John H. Zhang

John H. Zhang, MD, PhD, 美國Loma Linda大學(xué)神經(jīng)外科、藥理學(xué)教授，神經(jīng)外科負(fù)責(zé)科研執(zhí)行主任、生理學(xué)終身教授，基礎(chǔ)/生理專業(yè)主任等。TranslationalStrokeResearch主編、MedicalGasResearch主編、NeurologicalResearch副主編，多種英文雜志副主編和編委。美國國家多種基金評(píng)審專家(如NINDS Organization Committee)。研究方向：腦血管生物學(xué)，腦出血和腦缺血機(jī)制，腦外傷、脊髓外傷、膠質(zhì)瘤的腦和脊髓損傷機(jī)制等。主持美國國立衛(wèi)生院的科研項(xiàng)目15項(xiàng)，主編論著23部，參加論著編寫20余部。發(fā)表SCI論文200多篇。

我們中國人對(duì) “主義” 一詞非常熟悉。主義的英語是Doctrine，也可以稱之為法則，冠名主義時(shí)在詞后加入 ism即可，因此我把腦卒中研究的思想體系、理念和實(shí)施這些理念的操作統(tǒng)稱為 “卒中主義”，英語應(yīng)該是Strokism 或Strokesism。

近年來，在神經(jīng)系統(tǒng)大病中，腦血管疾病(Cerebrovascular Disease)或俗稱的“卒中/中風(fēng)(Stroke)”治療獲得了歷史性突破。卒中從不可治變成可治，從慢性病變成超急診，很多患者在治療后幾乎完好如初。與Alzheimer’s病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病相比，2010年后的卒中治療可謂是一馬當(dāng)先，無往不勝。然而，所謂卒中治療的歷史性突破，其實(shí)就是把閉塞的腦動(dòng)脈 “再次開通(Recanalization)”、“恢復(fù)血流(Reperfusion)”，僅此而已。

目前再次開通腦血管的手段主要包括兩種。一種是藥物，主要是溶栓藥阿替普酶(t-PA)，通過靜脈或動(dòng)脈注入后可以溶解腦血栓，使部分患者腦血管復(fù)流、再通；另一種是手術(shù)，主要是介入血栓取出手術(shù)(Thrombectomy)，將微導(dǎo)管由肢體動(dòng)脈插入腦血管中，用支架或抽吸等手段取出腦血栓，使腦血管復(fù)流、再通。

臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，t-PA必須于卒中發(fā)病后的4.5 h內(nèi)，而手術(shù)取栓必須于發(fā)病6 h內(nèi)，才可能減少不良反應(yīng)，改善患者預(yù)后。原因是，當(dāng)一條腦血管閉塞后，其支配的腦組織失去血供，很快死亡，即難以挽救的“核心死亡區(qū)(Ischemic Core)”。在核心死亡區(qū)的外圍，腦組織有可能獲得來自其他腦動(dòng)脈的血供，即側(cè)支循環(huán)(Collateral Circulation)的小部分供血，腦細(xì)胞可能失去功能，但依然生存，被稱為半暗帶腦組織(Penumbra)，形態(tài)學(xué)上像是蠟燭/日蝕周圍的光環(huán)。而半暗帶之外的“半缺血區(qū)(Oligemia)”腦組織僅功能降低，無生死之憂。因此，卒中治療的戰(zhàn)略是再通，而且越早越好，因?yàn)楹诵乃劳鰠^(qū)死去的腦組織可能會(huì)誘導(dǎo)周圍腦組織的死亡，而且側(cè)支循環(huán)可能會(huì)受到多種因素的影響而隨時(shí)減少甚至消失。

俗語有云“不通則痛，不通則卒中”。腦血管再通治療卒中的道理如此簡單，為什么人們用了兩千四年多年才認(rèn)識(shí)到這個(gè)道理？回顧歷史，從古希臘到歐洲文藝復(fù)興，到第二次世界大戰(zhàn)后美國的一枝獨(dú)秀，人們對(duì)卒中治療的認(rèn)識(shí)發(fā)生了三次飛躍。古希臘人認(rèn)為，卒中是冥冥之中的一個(gè)神秘行為，有如上帝之手懲罰罪人。西醫(yī)之父——希波克拉底(Hippocrates)(公元前460—370年)在兩千四百年前創(chuàng)造了“卒中(Apoplexy)”一詞，描述卒中患者像被閃電擊中，突然倒地而亡。同時(shí)期古中醫(yī)的《黃帝內(nèi)經(jīng)》也描述了類似卒中/中風(fēng)現(xiàn)象，卒中/中風(fēng)的中文含義就是患者突然受到打擊，“中”為被打中，“卒”為突然，“風(fēng)”為快速多變。因此，在古希臘、古羅馬、古中醫(yī)和隨后的阿拉伯醫(yī)學(xué)中，人們對(duì)卒中的認(rèn)識(shí)和命名都是發(fā)病形式的表象。

