具有由Ⅰ型向Ⅱ型、Ⅲ型逐漸進展的可能[3-5]。但本組病例沒有發(fā)現(xiàn)PPB病理類型進展的證據(jù)，可能與Ⅰ型病例數(shù)較少有關(guān)，也可能與病程時間長、診斷時已經(jīng)進展為Ⅱ型或Ⅲ型有關(guān)。

三、PPB的治療

本組38例中，3例放棄治療，2例早期死亡，其余33例均行手術(shù)治療。手術(shù)聯(lián)合化療共29例，目前生存22例，死亡1例，失訪6例。僅行手術(shù)治療3例，目前生存2例，死亡1例。手術(shù)后采用中藥治療1例，目前存活。完整手術(shù)切除對于改善PPB的預(yù)后有至關(guān)重要的作用，因此條件允許的情況下，建議盡早完整手術(shù)切除病灶。

兒童PPB 是一種高侵襲性惡性腫瘤，一旦確診應(yīng)早期完整切除。對于腫瘤巨大無法完整切除的患兒，可先行穿刺活檢或手術(shù)活檢，明確病理后經(jīng)4～8個化療療程使腫瘤體積縮小，再進行根治性手術(shù)。術(shù)中需要保護好腫瘤周圍重要組織、血管及神經(jīng)，注意周圍肺、胸膜、膈肌處是否有轉(zhuǎn)移瘤組織。手術(shù)的方式目前仍存在一定的爭議，手術(shù)方式取決于病變范圍，包括囊切除、肺段切除、肺葉切除或全肺切除等。目前還未見這些手術(shù)方式與疾病預(yù)后的關(guān)聯(lián)性研究。因Ⅰ型PPB易與先天性肺囊性病相混淆(如先天性肺氣道畸形、隔離肺、肺氣腫、肺囊腫等)，所以有些PPB術(shù)前容易誤診，手術(shù)過程中一般不會遵循腫瘤的擴大手術(shù)切除原則，但目前沒有術(shù)前誤診的PPB待病理確診后需行二次根治性手術(shù)的報道。而且文獻報道中對于I型病變，切緣陰性可能是足夠的，但化療可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險并改善Ⅰ型病變兒童的預(yù)后。因此，推薦所有PPB兒童采用手術(shù)聯(lián)合化療的治療方案[16]。本組4例Ⅰ型PPB患兒中，3例術(shù)前診斷為肺囊性病，術(shù)中行肺段切除，術(shù)后結(jié)合病理結(jié)果規(guī)律化療，未再行擴大切除手術(shù)，目前均存活，截至本研究觀察終點3例存活時間分別為3個月、24個月、26個月。反之，術(shù)前及術(shù)中懷疑PPB的病例，手術(shù)時應(yīng)盡量選擇病變肺葉完整切除。

PPB的化療方案多種多樣，我院多根據(jù)患兒的臨床分期及病理類型使用國際胸膜肺母細胞瘤中心推薦的化療方案，包括IVADo(異環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+放線菌素D)和IVA(異環(huán)磷酰胺+長春新堿+放線菌素)兩種。本組病例中治療方式以手術(shù)聯(lián)合化療為主，各種治療方式下PPB的5年無瘤生存率為69.2%。

2014年國際胸膜肺母細胞瘤中心一篇大宗PPB病例(350例)報道結(jié)果顯示，Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型PPB的5年生存率和無瘤生存率分別為91%和82%、71%和59%、53%和37%。本組中3種病理類型PPB患兒的5年生存率(100.0%，66.7%，66.7%)和5年無瘤生存率(100.0%，66.7%，55.6%)均高于其他研究報道結(jié)果(圖4)，可能與本組數(shù)據(jù)較少、部分病例失訪有關(guān)。另外，我院早期經(jīng)治的PPB患兒(未包含在本組病例中)生存時間很長，可追蹤的病例最長生存時間為240個月。由此可見，PPB經(jīng)治療預(yù)后較為理想，因此建議PPB診斷后應(yīng)該積極治療。

四、PPB的危險因素

文獻報道PPB的危險因素包括：氣胸、雙邊或涉及多個肺段的囊性病變以及DICER1基因突變，并且PPB可以與肺囊性病變伴發(fā)存在[2]。本組病例中14例術(shù)前合并氣胸和(或)胸腔積液，6例需術(shù)前行胸腔閉式引流緩解癥狀，1例影像學(xué)檢查提示雙肺多發(fā)囊性病灶，2例既往有肺囊性病手術(shù)史(1例同側(cè)，1例對側(cè))，2例母親患有甲狀腺疾病，這和文獻中與PPB相關(guān)的危險因素一致。對于沒有癥狀的肺部囊性病變是否需要手術(shù)切除一直存在爭議，但Ⅰ型PPB難以與肺囊性病區(qū)分，本組病例中4例Ⅰ型PPB術(shù)前診斷均為肺囊性病。因此，對于肺囊性病變建議手術(shù)切除。

五、PPB與DICER1基因突變

文獻報道[8-13]，PPB與DICER1基因突變有關(guān)，且常與其他腫瘤相關(guān)，是一類家族性綜合征的標志。我院曾對12例PPB患兒進行DICER1基因分析，對其父母及一級親屬進行了DICER1基因突變測試，其中有7例DICER1基因發(fā)生突變，有2例DICER1基因突變患兒在診斷PPB之前患肺囊腫[15]。DICER1基因突變的外顯率低，大多數(shù)突變攜帶者不會發(fā)展成腫瘤，因此健康的突變陽性個體需要接受有關(guān)腫瘤相關(guān)癥狀的教育，建議定期查胸部X線片及腹部超聲，監(jiān)測PPB及囊性腎瘤發(fā)生的可能性。

綜上所述，兒童胸膜肺母細胞瘤起病隱匿，臨床表現(xiàn)無特異性，容易被誤診、漏診，Ⅰ型PPB可能會進展為預(yù)后更差的Ⅱ型和Ⅲ型PPB。推薦所有PPB兒童采用手術(shù)聯(lián)合化療的治療方案。PPB經(jīng)治療預(yù)后尚可，建議診斷PPB后積極治療，不要早期放棄。