文思敏

2019年12月31日清晨，武漢病毒所公共技術(shù)服務(wù)中心的實(shí)驗(yàn)師張磊被電話(huà)鈴聲吵醒，她接到一項(xiàng)緊急測(cè)序任務(wù)。測(cè)序樣本來(lái)自武漢金銀潭醫(yī)院，后者月初收治了首例“不明肺炎”病人。

前一天，武漢市中心醫(yī)院眼科醫(yī)生李文亮剛剛在同學(xué)群披露了疫情，成為武漢最早向外界發(fā)出防護(hù)預(yù)警的8名醫(yī)生之一。醫(yī)護(hù)人員對(duì)每一個(gè)未知病毒的到來(lái)或許都是最敏銳的，而隱藏在醫(yī)院背后實(shí)驗(yàn)室里的那些科研人員，同樣如此。

張磊意識(shí)到了這項(xiàng)任務(wù)的緊迫性，她未敢耽擱。不過(guò)在文庫(kù)質(zhì)檢的緊急關(guān)頭，儀器卻出現(xiàn)了故障，她一直鼓搗到元旦凌晨2點(diǎn)才把問(wèn)題解決。1月2日，武漢病毒所確定了不明肺炎病毒的全基因組序列。

除了武漢病毒所，據(jù)《第一財(cái)經(jīng)》雜志了解，在疫情早期，至少還有3個(gè)團(tuán)隊(duì)拿到病毒樣本。根據(jù)后來(lái)發(fā)布的論文，廣州微遠(yuǎn)基因科技有限公司最早在12月24日就拿到了這一未知病毒的樣本。一位參與測(cè)序的工作人員曾在個(gè)人公眾號(hào)里記錄：“這個(gè)病毒與所有已知基因組信息的病毒都不太像，可能是一種跟SARS類(lèi)似的新型病毒?！?/p>

上海復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院教授張永振，則在12月26日從武漢市中心醫(yī)院和武漢市疾控中心收集到了病毒樣本。而李文亮醫(yī)生看到的病毒樣本報(bào)告是由北京博奧醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所檢測(cè)的，病毒樣本同樣來(lái)自武漢市中心醫(yī)院。12月30日，該檢測(cè)所正式發(fā)出臨床病原體的篩選結(jié)果，顯示病原體為SARS冠狀病毒。

1月5日，上海市公共衛(wèi)生臨床中心也確定了這一不明病毒的全基因組序列。根據(jù)測(cè)序數(shù)據(jù)繪制的進(jìn)化樹(shù)，科研人員正式對(duì)外確認(rèn)，這是一種不同于任何歷史已有記錄的冠狀病毒。

冠狀病毒是一類(lèi)在動(dòng)物與人類(lèi)之間傳播的RNA病毒（遺傳物質(zhì)為核糖核酸）的統(tǒng)稱(chēng)。1965年，科學(xué)家首次將它從一名患普通感冒的病患的鼻洗液中分離出來(lái)。在自然界中，它們往往會(huì)感染哺乳動(dòng)物和鳥(niǎo)類(lèi)，引起消化道或者上呼吸道疾病。

此前，能感染人類(lèi)的冠狀病毒共有6種，其中4種主要流行于冬春季節(jié)，是普通感冒的常見(jiàn)病原，多數(shù)臨床癥狀較輕。另外2種，就是公眾熟知的SARS冠狀病毒（嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒）和MERS冠狀病毒（中東呼吸綜合征冠狀病毒）。

而此次新發(fā)現(xiàn)的病毒是第7種。所以通常被稱(chēng)為新型冠狀病毒。2020年2月11日，世界衛(wèi)生組織將新型冠狀病毒感染的肺炎命名為“COVID-19”，同一天，國(guó)際病毒分類(lèi)委員會(huì)則將這種病毒命名為SARS-CoV-2，即“嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2”。

盡管這是一場(chǎng)比17年前的SARS襲擊力更強(qiáng)的疫情，但若單純從科研工作的角度來(lái)看，此次對(duì)疫情的反應(yīng)堪稱(chēng)迅速。據(jù)醫(yī)學(xué)知識(shí)分享平臺(tái)丁香園統(tǒng)計(jì)，截至1月30日，即疫情爆發(fā)的一個(gè)月內(nèi)，至少已經(jīng)有累計(jì)54篇關(guān)于新型冠狀病毒的英文論文發(fā)表，其中超過(guò)20篇來(lái)自中國(guó)學(xué)者—從病毒的分離、測(cè)序，到疫情的溯源;從疾病的診治、檢測(cè)工具的研發(fā)，到疫苗、特效藥的探索，后方的研究團(tuán)隊(duì)同前方的病房一樣，也在與病毒爭(zhēng)分奪秒。