卒中研究的第一次歷史性飛躍是發(fā)現(xiàn)所謂的卒中其實(shí)是腦血管疾病。文藝復(fù)興時(shí)期的歐洲，人們開始做病理解剖。其中瑞士的Johann Wepfer(1620—1695)在1658年報(bào)道了多例所謂卒中(Apoplexy)患者的尸檢，發(fā)現(xiàn)疾病是由腦血管破裂出血或腦血管堵塞所致。1664年英國的Thomas Willis(1621—1675)報(bào)道了1例尸檢，患者右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈完全閉塞，但是其生前沒有卒中表現(xiàn)，因此作者提出基底動(dòng)脈環(huán)側(cè)支循環(huán)的理念。1689年英國的William Cole(1635—1716)第一次使用了“Stroke”來代表“卒中(Apoplexy)一詞。1761年意大利的Giovanni Morgagni(1682—1771)把卒中區(qū)分為出血性和非出血性兩種。1847—1848年德國的Rudolf Virchow(1821—1902)創(chuàng)造了兩個(gè)新詞，即“腦栓塞(Embolism)” 和 “腦血栓形成(Thrombosis)”來解釋腦缺血的病理改變，推測卒中是腦血管栓塞或者腦血管血栓形成所致。撥云見日，曙光初照，經(jīng)過兩千多年，我們終于知道卒中是腦血管病，以腦缺血為主。

從十五世紀(jì)到二十世紀(jì)初，雖然人們已經(jīng)知道卒中是腦血管疾病，但卒中的病理生理機(jī)制仍不清楚，而且沒有有效的治療辦法。甚至有些醫(yī)生仍然延用古羅馬Claudius Galen(130—210)認(rèn)為卒中是機(jī)體四種體液(血、痰、黑和黃膽汁)不平衡的理念，并且根據(jù)這個(gè)“四行(Four Humors)學(xué)說”，衍生出調(diào)節(jié)患者體液平衡的治療學(xué)說。Galen的“四行學(xué)說”認(rèn)為，卒中(以及幾乎所有的疾病)屬于血液過多或過少，常以患者的面色紅潤或蒼白以及脈博的宏大或虛弱來判斷，因此放血療法盛行。甚至有些醫(yī)生根據(jù)當(dāng)時(shí)的天象和晝夜時(shí)間來決定從什么血管放血、放多少。除了“糾正”血液的平衡，人們根據(jù)有些患者大餐痛飲后發(fā)病，建立了催吐和促瀉的治療方法，使患者上吐下泄，痛苦不堪。更殘忍的是皮膚血泡療法，將皮膚刮出血泡以“糾正”液體平衡，令患者痛不欲生。其他諸如把蜂蜜和羊糞抹在癱瘓的肢體上的療法更是荒誕無稽。卒中患者的放血療法直到1930年后才逐漸停止。

卒中研究的第二次歷史性飛躍是在1950年后，人們發(fā)現(xiàn)再次開通閉塞的腦血管可以改善有些卒中患者的神經(jīng)功能。在二十世紀(jì)五十年代，因?yàn)樽渲袩o治，所以歐美的大醫(yī)院不接受卒中患者入院。據(jù)說，當(dāng)時(shí)西方只有一所大醫(yī)院接收卒中患者，那就是加拿大的蒙特利爾總院。加拿大的Charles Miller Fisher(1913—2012)當(dāng)時(shí)就在蒙特利爾總院做醫(yī)生，所以他有了得天獨(dú)厚的機(jī)會(huì)與許多卒中患者朝夕相處。一位患者向Fisher抱怨說：“為什么右眼失明，但是左側(cè)肢體卻癱瘓了，上帝是不是搞錯(cuò)了？”那時(shí)，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到腦血管閉塞導(dǎo)致卒中，但是并沒有真正認(rèn)識(shí)到顱外頸動(dòng)脈閉塞也會(huì)導(dǎo)致卒中。因此，F(xiàn)isher 推測，唯一的可能就是右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞影響了右眼動(dòng)脈的血供，同時(shí)右側(cè)腦梗死會(huì)導(dǎo)致左側(cè)偏癱。

