范玉芳， 鄭翠蘋

溫州市中心醫(yī)院血液化療科(浙江溫州 325000)

髓細(xì)胞性白血病根據(jù)其發(fā)病情況可分為急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)和慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia，CML)，是一種累及造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，以骨髓或外周血中髓系細(xì)胞增殖、PH染色體或(和)bcr-abl融合基因陽性為主要特征[1]。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，以造血干細(xì)胞移植聯(lián)合化療技術(shù)成為目前AML治療的主要手段，且取得了重要進(jìn)展[2]。此外，以免疫治療為靶點(diǎn)的腫瘤靶向治療也在AML治療中廣泛應(yīng)用[3]。但臨床中對于復(fù)發(fā)難治性AML的治療始終是血液科面臨的難題之一[4]。有學(xué)者指出二次移植或采用供體的淋巴細(xì)胞輸注可能有較低治愈的可能性，但臨床證據(jù)尚不充分[5]。CAG方案即由阿糖胞苷(Ara-c)+阿克拉霉素(Acla)+粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)聯(lián)合組成的將化療、誘導(dǎo)分化和誘導(dǎo)凋亡治療有機(jī)結(jié)合方案，是AML治療的主要方案之一。但已有研究[6]顯示，其對復(fù)發(fā)難治性AML的治療效果低于對一般AML的治療。近來研究[7]顯示去甲基化藥物如地西他濱或阿扎胞苷可逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞DNA甲基化過程，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。已有研究[8]單用地西他濱治療老年AML取得一定療效。因此，將地西他濱聯(lián)合CAG方案組成DCAG化療方案，治療復(fù)發(fā)難治性AML，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以本院2015年1月至2018年1月收治的60例復(fù)發(fā)難治性AML并接受DCAG化療方案的患者為觀察組，男39例，女21例，年齡35～70歲，平均(58.68±2.20)歲，F(xiàn)AB分型：M19例，M216例，M419例，M58例，M68例；選取我院同期收治的50例復(fù)發(fā)難治性AML并接受CAG化療方案的患者為對照組，男27例，女23例，年齡37～72歲，平均(59.31±2.11)歲，F(xiàn)AB分型：M17例，M213例，M414例，M57例，M69例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷、納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)發(fā)難治性AML的診斷參照中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會2011年發(fā)布的《急性髓系白血病(復(fù)發(fā)難治性)中國診療指南(2011年版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]進(jìn)行。AML的形態(tài)學(xué)分型參考FAB 分型標(biāo)準(zhǔn)[10]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子學(xué)檢測明確診斷AML[11]；(2)符合復(fù)發(fā)難治性AML診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；(3)入院時未接受其他化療方案治療；(4)年齡在30～75歲之間；(5)既往無明顯肝腎功能異常及相關(guān)藥物禁忌證；(6)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)就診時正在使用包括化療在內(nèi)的其他針對白血病的系統(tǒng)性或局部性治療；(2)對化療治療無法耐受者；(3)有嚴(yán)重感染性疾病者；(4)妊娠期或哺乳期婦女；(5)有嚴(yán)重肝腎功能不全者，或合并其他心、腦等嚴(yán)重疾病者；(6)有精神疾病或其他病情危重者。

1.3 治療方法 對照組給予CAG化療方案：G-CSF 300 μg/d，皮下注射，第1～14天；Acla 20 mg/d，第1～4天；Ara-c 10 mg/m2，每12 h 1次，皮下注射，第1～14天。觀察組在此基礎(chǔ)上加用地西他濱(齊魯制藥有限公司，規(guī)格：50 mg/支，國藥準(zhǔn)字：H20140050)15 mg/m2靜脈滴注1次/d，第1～5天，28 d為1個周期。兩組患者用藥均4周1個療程，治療2個療程。兩組患者化療期間均予以常規(guī)支持治療，化療結(jié)束后隔天監(jiān)測血常規(guī)和肝腎功能；同時，給予保護(hù)肝功能和心功能等支持治療；對發(fā)生細(xì)菌性感染者給予抗生素治療。