武漢金域醫(yī)學(xué)公司核酸檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室

初探

1月10日，張永振首次向全球公開(kāi)新型冠狀病毒的全基因組序列。次日，全球最大的醫(yī)藥生物基金會(huì)惠康基金會(huì)的負(fù)責(zé)人Jeremy Farrar在Twitter上評(píng)論：“這對(duì)于全球公共衛(wèi)生來(lái)說(shuō)是一個(gè)重要的時(shí)刻，武漢、中國(guó)和全球各地的所有相關(guān)人士都應(yīng)當(dāng)?shù)玫匠姓J(rèn)、感謝和榮譽(yù)。數(shù)據(jù)分享有利于公共衛(wèi)生，有利于這些人工作的開(kāi)展。”《科學(xué)》雜志隨后在同天的報(bào)道里引述了這一段話(huà)，世界衛(wèi)生組織也稱(chēng)贊中國(guó)的科學(xué)家在這一步行動(dòng)快捷。

能快速鑒定病毒得益于第二代基因測(cè)序技術(shù)在過(guò)去10年的發(fā)展。二代測(cè)序技術(shù)又稱(chēng)高通量測(cè)序技術(shù)，它彌補(bǔ)了第一代技術(shù)速度慢、成本高、通量低的缺陷，大大提高了測(cè)序效率。

以新型冠狀病毒為例，要鑒定致病病毒，需要先從患者身上獲取肺泡灌洗液。而肺泡灌洗液是一種含有致病病原體、人體本身攜帶的細(xì)菌，以及被病毒攻擊后死掉的細(xì)胞等多種物質(zhì)的混合物，通過(guò)高通量測(cè)序后，混合物里的所有基因序列都會(huì)測(cè)試出來(lái)。

測(cè)序完成后，研究者會(huì)對(duì)它們分類(lèi)—哪一些來(lái)自人體，哪一些來(lái)自細(xì)菌，哪一些來(lái)自病毒。研究者需要挑出屬于致病病毒的序列，再以特定病毒的骨架將其拼接起來(lái)，才能獲得全基因組。之后，數(shù)據(jù)分析就是了解基因序列的重要一步了。

胡婧是國(guó)內(nèi)一家生物研究所的研究員，主要做的就是病毒數(shù)據(jù)分析。在新型冠狀病毒的全基因組序列公布后，胡婧所在的研究所便組建了應(yīng)急攻關(guān)小組，并根據(jù)各自專(zhuān)長(zhǎng)，比如核酸檢測(cè)、抗體檢測(cè)、抗原檢測(cè)、疫苗、抗體藥物開(kāi)發(fā)等等，對(duì)新病毒開(kāi)展研究。胡婧表示，全基因組序列公開(kāi)后，他們這樣的研究團(tuán)隊(duì)有很多。

“追蹤”新冠病毒

之所以能迅速推進(jìn)對(duì)新病毒的研究，還是要?dú)w功于此前對(duì)SARS病毒的研究?！拔覀兌紩?huì)把當(dāng)年的研究結(jié)果拿來(lái)，在SARS的三級(jí)結(jié)構(gòu)、晶體解析等等研究的基礎(chǔ)上去做預(yù)測(cè)分析。”胡婧對(duì)《第一財(cái)經(jīng)》雜志說(shuō)，“如果沒(méi)有這些研究，現(xiàn)在這些成果也做不出來(lái)，這是一個(gè)長(zhǎng)期積累的過(guò)程?！倍?dāng)年的SARS病毒，僅基因測(cè)序就做了4個(gè)月。

拿到基因數(shù)據(jù)后，生物信息學(xué)的研究者們通常會(huì)把數(shù)據(jù)放在美國(guó)國(guó)家生物技術(shù)信息中心（NCBI）里與歷史病毒數(shù)據(jù)比對(duì)。NCBI是美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院于1988年創(chuàng)立的生物技術(shù)與生物醫(yī)學(xué)相關(guān)的一系列數(shù)據(jù)庫(kù)，創(chuàng)辦的初衷在于給分子生物家們提供一個(gè)信息儲(chǔ)存和處理的系統(tǒng)。

胡婧介紹，把新型冠狀病毒的相關(guān)數(shù)據(jù)放進(jìn)NCBI系統(tǒng)后，不到半小時(shí)就會(huì)得出比對(duì)結(jié)果。根據(jù)與歷史病毒數(shù)據(jù)的相似性對(duì)比，研究人員就可以判斷出此類(lèi)病毒的大致范圍和種類(lèi)。