對(duì)實(shí)驗(yàn)研究不熟悉的Fisher只能依賴病理解剖。于是，F(xiàn)isher囑咐其他住院醫(yī)生，一旦這個(gè)患者死了就立即通知他。當(dāng)時(shí)的科研方法就是等，等患者死了再根據(jù)尸檢結(jié)果蓋棺論定。1950年6月該患者去世了，F(xiàn)isher當(dāng)時(shí)正在外地休假，得知后立即趕回醫(yī)院。據(jù)說Fisher說服了患者的妻子，在葬禮前偷偷地爬進(jìn)棺材，做了一個(gè)部分性尸檢，獲得了患者的右側(cè)頸動(dòng)脈標(biāo)本。Fisher發(fā)現(xiàn)，是血栓閉塞了右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈導(dǎo)致卒中。其后，F(xiàn)isher進(jìn)行了多例類似患者的病理解剖，在1951年提出，外科血管手術(shù)可以繞過閉塞的動(dòng)脈使血流再通(vascular surgery will find a way to bypass the occluded portion of the artery)。Fisher大概是歷史上第一個(gè)正式提出血管搭橋-再通治療卒中的人。

俗語又云“歷史是無法預(yù)料的”。Fisher最早提出的腦/頸動(dòng)脈晚期開通手術(shù)應(yīng)該屬于現(xiàn)在概念的晚通。也就是說，在卒中再通戰(zhàn)略里，晚通先出生，是老大，是開路先鋒。第一臺(tái)成功的頸動(dòng)脈晚通手術(shù)是由阿根廷布宜諾斯艾利斯的神外醫(yī)生Raul Carrea(1917—1978)在1951年10月20日實(shí)施的。據(jù)說Carrea是讀了1951年Fisher的報(bào)道后，嚴(yán)格按照Fisher血管搭橋-再通的理念做的手術(shù)。當(dāng)時(shí)的患者41歲，左眼失明、右側(cè)偏癱、失語。卒中1個(gè)月后Carrea做了頸外與頸內(nèi)動(dòng)脈的殘端吻合術(shù)，繞過了狹窄的頸內(nèi)動(dòng)脈起始段。患者術(shù)后20 d出院，神經(jīng)功能正常，又生存了23年。Carrea的文章發(fā)表在1955年南美洲的一個(gè)沒有影響因子的小雜志——ActaNeurolLatinoamer上?，F(xiàn)在看來，人們是在做了五十多年晚通以后才認(rèn)識(shí)到也應(yīng)該做早通，也就是所謂6 h治療時(shí)間窗內(nèi)的再通血管。今天卒中學(xué)者們百般看不上眼的晚通，其實(shí)是卒中研究的第二次歷史性飛躍，因?yàn)橥硗@示開通閉塞的腦血管才是治療卒中的康莊大道。

當(dāng)然，讀過卒中軼事的人都知道，實(shí)際上首例頸動(dòng)脈晚通手術(shù)治療卒中是在1938年由北京協(xié)和醫(yī)院的趙婉和、關(guān)頌韜、Richard S. Lyman 和 Harold H. Loucks報(bào)道的。當(dāng)時(shí)協(xié)和醫(yī)院的外科主任Loucks在1936年2月12日做了首例頸內(nèi)動(dòng)脈血栓切除術(shù)和晚通復(fù)流?；颊呤嵌韲?，47歲的Peter Horosky，1935年12月27日入院，主訴是“右側(cè)肢體無力，感覺障礙，混合性失語，視覺障礙和頭部有噪音”。晚通術(shù)后10 d Horolsky上述癥狀幾乎全部消失，術(shù)后20 d痊愈出院。第2例患者是27歲的中國大學(xué)生Chao Peng-Chih，相同的手術(shù)由外科副教授關(guān)頌韜在1937年5月7日實(shí)施，術(shù)后患者有部分性好轉(zhuǎn)。病理檢查發(fā)現(xiàn)，兩例患者都有頸內(nèi)動(dòng)脈血栓形成、血管閉塞。Loucks和關(guān)頌韜晚期開通血管可以改善卒中患者預(yù)后的發(fā)現(xiàn)比Fisher早了16年。

