南賢秀 張洪明 侯彥杰 李險峰

1山西醫(yī)科大學(xué)腫瘤放射治療學(xué)專業(yè)，太原 030000；2山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院放療科，太原 030000

3D打印技術(shù)，英文名稱為three-dimensional printing technology，是指運用計算機將目標(biāo)物體數(shù)字化，然后通過3D打印機將某些特定材料采用分層加工、疊加成型的打印方式來快速構(gòu)成物體的技術(shù)。該技術(shù)能簡便快捷地制造出某些結(jié)構(gòu)復(fù)雜的物體，大大提高了生產(chǎn)效率和精確度，同時節(jié)省了生產(chǎn)材料和人力資源。3D打印技術(shù)因其個體化制作、精確度高、操作簡單等特點，在腫瘤放療領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用，如在乳腺癌的放療中應(yīng)用3D打印的組織補償物來改善胸壁皮膚劑量等。相信3D打印技術(shù)與放療的結(jié)合會使放療的精確度和療效得到顯著提升。筆者就3D打印技術(shù)在腫瘤放療中的應(yīng)用及前景綜述如下。

1 3D打印技術(shù)與材料

目前常用的3D打印技術(shù)包括熔融層積成型技術(shù)和立體平版印刷技術(shù)。熔融層積成型技術(shù)又叫熔絲沉積，是將絲狀的熱熔性材料加熱融化，在計算機的控制下根據(jù)截面信息，將材料選擇性地涂敷在工作臺上，快速冷卻后再繼續(xù)下一層，直至成型。該技術(shù)主要以丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物（acrylonitrile-butadiene-styrene，ABS）和聚乳酸為材料。其中，ABS因具有良好的熱熔性和沖擊強度成為3D打印的首選材料，而聚乳酸則具有安全無毒、環(huán)保、形變小、樣品成型好的優(yōu)勢。另外，聚對苯二甲酸乙二醇酯-1,4-環(huán)己烷二甲醇酯作為一種新型的3D打印材料，結(jié)合了ABS和聚乳酸的優(yōu)點，具有出眾的熱成型性和韌性，材料的收縮率低，有非常廣闊的應(yīng)用前景。立體平版印刷技術(shù)以光敏樹脂為原料，通過計算機控制激光聚焦到材料表面，使之產(chǎn)生光聚合反應(yīng)而固化，層層疊加，直至得到3D實體模型。

熔融層積成型技術(shù)操作簡單、成本低廉，但是受溫度影響大，難以精確控制成型效果。立體平版印刷技術(shù)成型速度快，可制作復(fù)雜、高精度的模具，但是系統(tǒng)造價過高、操作復(fù)雜，且樹脂類材料的強度、剛度和耐熱性不好。因此，為滿足臨床需求，需不斷完善現(xiàn)有3D打印技術(shù)，研發(fā)新的工藝，開發(fā)新的成型材料，提高精確度、強度及性能，保證產(chǎn)品的安全性，同時提高效率、縮短操作步驟和降低制作成本。

2 3D打印技術(shù)在放療中的應(yīng)用

2.1 在乳腺癌中的應(yīng)用

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的腫瘤[1]，放療在乳腺癌的綜合治療中占有重要地位[2]。乳腺癌根治術(shù)后放療往往由于患者術(shù)后胸壁表面凹凸不平，加用常規(guī)組織補償物后造成胸壁與組織補償物間存在空氣間隙。相關(guān)研究結(jié)果表明，皮膚表面劑量會因存在空氣間隙而顯著下降，嚴(yán)重影響了皮膚表面劑量的準(zhǔn)確性和均勻性，降低了臨床療效，加重了放療導(dǎo)致的不良反應(yīng)[3-7]。