1.4 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 化療前行血常規(guī)、肝腎功能、骨髓細(xì)胞學(xué)常規(guī)檢查；化療期間每2 d行血常規(guī)復(fù)查、每周復(fù)查肝腎功能；嚴(yán)密觀察患者癥狀，每一療程化療結(jié)束后檢測骨髓細(xì)胞學(xué)變化，1個療程后療效達(dá)到部分緩解但未達(dá)到完全緩解的患者，重復(fù)1個療程相同化療方案后再進(jìn)行療效評價。治療后隨訪2年。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[12]評價。完全緩解(CR)：(1)臨床無白血病細(xì)胞浸潤所致的癥狀和體征，可正常生活；(2)血常規(guī)：血紅蛋白(Hb)≥100 g/L(男)或Hb≥90 g/L(女及兒童)，中性粒細(xì)胞絕對值≥1.5×109g·L-1，血小板(Plt)≥100×109g·L-1，外周血白細(xì)胞(WBC)分類中無白血病細(xì)胞；(3)骨髓細(xì)胞學(xué)分析：原粒細(xì)胞Ⅰ型+Ⅱ型、原始細(xì)胞+幼稚單核細(xì)胞或原始細(xì)胞+幼稚淋巴細(xì)胞≤5%，紅細(xì)胞及巨核細(xì)胞系正常。部分緩解(PR)：(1)臨床、血常規(guī)中有一項(xiàng)未達(dá)到完全緩解者；(2)骨髓細(xì)胞學(xué)分析：原粒細(xì)胞Ⅰ型+Ⅱ型、原始細(xì)胞+幼稚單核細(xì)胞或原始細(xì)胞+幼稚淋巴細(xì)胞>5%而≤20%。未緩解(UR)：(1)臨床、血常規(guī)中至少有一項(xiàng)未達(dá)到完全緩解者；(2)骨髓細(xì)胞學(xué)分析：原粒細(xì)胞Ⅰ型+Ⅱ型、原始細(xì)胞+幼稚單核細(xì)胞或原始細(xì)胞+幼稚淋巴細(xì)胞>20%?？傆行?TR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

生存期評價[13]：以中位無進(jìn)展生存期(PFS)、中位總生存期(OS)進(jìn)行評價。PFS是指從患者接受DCAG方案治療開始至出現(xiàn)疾病進(jìn)展的時間，或因任何原因出現(xiàn)死亡時的時間。OS是指從患者接受DCAG方案治療開始至患者死亡或觀察截止時間。早期腫瘤緩解：是指從患者接受DCAG治療8周后復(fù)查評價達(dá)PR者。

對觀察組患者治療預(yù)后影響因素如性別、年齡、病因、初診時血常規(guī)中WBC、Hb、Plt水平、初診時骨髓原始細(xì)胞比例進(jìn)行比較分析。

不良反應(yīng)：觀察兩組患者治療期間惡心嘔吐、骨髓抑制、肝功能損傷、皮膚黏膜及神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)；療效評價采用非參數(shù)檢驗(yàn)；分類計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，觀察組TR為65.00%，高于對照組的46.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 療效影響因素分析 觀察組共60例患者中位年齡為65歲，男39例(65.00%)，女21例(35.00%)；用藥依從性好的35例(58.33%)；血液不良反應(yīng)1～2級者39例(65.00%)，3～4級者21例(35.00%)；治療前病程<12個月的23例(38.33%)；初始WBC水平低于100×109·L-1者39例(65.00%)，初始Hb低于正常水平者32例(53.33%)，初始Plt降低者37例(61.67%)；初始骨髓原始比例降低者33例(55.00%)；符合早期腫瘤緩解者30例(50.00%)。單因素分析顯示，年齡、用藥依從性、血液不良反應(yīng)、治療前病程、初始WBC和Plt、骨髓原始細(xì)胞比例與患者TR有關(guān)(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組PFS和OS比較 兩組患者隨訪，觀察組患者PFS和OS均較對照組延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 治療過程中，兩組均未見因不良反應(yīng)而停藥者。與DCAG方案相關(guān)的最常見不良反應(yīng)是皮膚痤瘡樣病變，發(fā)生率為38.33%，與對照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與常規(guī)化療方案有關(guān)的不良反應(yīng)，如以白細(xì)胞下降為表現(xiàn)的骨髓抑制、肝功能損傷、惡心、嘔吐及神經(jīng)毒性等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

3 討論

復(fù)發(fā)難治性AML是一類因骨髓造血干細(xì)胞發(fā)生變異而導(dǎo)致的血液系統(tǒng)疾病，其惡性程度較高，病情嚴(yán)重，通常以骨髓象中處于原始階段的骨髓細(xì)胞和幼稚細(xì)胞數(shù)量增多，且上述細(xì)胞不能進(jìn)行正常的增殖、分化、凋亡等細(xì)胞程序，導(dǎo)致造血系統(tǒng)障礙，臨床中以不明原因的反復(fù)貧血或出血，伴或不伴感染性病灶為特點(diǎn)[14]。由于本病起病急驟，發(fā)病之初則出現(xiàn)骨髓原始細(xì)胞、外周血WBC等比例顯著增高，導(dǎo)致血液系統(tǒng)嚴(yán)重障礙，故不同于其他類型的白血病[15]。本病早期病死率高，總體生存期較短。