頸動(dòng)脈狹窄或閉塞的晚通手術(shù)從1950年以后開始流行，直到如今?，F(xiàn)在美國每年仍然有超過100 000例患者接受頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)。因?yàn)轭i動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)只能解決頸部局部的狹窄和閉塞，不能解決長段的血栓或閉塞，所以頸動(dòng)脈晚通治療卒中的效果并不穩(wěn)定。晚通的瓶頸是技術(shù)的發(fā)展，沒有合適的技術(shù)就無法證明晚通的理念。而且，晚期開通閉塞的腦血管不可能改善所有卒中患者的預(yù)后，就像現(xiàn)在早期開通腦血管不能改善所有患者的預(yù)后一樣。此外，卒中患者的神經(jīng)功能評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)也有局限性?，F(xiàn)在的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)更強(qiáng)調(diào)動(dòng)物的本能，即運(yùn)動(dòng)和感覺功能，而不是人所具有的高級(jí)神經(jīng)功能。因此，至少在美國，頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)多是被用來預(yù)防，而不是治療卒中。同理，后來出現(xiàn)的顱內(nèi)外搭橋手術(shù)也是用來預(yù)防，而不是治療卒中的。

卒中研究的第三次歷史性飛躍發(fā)生在1985年，我們終于有了手段，能夠早期開通閉塞的腦血管，早通治療卒中。1985年美國的Justin Zivin(1946—2018)在Science上發(fā)文，展示t-PA溶栓再通腦血管能夠改善卒中動(dòng)物模型的神經(jīng)功能。Zivin往兔子的頸動(dòng)脈里打入大量的小血栓，造成其腦卒中，然后靜脈注射t-PA。Zivin發(fā)現(xiàn)，血栓被溶解，兔子的神經(jīng)功能得到改善，而且適量的t-PA不引起腦出血。需要指出的是，在 Zivin 之前，肝素、鏈激酶和尿激酶都被用來預(yù)防或治療腦血栓形成，但不是效果不理想，就是不良反應(yīng)嚴(yán)重。當(dāng)時(shí)t-PA已經(jīng)應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈血栓形成的治療，因其具有出血傾向，Zivin在下結(jié)論時(shí)非常小心，認(rèn)為t-PA可能應(yīng)用于反復(fù)發(fā)作性TIA。

俗語再云“生不逢時(shí)”。1984年卒中歷史上出現(xiàn)了另一轉(zhuǎn)折點(diǎn)，本來是個(gè)好事兒，但卻被誤用，導(dǎo)致了幾十年的卒中治療走入歧途。英國的Roger Simon 1984年在Science發(fā)表文章提出，阻斷 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA) 受體可以保護(hù)缺血性神經(jīng)元。Simon將大鼠頸動(dòng)脈閉塞30 min制成短暫腦缺血模型，大鼠雙側(cè)海馬區(qū)神經(jīng)元損傷。Simon發(fā)現(xiàn)，缺血前使用 NMDA 受體阻滯劑可以預(yù)防神經(jīng)元的缺血性損傷。2年后，美國的Dennis Choi也在Science發(fā)文再次肯定了NMDA受體阻滯劑的神經(jīng)保護(hù)(Neuroprotection)功能。由此，全世界開始了神經(jīng)保護(hù)治療卒中的運(yùn)動(dòng)，可謂是聲勢浩大，空前絕后。Zivin“有風(fēng)險(xiǎn)的血管再通理念”立即被“沒有再通風(fēng)險(xiǎn)的神經(jīng)保護(hù)理念”徹底淹沒。人們似乎忘記了一個(gè)細(xì)微的環(huán)節(jié)，沒有再通血流的情況下，藥物能到達(dá)缺血的神經(jīng)元嗎？