2014年，Su等[8]利用3D打印技術(shù)制作出可以改變電子線強度的組織補償物，之后的研究主要集中于使用不同材料的組織補償物用于改善皮膚表面貼合性[9-12]。受此啟發(fā)，2016年，Park等[13]利用女性假人作為研究對象制作了特異性的3D打印聚乳酸組織補償物，研究乳房皮膚的實際受照劑量，結(jié)果證實3D打印的組織補償物可以減少位置的不確定性，克服乳腺癌放療中胸壁與組織補償物之間因空氣間隙引起的劑量差異。2018年，侯彥杰等[14]使用3D打印技術(shù)制作了以硅膠為材料的組織補償物，并比較了3D打印的硅膠組織補償物、聚乳酸組織補償物和常規(guī)組織補償物的差別，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3D打印的組織補償物在皮膚貼合性及劑量分布方面均優(yōu)于常規(guī)組織補償物，其中3D打印的硅膠組織補償物在重復(fù)性、舒適性及貼合性方面均優(yōu)于聚乳酸組織補償物，且個體化制作很好地解決了乳腺癌胸壁劑量問題。

雖然3D打印個體化組織補償物有很好的應(yīng)用前景，但受材料應(yīng)用的限制，如聚乳酸、環(huán)氧樹脂質(zhì)地硬和造價昂貴等，不適合臨床推廣；且材料密度與人體組織存在差異，仍可能影響劑量分布。因此，需要更多后續(xù)的研究進行探討。

2.2 在婦科惡性腫瘤中的應(yīng)用

宮頸癌和陰道癌等婦科惡性腫瘤因解剖結(jié)構(gòu)特殊，通過近距離放療即可獲得良好的療效。但由于個體差異大，傳統(tǒng)施源器難以達到個體化要求，并不能很好地貼合病灶，導(dǎo)致病灶劑量不足，療效降低，同時危及器官劑量過高，造成了膀胱和直腸不可逆的損傷。

2016年，Lindegaard等[15]首次將3D打印陰道模板用于ⅣA期宮頸癌MRI引導(dǎo)近距離放療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可以取得良好的劑量分布。Sethi等[16]使用熱塑性塑料設(shè)計了3D打印陰道涂藥器，應(yīng)用于陰道狹窄或不規(guī)則的患者，結(jié)果顯示患者耐受良好，沒有出現(xiàn)3級或更高的毒性，但由于質(zhì)地較硬、制作工序復(fù)雜，未能應(yīng)用于臨床。同年，于浪等[17]以醫(yī)用硅膠為材料設(shè)計了3D打印個體化施源器，由于缺少臨床療效及不良反應(yīng)的觀察，未能被廣泛使用。2018年，王云龍等[18]將3D打印技術(shù)與施源器設(shè)計相結(jié)合，以光敏樹脂為材料設(shè)計了3D適體施源器，結(jié)果證實在病灶得到充分照射的同時，陰道病灶周圍的正常組織也得到了有效的保護；遺憾的是，該材料熔點低，無法進行高溫消毒，使用時需置入安全套內(nèi)以避免感染，無法長期多次重復(fù)使用。

3D打印個體化施源器較傳統(tǒng)施源器具有個體定制、準(zhǔn)確性好、不良反應(yīng)小和療效好等優(yōu)點，但目前在材料選擇方面，由于缺乏臨床療效的評估和長期不良反應(yīng)的觀察，以及材料的安全性未得到解決，因此仍需更多的臨床研究來進行指導(dǎo)。

2.3 在頭頸部惡性腫瘤中的應(yīng)用

頭頸部腫瘤因解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜和器官功能重要，所以手術(shù)切除的難度很大；而放療可以在保證療效的同時最大程度地保留器官功能，因此在頭頸部惡性腫瘤的治療中占有重要地位。但放療所引起的近期和遠期嚴(yán)重不良反應(yīng)仍不可被忽視。尤其是在口腔癌的放療中，由于口腔解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜和活動度大等特點，放療引起的不良反應(yīng)往往很嚴(yán)重。而口腔支架可以充分限制口腔各個部位的活動，使相鄰組織遠離腫瘤的物理位移，這是減少放療所致口腔不良反應(yīng)的簡單且有效的方法[19-20]。