新藥研發(fā)及審批流程

通過(guò)比對(duì)，研究者觀察到了新型冠狀病毒S蛋白的特異情況。在此之前，S蛋白曾是SARS冠狀病毒研究的重點(diǎn)之一。S蛋白又可以分為S1蛋白和S2蛋白兩個(gè)亞單位，S1蛋白主要負(fù)責(zé)與受體識(shí)別結(jié)合。SARS病毒正是通過(guò)其表面的S1蛋白與人體呼吸道上皮細(xì)胞表面的ACE2受體結(jié)合，形成感染人體的通路。

而新型冠狀病毒也有著與SARS冠狀病毒相似的感染通路，這為病毒能夠人傳人提供了分子生物學(xué)上的證據(jù)。不過(guò)此時(shí)，武漢市衛(wèi)健委官方的通報(bào)仍表示“尚未發(fā)現(xiàn)明確的人傳人證據(jù)”，有科研人員告訴《第一財(cái)經(jīng)》雜志，依據(jù)基因數(shù)據(jù)觀察，他們對(duì)此通報(bào)是感到疑惑的，“然而因缺乏實(shí)驗(yàn)依據(jù)，也不敢妄下判斷?！?/p>

直到1月20日晚，著名呼吸病學(xué)專(zhuān)家鐘南山在接受央視采訪時(shí)正式宣布，新型冠狀病毒肺炎是可以人傳人的，一場(chǎng)抗擊新型病毒的大戰(zhàn)才從此全面拉開(kāi)。

1月23日，中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所的石正麗團(tuán)隊(duì)在bioRxiv預(yù)印版平臺(tái)上發(fā)布文章稱(chēng)，該病毒與團(tuán)隊(duì)此前在云南菊頭蝠身上檢測(cè)到的蝙蝠冠狀病毒RaTG13具有96.2%的一致性，因此推測(cè)，與SARS病毒一樣，新型冠狀病毒很有可能也是起源于蝙蝠。

這又是一個(gè)建立在SARS病毒基礎(chǔ)上的研究成果。SARS爆發(fā)后，石正麗團(tuán)隊(duì)曾花了幾年時(shí)間，在全國(guó)各地采集蝙蝠血液、咽拭子（咽喉部取出物）和排泄物等樣本，最終在云南的一個(gè)洞穴里分離出與SARS病毒高度同源的冠狀病毒樣本。他們發(fā)現(xiàn)這里的病毒可以感染人類(lèi)和哺乳動(dòng)物細(xì)胞，這為確立蝙蝠為SARS病毒天然宿主提供了有力證據(jù)，同時(shí)也促使研究者們意識(shí)到，蝙蝠可能是各類(lèi)冠狀病毒的“大本營(yíng)”。

然而，這并不表明新型冠狀病毒直接來(lái)源于蝙蝠，病毒傳播過(guò)程中需要中間宿主。隨后，各地的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)可能存在的中間宿主也有諸多猜測(cè)。北京大學(xué)、廣西中醫(yī)藥大學(xué)等高校的一個(gè)聯(lián)合科研團(tuán)隊(duì)曾在《醫(yī)學(xué)病毒學(xué)》雜志上發(fā)表論文指出，中間宿主可能為蛇。在研究方法遭到質(zhì)疑后，2月7日，華南農(nóng)業(yè)大學(xué)對(duì)外發(fā)布消息稱(chēng)，穿山甲可能為新型冠狀病毒潛在的中間宿主：通過(guò)對(duì)病毒的基因組分析，發(fā)現(xiàn)從穿山甲身上分離的病毒株與目前感染人的毒株序列相似度高達(dá)99%。

胡婧的團(tuán)隊(duì)也一直在跟進(jìn)相關(guān)進(jìn)展，“我們也在看穿山甲序列的區(qū)別，但目前序列還不是很全?！焙罕硎尽：芏嘌芯空咛岢?，中間宿主可能有多種野生動(dòng)物。

如今，一有新的病例數(shù)據(jù)公布，胡婧的團(tuán)隊(duì)都需要重新處理分析，但接下來(lái)，他們希望能做一些回顧性研究，通過(guò)從已有的病例更加了解病毒的機(jī)制。

“之前病人的致病性還不清晰，重癥和輕癥病人之間的差異，除了歸因于免疫問(wèn)題，是否還有病毒本身的問(wèn)題，這些都是我們想揭開(kāi)的?！焙赫f(shuō)。