再次強(qiáng)調(diào)，神經(jīng)保護(hù)理念本身并沒有錯(cuò)，神經(jīng)保護(hù)措施如果到位的話，可能對(duì)損傷的神經(jīng)元有保護(hù)作用。但是，沒有再通基礎(chǔ)的神經(jīng)保護(hù)理念是卒中治療的一個(gè)錯(cuò)誤理念，因?yàn)樗幬餆o法在腦缺血區(qū)達(dá)到有效的濃度。2006年AnnalsofNeurology總結(jié)了1 026種實(shí)驗(yàn)證明的卒中神經(jīng)保護(hù)藥物，其中114種進(jìn)入臨床試驗(yàn)治療卒中，但是全部失敗。澳大利亞的David Howells認(rèn)為，神經(jīng)保護(hù)治療卒中失敗的原因可能是沒有把最好、最有效的藥物選出來做臨床試驗(yàn)。Howells的觀點(diǎn)代表了當(dāng)時(shí)卒中界的主流思想。同年，Stroke的主編Marc Fisher在Stroke上發(fā)文提出復(fù)合性神經(jīng)保護(hù)的理念，即“使用多種藥物針對(duì)多種不同的環(huán)節(jié)來進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)”?？梢哉f到了2006年，卒中研究的高層人員仍然強(qiáng)調(diào)沒有再通條件下的神經(jīng)保護(hù)。由此可見，神經(jīng)保護(hù)理念深入人心，被廣泛接受，卒中基礎(chǔ)研究90%的文章都與神經(jīng)保護(hù)有關(guān)。真是法不制眾，我研究神經(jīng)保護(hù)，我怕誰。

相反，腦血管再通理念一直難以被卒中學(xué)者們接受。在Zivin的文章發(fā)表10年后，美國國立卒中研究院的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明t-PA溶栓早期(3～4.5 h)再通改善了部分卒中患者的預(yù)后，但Zivin四處奔波，呼吁大家要開通血管，然而四處碰壁。醫(yī)生們不愿意開通腦血管的原因很多，一個(gè)是開通腦血管有風(fēng)險(xiǎn)，有些患者出現(xiàn)腦腫脹或腦出血。再者，有些腦血管開通患者并沒有出現(xiàn)相應(yīng)的預(yù)后改善。這些現(xiàn)象與之前提到的晚通結(jié)果有些類似，因?yàn)轭i動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)的局限性和術(shù)者資質(zhì)不均，有些患者可挽救的腦組織有限，很多晚通患者沒有立即出現(xiàn)神經(jīng)功能的改善。由于早通的時(shí)間窗局限性和晚通的手術(shù)技術(shù)局限性，尤其是合適患者的選擇，都限制了腦血管再通治療的迅速開展。

如果說沒有再通的神經(jīng)保護(hù)理念使卒中治療誤入歧途，那么影響卒中再通治療的第二個(gè)歧途就是再灌注損傷理念。我們必須知道，開通閉塞的腦血管、恢復(fù)腦組織的再灌注是卒中治療的基石。沒有腦組織的再灌注何談卒中治療？在1977年和1981年出現(xiàn)了兩篇卒中的研究文章，大談卒中的再灌注損傷，似乎再灌注損傷的危害遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于腦缺血的危害。做研究的往往喜歡跟風(fēng)，于是在臨床上沒有任何“早期”開通閉塞腦血管的手段之時(shí)，基礎(chǔ)研究學(xué)者們開始了大規(guī)模研究腦血管早期開通的再灌注損傷?！拔已芯孔渲械脑俟嘧p傷”成了很多卒中學(xué)者的自我專業(yè)介紹和豪言壯語。本來再灌注(Reperfusion)是一個(gè)好詞，結(jié)果被強(qiáng)加上了一個(gè) 損傷(Injury)，再灌注損傷(Reperfusion Injury)成了一個(gè)壞詞。什么是南轅北轍，什么是逼良為娼？

必須說明，早期開通閉塞的腦血管的再灌注損傷是存在的，可以導(dǎo)致患者出現(xiàn)腦腫脹，甚至腦出血，但晚通也有同樣的風(fēng)險(xiǎn)。正確選擇患者和使用開通血管的技術(shù)，會(huì)使大多數(shù)再灌注卒中患者獲益而不是受害。然而過度宣傳再灌注損傷成為卒中早/晚期再通治療的攔路虎。自1977年日本學(xué)者和1981年美國學(xué)者開始研究卒中的再灌注損傷后，再灌注損傷的研究一發(fā)不可收拾。卒中動(dòng)物模型成為卒中再灌注損傷模型，卒中的腦損傷變成了再灌注腦損傷。卒中研究思想被歪曲了、誤導(dǎo)了，再通治療卒中戰(zhàn)略被進(jìn)一步的延遲了。Zivin發(fā)現(xiàn)，越是有名的卒中學(xué)者，因?yàn)闈撛诘脑俟嘧p傷，似乎越反對(duì)早期卒中再通戰(zhàn)略。