隨著對白血病發(fā)病機(jī)制、疾病進(jìn)程及臨床研究的不斷深入，其治療手段也逐漸增多，目前治療中以去甲基化藥物、分子靶向藥物、化療等應(yīng)用較多[16]，但仍面臨較多問題，如上述藥物仍不能有效降低早期較高的病死率，發(fā)病后復(fù)發(fā)率仍偏高。研究[17]顯示，約30%的AML會發(fā)展成為復(fù)發(fā)難治性慢性髓系白血病?，F(xiàn)代研究[18]證實(shí)，復(fù)發(fā)難治性慢性髓系白血病主要以bcr-abl融合基因的形成為主要分子機(jī)制，其表達(dá)的bcr-abl蛋白具有超過正常水平的絡(luò)氨酸激酶活性，可通過激活多條通路干擾造血干細(xì)胞增殖和凋亡。因此，針對復(fù)發(fā)難治性慢性髓系白血病的研究一直是血液腫瘤研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

表2 DCAG方案化療療效影響因素分析 例(%)

表3 兩組患者PFS和OS比較 月

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較 例(%)

以第1代絡(luò)氨酸激酶抑制劑伊馬替尼的問世為代表，慢性髓系白血病的治療進(jìn)入新的階段。但臨床中仍有部分患者出現(xiàn)原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥，治療效果欠佳，且部分患者出現(xiàn)血細(xì)胞減少、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等嚴(yán)重不良反應(yīng)。地西他濱即脫氧氮雜胞苷，是美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2006年批準(zhǔn)上市的藥物，作為DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑最先只是用于治療骨髓增生異常綜合征，但因該藥療效確切，毒性不良作用相對較小，逐漸應(yīng)用到AML的治療中[19]。一項(xiàng)臨床多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)研究[20]顯示，應(yīng)用地西他濱治療AML 485例，其早期的病死率可降至9%，且其臨床CR率較單純的應(yīng)用Ara-c化療具有更明顯優(yōu)勢。但也有研究[21]顯示，在目前已經(jīng)報(bào)道的單獨(dú)應(yīng)用地西他濱治療的大樣本研究中，地西他濱治療AML的遠(yuǎn)期效果仍不明顯，因此有臨床研究開始嘗試應(yīng)用地西他濱聯(lián)合其他化療藥物治療復(fù)發(fā)難治性AML，并顯示出積極的治療前景?；诖?，本研究應(yīng)用地西他濱和傳統(tǒng)的CAG方案聯(lián)合應(yīng)用，組成DCAG化療方案，觀察其對復(fù)發(fā)難治性AML的療效，結(jié)果顯示與單純CAG化療方案比較，DCAG方案可顯著提高療效，其達(dá)到CR的人數(shù)較對照組升高，且中位PFS、中位OS時間均較CAG組延長，提示DCAG不僅可提高化療療效，同時可延長患者生存時間，這對于疾病的治療和恢復(fù)提供基礎(chǔ)。

在對影響DCAG化療治療復(fù)發(fā)難治性AML的因素進(jìn)行分析后，本研究顯示，患者年齡、用藥依從性、血液不良反應(yīng)、治療前病程、初始WBC和Plt、骨髓原始細(xì)胞比例與患者TR有關(guān)。隨著年齡的增長，機(jī)體免疫力逐漸降低，且罹患惡性腫瘤侵襲，更加導(dǎo)致抗病能力下降，故一定程度上影響DCAG化療方案的療效。服藥依從性是影響藥物作用發(fā)揮的重要因素，一項(xiàng)針對老年AML的研究[22]顯示，服藥依從性可明顯影響糖胺聚糖方案的療效，依從性差的患者其遠(yuǎn)期生存率明顯下降。本研究顯示，用藥依從性好的患者，其TR的比例較用藥依從性差的患者明顯提高，與上述研究結(jié)果一致。同時本研究顯示，治療前不同水平的WBC、Plt、骨髓原始細(xì)胞比例等因素與患者療效相關(guān)，考慮其原因仍與機(jī)體免疫力有關(guān)，惡性腫瘤患者免疫力降低，上述細(xì)胞的水平下降，導(dǎo)致其罹患本病的風(fēng)險(xiǎn)升高。一項(xiàng)針對DCAG治療初次誘導(dǎo)失敗的AML研究[23]顯示，治療前WBC、骨髓原始細(xì)胞等水平越低，其療效越差，與本研究結(jié)果一致。

接受DCAG治療時，不良反應(yīng)中僅皮膚黏膜痤瘡樣病變比較有差異，而其他不良反應(yīng)比較無差異，提示DCAG治療復(fù)發(fā)難治性AML的療效確切，不明顯增加胃腸道、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)。

綜上所述，DCAG化療治療復(fù)發(fā)難治性AML療效顯著，不良反應(yīng)可耐受，年齡、用藥依從性、血液不良反應(yīng)、治療前病程、初始WBC和Plt、骨髓原始細(xì)胞比例可能是影響療效及生存預(yù)后的因素。