雖然關(guān)于新冠病毒的數(shù)據(jù)信息越來(lái)越豐富，但不可否認(rèn)的是，新型冠狀病毒的真實(shí)面目還未完全顯露。

交鋒

得益于在極短時(shí)間內(nèi)完成了對(duì)新型冠狀病毒的全基因組序列解析，研究者迅速獲得了病毒中的特異核酸序列，這意味著可以通過(guò)對(duì)該序列的檢測(cè)，識(shí)別患者是否被感染，從而與病毒正面“交鋒”。

目前最常用的檢測(cè)方法是熒光定量PCR（聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)）。1月11日，國(guó)家疾控中心開(kāi)始向武漢提供PCR檢測(cè)試劑，其最大優(yōu)勢(shì)是“快”，可實(shí)現(xiàn)3個(gè)小時(shí)內(nèi)檢測(cè)。此后，陸續(xù)有企業(yè)宣布已成功研發(fā)出新型冠狀病毒核酸檢測(cè)試劑盒。通過(guò)國(guó)家藥監(jiān)局的應(yīng)急審批通道，捷諾生物、之江生物、達(dá)安基因、華大基因等多家公司生產(chǎn)的試劑盒成為正式獲批上市的檢測(cè)產(chǎn)品。

然而，病毒日益呈現(xiàn)出的復(fù)雜性給檢測(cè)增加了難度。

方宛茗也是在后方的研究者之一，她的主攻方向是放射學(xué)。最近一段時(shí)間，方宛茗的團(tuán)隊(duì)處理了大量CT高度懷疑陽(yáng)性而咽拭子檢測(cè)陰性病例的數(shù)據(jù)。

在臨床診療中，胸部CT檢查是新型冠狀病毒肺炎的重要輔助檢查手段，而完成確診過(guò)程需要核酸檢測(cè)陽(yáng)性結(jié)果。然而，一些患者雖然具備典型的新型冠狀病毒肺炎影像特征，流行病史也高度可疑，但核酸檢測(cè)卻呈現(xiàn)陰性。在一些案例里，病人雖然未達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)影像學(xué)初篩，醫(yī)院仍對(duì)他們做了隔離及相關(guān)處理。最終在多次核酸復(fù)查后，病人的檢測(cè)結(jié)果才出現(xiàn)陽(yáng)性。

“我們做這個(gè)研究就是想提醒臨床醫(yī)生，不要輕易放走CT檢查有問(wèn)題的患者。”方宛茗對(duì)《第一財(cái)經(jīng)》雜志表示。

作為產(chǎn)品首批獲準(zhǔn)上市的公司之一，華大基因1月14日便宣布完成了成品試劑盒的全部研制工作。除了常規(guī)的基于RT-P CR的快速檢測(cè)試劑盒，這家公司還研發(fā)出了基于高通量測(cè)序的檢測(cè)試劑盒。據(jù)華大基因相關(guān)發(fā)言人向《第一財(cái)經(jīng)》雜志介紹，后者可以實(shí)現(xiàn)更全面的覆蓋，監(jiān)測(cè)新型冠狀病毒在傳播過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生的變異，并提供更多的感染病原信息。截至2月2日，華大基因已經(jīng)完成約30萬(wàn)人份的試劑盒生產(chǎn)，日均產(chǎn)能約在8萬(wàn)人份/天，并且已經(jīng)新儲(chǔ)備30萬(wàn)人份的試劑盒原料。

然而即使如此，由于技術(shù)檢測(cè)有很高的門(mén)檻，每日可檢測(cè)的數(shù)量仍然有限：試劑盒檢測(cè)需要在生物二級(jí)安全實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)行以保障檢測(cè)人員的安全。如果不具備檢驗(yàn)條件，很可能會(huì)出現(xiàn)病毒泄露的情況。同時(shí)，檢測(cè)配套的試劑和設(shè)備，也需要專(zhuān)門(mén)的技術(shù)人員來(lái)使用。

按照常規(guī)流程，在發(fā)現(xiàn)疫情后，醫(yī)院會(huì)直接上報(bào)給疾控部門(mén)。通常在獲得醫(yī)院的信息后，各級(jí)疾控中心會(huì)下派流行病學(xué)調(diào)查人員，對(duì)患者啟動(dòng)流行病學(xué)調(diào)查，調(diào)查的同時(shí)會(huì)收集疫情信息，如果疫情嚴(yán)重則會(huì)上報(bào)給所在地的衛(wèi)健委。