在上世紀(jì)九十年代澳大利亞的一個(gè)腦微循環(huán)會(huì)議上，我被邀請(qǐng)講了對(duì)抗蛛網(wǎng)膜下腔出血后患者出現(xiàn)的腦血管痙攣的實(shí)驗(yàn)手段。有個(gè)學(xué)者私下找我說，擴(kuò)張血管對(duì)抗腦血管痙攣會(huì)制造再灌注損傷，反而會(huì)加重腦的損傷，因此他認(rèn)為這個(gè)研究方向是錯(cuò)誤的。當(dāng)我提到抗腦血管痙攣可能會(huì)改善部分患者的預(yù)后時(shí)，這位學(xué)者笑著說，再灌注損傷的危害遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過腦缺血損傷，患者因此將出現(xiàn)長期的神經(jīng)功能受損。我記得也在這次會(huì)議上，有一位臨床醫(yī)生在大會(huì)發(fā)言時(shí)說，你們做基礎(chǔ)的天天講再灌注會(huì)引起致命的再灌注損傷，我們在臨床上看到的并不多，是不是你們搞錯(cuò)了？什么是以偏概全，什么是談虎變色，什么是因噎廢食。

在卒中思想和卒中主義中，影響力最大的、徹底改變了臨床實(shí)踐的理念，就是現(xiàn)在的半暗帶理念。英國的神經(jīng)外科醫(yī)生Linsey Symon窮一生之精力，反復(fù)研究，一舉推出半暗帶理念，使卒中從慢性不可治疾病轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙钥芍涡约膊?，功在?dāng)代，利在千秋。雖然Symon從未提到半暗帶的時(shí)間觀念，但后人通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，半暗帶神經(jīng)細(xì)胞在卒中發(fā)病數(shù)小時(shí)后死亡。因此治療卒中，開通閉塞的血管必須在6 h之內(nèi)完成。從此，我們有了時(shí)間窗的概念，我們同意時(shí)間就是大腦。但是我們忘記了，半暗帶的生存主要是由殘存血流和側(cè)支循環(huán)決定的，時(shí)間并不是大腦，血流才是大腦；我們忘記了，在早期開通閉塞的腦血管五十年前，我們已經(jīng)做了晚通，晚期開通腦血管治療卒中，改善了一些卒中患者的預(yù)后。

1986年丹麥的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生Tom Olsen提醒大家，可能有“慢性半暗帶(Chronic Penumbra)”的存在，因?yàn)橥砥陂_通閉塞的腦血管后，有些患者恢復(fù)了神經(jīng)功能。如前所述，晚通，尤其是頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)和顱內(nèi)外搭橋手術(shù)存在風(fēng)險(xiǎn)，且沒有在臨床實(shí)驗(yàn)中改善患者的預(yù)后，所以這兩種晚通手段都被用來預(yù)防而不是治療卒中。但是，美國神經(jīng)外科醫(yī)生Robert Spetzler于1978年報(bào)道顱內(nèi)外搭橋手術(shù)，改善了一個(gè)卒中7年患者的神經(jīng)功能。隨后多例顱內(nèi)外搭橋手術(shù)改善慢性卒中患者神經(jīng)功能的現(xiàn)象，挑戰(zhàn)了半暗帶在幾小時(shí)內(nèi)死亡的理念。美國兒科醫(yī)生Richard Neubauer 1990年在Lancet報(bào)道，高壓氧治療卒中14年后的患者居然可以短暫性的改善神經(jīng)功能?？梢灶A(yù)料，Olsen、Spetzler和Neubauer這三位專家對(duì)半暗帶理論的挑戰(zhàn)，被時(shí)代的潮流徹底的淹沒了。