2014年，涂文勇等[21]用印模膏制作個體化口模，其位置重復(fù)性和塑形性尚可，但存在易摔碎、密度高、電子散射和放射偽影增加等缺點；而熱塑膜雖然密度低，對射線影響小，但塑形性差，制作過程相對較復(fù)雜，這些均有待進一步改進。2015年，丁繼平等[22]針對舌癌術(shù)后調(diào)強放療患者，應(yīng)用3D打印的聚乳酸口腔支架來進行危及器官的劑量學(xué)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可明顯降低危及器官如上唇、上頰、硬腭和軟腭的受照劑量和體積，明顯減少口腔黏膜炎和口干癥等不良反應(yīng)的發(fā)生。該研究團隊還研發(fā)了一套3D打印制作個體化口腔放療支架的技術(shù)方法，該方法具有模型精度高、建模速度快、個體化制作和數(shù)字化存儲等優(yōu)點，為口腔支架的制作提供了一種新的思路與方法[23]。同年，Wilke等[24]將3D打印口腔支架用于接受頭頸部放療的患者，評估3D打印支架的適合度和舒適度，結(jié)果再次證明了3D打印在口腔支架中應(yīng)用的可行性。3D打印支架雖然具有巨大的優(yōu)勢，但仍存在一些問題，尤其是在材料選擇方面，必須是足夠剛性的支架，因為支架的變形將導(dǎo)致定位的不準(zhǔn)確，且支架材料必須無毒，以盡量減少對患者的潛在危害。

2.4 在皮膚惡性腫瘤中的應(yīng)用

3D打印個體化組織補償物可以使皮膚表面劑量達到放療要求，保證劑量均勻性，同時降低危及器官的受照劑量。Canters等[11]和張敏等[12]將3D打印的個體化組織補償物用于皮膚癌及耳廓木村?。↘imura?。┗颊叩姆暖?，結(jié)果表明3D打印組織補償物可以改善劑量分布；在鼻中隔復(fù)發(fā)性鱗癌、后耳廓的基底細胞癌等患者的放療中，同樣證實了3D打印組織補償物在改善皮膚表面劑量和降低放療不良反應(yīng)方面的優(yōu)勢[25]。

2.5 在頭頸固定裝置中的應(yīng)用

頭頸部由于解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜、器官功能重要，對治療的精確性要求極高。尤其是行立體定向放療的患者，短時間內(nèi)大劑量照射，位置稍有偏差，便會對周圍正常組織造成嚴(yán)重損傷。而頭頸部固定裝置可以減少擺位誤差，保證放療的精確性。目前多采用簡易頭枕或面罩固定法，前者固定性差，后者雖然固定性較好，但擺位重復(fù)性差，且在第6周時由于患者體重變化、腫塊消退、面罩多次反復(fù)使用，或因佩戴不舒適導(dǎo)致呼吸困難和精神緊張等，易導(dǎo)致治療準(zhǔn)確性降低[26]。同時，面罩的使用還會導(dǎo)致照射野中的皮膚劑量增高，增加了皮膚的放射反應(yīng)。

2002年，吳少雄等[27]研制了一種3D頭頸放療固定裝置，與傳統(tǒng)面罩固定法相比，該裝置有較高的位置精確性（前者擺位誤差為1.9 mm，后者為0.9 mm）和穩(wěn)定性，但由于費用昂貴、操作復(fù)雜、費時費力，臨床上未廣泛應(yīng)用。2017年，Sato等[28]通過比較3D打印頭頸固定裝置（頭枕由ABS制成）與傳統(tǒng)固定裝置（熱塑性面罩及頭枕），結(jié)果顯示兩者在位置精確性及劑量學(xué)方面存在差異。2018年，Haefner等[29]開發(fā)了一種基于MRI的3D打印頭部固定裝置的新方法，該方法利用ABS為材料制作頭枕和面罩，并在眼、耳、口、鼻處設(shè)有孔洞，這大大提高了患者的舒適性，進一步證明了3D打印頭部固定裝置高度的精確性。