中國(guó)的疾病預(yù)防控制中心成立于2002年1月23日，是一個(gè)由國(guó)家財(cái)政全資撥款的事業(yè)單位，主要向當(dāng)?shù)氐男l(wèi)健委和政府匯報(bào)。其主要職責(zé)包括“組織開(kāi)展本地疾病暴發(fā)調(diào)查處理和報(bào)告”，以及“指導(dǎo)轄區(qū)內(nèi)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)傳染病防治工作”。

在它正式成立11個(gè)月后，SARS爆發(fā)。這一危機(jī)的到來(lái)將尚在摸索中的疾控系統(tǒng)推上了火速變革的道路。SARS過(guò)后，疾控中心斥巨資建立了一套疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)，可觸及全國(guó)所有醫(yī)院，乃至基層的衛(wèi)生中心。根據(jù)規(guī)定，醫(yī)生一旦發(fā)現(xiàn)傳染病案例，就需要通過(guò)在網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)直接上報(bào)病例。數(shù)小時(shí)之內(nèi)，病例的信息便可上達(dá)國(guó)家機(jī)構(gòu)。

而如今的這場(chǎng)新疫情大考，正審視著重塑后的公共衛(wèi)生系統(tǒng)。中國(guó)疾控中心原副主任楊功煥教授曾對(duì)媒體表示：“我們有直報(bào)系統(tǒng)，這是中國(guó)的優(yōu)勢(shì)，但這次我們的優(yōu)勢(shì)沒(méi)有發(fā)揮出來(lái)?！?003年SARS疫情爆發(fā)后，她主管并負(fù)責(zé)了全國(guó)范圍的傳染病網(wǎng)絡(luò)直報(bào)系統(tǒng)。

“什么樣的疫情需要報(bào)給當(dāng)?shù)匦l(wèi)健委，以及當(dāng)?shù)匦l(wèi)健委需要上報(bào)當(dāng)?shù)卣?，這都沒(méi)有確切的規(guī)定。”楊功煥對(duì)《第一財(cái)經(jīng)》雜志說(shuō)，“不同的傳染病，不同的感染人數(shù)，都各不相同，這是一個(gè)經(jīng)驗(yàn)的問(wèn)題。但疾控中心的報(bào)告中會(huì)包含疫情的具體情況，也會(huì)給出防控建議。”

中國(guó)疾控中心流行病首席科學(xué)家曾光在接受媒體采訪時(shí)則談到，相比美國(guó)的疾控中心是政府部門(mén)，中國(guó)的疾控中心只是一個(gè)“干活”的事業(yè)單位，沒(méi)有決策權(quán)。一位公共衛(wèi)生相關(guān)的從業(yè)者也曾表達(dá)了疾控部門(mén)的無(wú)奈—在組織協(xié)調(diào)上沒(méi)有命令權(quán)，在疾病管控上沒(méi)有處罰權(quán)。

而在美國(guó)華盛頓州首例新冠病毒病例確診當(dāng)天，由華盛頓州衛(wèi)生部和疾控中心的工作人員構(gòu)成的新型冠狀病毒肺炎調(diào)查小組就正式成立了。其成員覆蓋了流行病學(xué)家、實(shí)驗(yàn)室工作人員、政策小組成員和新聞披露官員等角色。小組的職責(zé)主要是與疾控部門(mén)合作，調(diào)查疾病爆發(fā)情況。該小組在給《第一財(cái)經(jīng)》雜志的回復(fù)中表示，在發(fā)現(xiàn)第一例病例后，小組立即對(duì)患者周?chē)拿芮薪佑|者做了一次大規(guī)模的接觸者調(diào)查。也就是說(shuō)，盡管有相對(duì)優(yōu)良的疫情信息系統(tǒng)，中國(guó)的疾控中心更多是作為信息收集和分析的支持性機(jī)構(gòu)而存在。真正有權(quán)力組織和實(shí)施公共衛(wèi)生問(wèn)題干預(yù)措施，發(fā)布傳染病疫情信息等工作的，是衛(wèi)健委及其內(nèi)設(shè)機(jī)構(gòu)—疾控局。

可以看出，無(wú)論是對(duì)新型冠狀病毒的認(rèn)識(shí)，還是診療手段、抗病毒藥物和疫苗的研發(fā)，甚至如何進(jìn)一步防控，探索都仍在繼續(xù)。如果說(shuō)之前的疫情擴(kuò)大以及如今的研究初現(xiàn)曙光有什么經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)的話(huà)，或許是，只有信息和數(shù)據(jù)的充分公開(kāi)與共享才是阻擊病毒的基石。

應(yīng)采訪對(duì)象要求，胡婧、方宛茗、李明為化名