我們知道理論的正確與否需要臨床實(shí)踐來檢驗(yàn)。然而，臨床實(shí)踐檢驗(yàn)理論所用的技術(shù)和術(shù)者的能力，往往決定臨床試驗(yàn)的結(jié)果。因此，歷史上常見正確的理論被誤判，多年后才昭雪平反，而錯(cuò)誤的理論卻一時(shí)盛行，需要反復(fù)的驗(yàn)證才可能終被拋棄。比如初期介入取栓早期開通腦血管的臨床試驗(yàn)失敗了，沒有改善卒中患者的預(yù)后。完善介入器材、提高術(shù)者操作熟練程度、正確選擇患者使隨后的臨床試驗(yàn)成功。這些技術(shù)和術(shù)者以及患者選擇的完善，也進(jìn)一步的影響了半暗帶和時(shí)間窗的理念，6 h黃金界限開始被打破，時(shí)間窗開始被后推至16 h、24 h、48 h。復(fù)合手術(shù)，既外科手術(shù)與介入手術(shù)的結(jié)合，對(duì)頸動(dòng)脈長段狹窄和血栓，甚至顱內(nèi)動(dòng)脈閉塞的晚期開通也發(fā)起了挑戰(zhàn)。卒中治療時(shí)間窗和時(shí)間就是大腦的理念開始淡化了。

卒中的病理是腦血管閉塞，卒中的治療是再次開通閉塞的腦血管，卒中的治療戰(zhàn)略也就是再通戰(zhàn)略。對(duì)再通戰(zhàn)略來說，早通是目標(biāo)，晚通是無奈，通可能比不通好。我們需要千方百計(jì)地去做早通，我們也需要百計(jì)千方的去研究晚通。為什么一個(gè)“簡單”的腦血管阻塞卻引起我們無數(shù)的想像，出現(xiàn)了幾十種機(jī)理，找到了幾百種蛋白，發(fā)現(xiàn)了上千種實(shí)驗(yàn)有效的藥物？我們喜歡“上九天攬?jiān)拢挛逖笞谨M”？因?yàn)樽渲刑珡?fù)雜了，腦太復(fù)雜了。卒中不是一種疾病，卒中是很多疾病的一種發(fā)病形式。腦不是一種細(xì)胞，各種腦細(xì)胞腦組織功能不同，相互影響。卒中不是腦的疾病，卒中是全身性血管疾病在腦的一種表現(xiàn)。卒中不僅僅影響腦功能，也影響全身各器官的功能。卒中時(shí)，全身各器官與腦相互影響，相互交流。

從公元前400年希波克拉底發(fā)明了“卒中”一詞，到公元1658年Wepfer的尸檢發(fā)現(xiàn)，我們花了兩千年才認(rèn)識(shí)到所謂的卒中不是上帝的懲罰，也不是腦室中有痰或黑膽汁的堆積，其實(shí)是腦血管疾病，包括腦栓塞、腦血栓形成和腦出血。從1658年Wepfer的尸檢發(fā)現(xiàn)到1950年Fisher發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈血栓，我們又花了三百年才認(rèn)識(shí)到晚期再次開通狹窄或者已經(jīng)閉塞的腦血管可能會(huì)對(duì)某些卒中患者有益。從1950年Fisher提出再通到1985年Zivin使用t-PA，我們只花了三十年就認(rèn)識(shí)到要早期開通閉塞的腦血管。早通，可以治療，甚至治愈卒中后的神經(jīng)功能障礙。我們在思想理論和觀念上的進(jìn)步，我們在材料和技術(shù)上的突破，導(dǎo)致卒中研究的三次歷史性飛躍一次比一次間隔的時(shí)間更短、成績更大。卒中無治論已經(jīng)成為過去，卒中已經(jīng)從慢性疾病變?yōu)槌毙约膊?，卒中治療的再通?zhàn)略已經(jīng)深入人心。但是我們走了很多彎路，我們對(duì)卒中病理生理的認(rèn)識(shí)有很多錯(cuò)誤，包括沒有再通的神經(jīng)保護(hù)、過度強(qiáng)調(diào)再灌注損傷、忽略低灌對(duì)患者高級(jí)神經(jīng)功能的影響，這些錯(cuò)誤都阻礙了卒中再通戰(zhàn)略的發(fā)展。