綜上，雖然部分研究已證實了3D打印頭部固定裝置在提高位置精確性方面的優(yōu)勢，但由于其費用昂貴，操作繁瑣，且研究較少，對于多次使用是否會影響位置及劑量精確性這些問題仍有待更多研究來證實。

3 3D打印技術(shù)在粒子植入中的應(yīng)用

放射性粒子植入治療具有微創(chuàng)、高效、安全、可重復(fù)和靶區(qū)劑量高而正常組織劑量低的優(yōu)勢，因此備受關(guān)注。但由于人體自身結(jié)構(gòu)的不規(guī)則及復(fù)雜性，且該療法對于臨床醫(yī)師的穿刺技術(shù)要求較高，需要依靠術(shù)者的臨床經(jīng)驗，通過CT逐層多次掃描，難以對靶區(qū)和危及器官的劑量做到準(zhǔn)確把握，因此限制了其臨床發(fā)展。而隨著3D打印模板的出現(xiàn)，可以很好地解決這一技術(shù)難題。粒子植入針可以一次完成進針，大大縮短了手術(shù)時間，減少了掃描次數(shù)，提高了劑量的準(zhǔn)確度。

2015年，王俊杰團隊首次將3D打印應(yīng)用于CT引導(dǎo)下腹膜后復(fù)發(fā)腫瘤的放射性粒子植入治療，解決了粒子植入時的穿刺技術(shù)難度和粒子劑量學(xué)難題[30]。之后的研究集中于將3D打印非共面模板應(yīng)用于各種盆腔復(fù)發(fā)腫瘤、胸部腫瘤及頭頸部轉(zhuǎn)移瘤的粒子植入治療中，結(jié)果表明術(shù)后與術(shù)前的劑量分布有良好的一致性，這意味著治療準(zhǔn)確度的提高，且后續(xù)未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)[31-36]，并且在對腹膜后復(fù)發(fā)腫瘤、直腸癌復(fù)發(fā)患者的研究中，取得了良好的效果[31]。2017年，王俊杰團隊制定了3D打印聯(lián)合粒子植入的相關(guān)操作流程和專家共識[37-38]。進一步的研究均證實3D打印模板聯(lián)合粒子植入治療可以縮短植入所需時間，改善劑量均勻性，降低對危及器官的損傷[39-42]。

但是該技術(shù)目前仍存在以下缺陷：粒子植入過程的操作失誤導(dǎo)致插植針的位置發(fā)生偏差；器官運動幅度的存在，臨近器官的阻擋、擠壓，需要避開相鄰重要血管及神經(jīng)，以上均會影響靶區(qū)的一致性及劑量分布。因此，針對術(shù)中優(yōu)化、劑量評估及該技術(shù)對于其他類型腫瘤的可行性研究仍需深入開展。

4 展望

3D打印作為一項新興的技術(shù)，在放療領(lǐng)域已經(jīng)取得了一定的成果，但仍需要繼續(xù)深入探索，如在直腸癌、肝臟惡性腫瘤和骨轉(zhuǎn)移瘤等方面的應(yīng)用。另外，3D打印材料與皮膚表面的貼合性、柔軟度、密度及劑量分布等問題也尚需解決，并且在術(shù)中使用和植入的模型材料的選擇，以及材料的消毒和安全性方面均應(yīng)重點考慮。雖然打印材料的成本通常很低，但在制定打印流程時，應(yīng)考慮打印的時間、印刷機的價格、印刷對象的質(zhì)量和印刷材料的尺寸限制等問題。相信隨著這一系列問題的解決，3D打印會在放療領(lǐng)域得到更廣泛的應(yīng)用。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明南賢秀負責(zé)文獻的檢索、歸納及文章的撰寫；張洪明、侯彥杰負責(zé)文獻的分析；李險峰負責(zé)文章的審閱。