美國南佛羅里達(dá)大學(xué)神經(jīng)外科的任澤光教授同意研究卒中主義，尤其是關(guān)注現(xiàn)在的研究歧途。任教授說：“當(dāng)前卒中后腦保護(hù)研究的窘態(tài)，促進(jìn)了我們轉(zhuǎn)變研究的思路，重新思考再通后的神經(jīng)保護(hù)措施。目前取栓后應(yīng)用介入動(dòng)脈直接給腦保護(hù)劑的臨床試驗(yàn)正在醞釀中?！比谓淌谟终f：“再灌注損傷的理念在基礎(chǔ)研究中根深蒂固，但是在臨床實(shí)踐中看到的并非如此?！痹俟嘧⒍粨p傷己經(jīng)被許多臨床研究所證實(shí)，包括HERMES Meta-Analysis的結(jié)論：即使大梗死患者再通后也不增加腦出血。任教授指出，目前晚通還沒引起足夠的重視，原因還是再灌注損傷/梗死出血給人們造成的心理陰影。希望正在進(jìn)行的許多隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)可以消除這種陰影。

中國南京鼓樓醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任徐運(yùn)教授認(rèn)為，卒中主義(Strokesism)實(shí)際上是將卒中的發(fā)生/發(fā)展/轉(zhuǎn)歸所涉及的基礎(chǔ)/轉(zhuǎn)化/臨床整合為一套“卒中體系”，令人深有感觸?！霸偻ɡ碚摗?也經(jīng)歷了漫長的被承認(rèn)、從被動(dòng)到主動(dòng)再到應(yīng)用的過程。徐教授說：“現(xiàn)在臨床常見中老年缺血性卒中患者伴昏迷進(jìn)入急診，通過溶栓和取栓或橋接治療，幾小時(shí)后‘神奇般的’恢復(fù)正常。這在以前是難以想象的?！毙旖淌谟终f：“張和教授的‘晚通’理論確實(shí)可行，我們科也試行了幾例，晚通能改善運(yùn)動(dòng)/感覺功能和認(rèn)知功能?！?/p>

當(dāng)然晚通還有很長的路要走，如最佳適應(yīng)癥、手術(shù)者的技術(shù)水平、開通后的血壓調(diào)控、腦灌注的監(jiān)測等，需要有一整套的診療管理體系，有待多中心、更多的循證依據(jù)。

徐教授強(qiáng)調(diào)：“應(yīng)重視側(cè)支循環(huán)。所謂‘條條大路通羅馬’，如果通過藥物促進(jìn)卒中后更多的側(cè)支循環(huán)，主要是二級(jí)側(cè)支開放，也有利于卒中后腦的修復(fù)?！泵绹又荽髮W(xué)爾灣分校綜合卒中和腦血管中心主任喻文貴教授非常贊同 “時(shí)間并不是大腦，血流才是大腦”的理念，只要有側(cè)支循環(huán)與殘存血流，早通晚通都可能有效。在腦血管再通的方法上，喻教授認(rèn)為有以下四個(gè)突破。第一個(gè)突破是頸內(nèi)動(dòng)脈血栓切除再植(Thrombosis Resection and Anastomosis)手術(shù)，1938年由北京協(xié)和醫(yī)院的趙婉和、關(guān)頌韜、Richard S. Lyman 和 Harold H. Loucks 報(bào)道。第二個(gè)突破是頸內(nèi)外動(dòng)脈搭橋手術(shù)(Bypass)，由阿根廷布宜諾斯艾利斯的神外醫(yī)生Raul Carrea 1951年10月20日實(shí)施。因此，頸內(nèi)外動(dòng)脈搭橋術(shù)比冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)早了10年。第三次突破發(fā)生在1985年，美國的Justin Zivin第一次證明t-PA溶栓再通腦血管可以治療卒中。第四次突破是1999年美國的Y. Pierre Gobin發(fā)明了MERCI介入取栓裝置，2004年被 FDA 批準(zhǔn)。喻教授指出，頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)解決頸內(nèi)動(dòng)脈局部的狹窄以預(yù)防閉塞或血栓形成與脫落而致遠(yuǎn)端血管閉塞之梗死，是卒中預(yù)防手術(shù)，與頸動(dòng)脈晚通治療卒中有所不同。喻教授說：“對(duì)再通戰(zhàn)略來說，早通是目標(biāo)?！蓖硗ㄐ柽x擇有半暗帶或側(cè)支循環(huán)的患者，在通可能比不通好的情況下實(shí)施。