陳學(xué)濤 姚稚明

北京醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院 100730

肺癌是目前世界上最常見的癌癥之一，在所有的惡性腫瘤中，肺癌的病死率高居榜首。根據(jù)肺癌腫瘤細(xì)胞的病理學(xué)類型，其主要分為小細(xì)胞肺癌、大細(xì)胞肺癌、鱗癌和腺癌，后三者統(tǒng)稱為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），約占所有肺癌的85%[1]。大約15%～20%的NSCLC 是早期的、局灶的并且可以通過手術(shù)治療，此型患者的預(yù)后最好。在指導(dǎo)原發(fā)性NSCLC 的治療方案上，TNM 分期是預(yù)測(cè)預(yù)后最重要的指標(biāo)，其傳統(tǒng)上是基于手術(shù)結(jié)果和常規(guī)影像學(xué)，以解剖結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，但未能體現(xiàn)生物學(xué)行為。對(duì)于病理特征相似的同一分期患者，即使使用同樣的治療方案，療效及生存期也會(huì)有很大不同[2]。以往的一般影像診斷程序局限于胸部X 光片、螺旋CT 掃描、MRI、超聲和放射性核素骨掃描，而PET/CT 作為一種功能顯像方法已經(jīng)廣泛應(yīng)用于肺癌的診斷、分期和療效評(píng)價(jià)等方面。目前已證實(shí)18F-FDG PET/CT 顯像中的定量及半定量參數(shù)可以評(píng)估腫瘤的代謝情況，包括病灶區(qū)域SUVmax、病灶區(qū)域平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（mean standardized uptake value，SUVmean）、小區(qū)域最大攝取值（peak standardized uptake value，SUVpeak）、 腫 瘤 代 謝 體 積（ metabolic tumor volume，MTV）和腫瘤糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）等。我們就上述相關(guān)參數(shù)在可手術(shù)切除NSCLC 患者預(yù)后中的應(yīng)用作綜述。

1 18F-FDG PET/CT 代謝參數(shù)

18F-FDG PET/CT 顯像代謝半定量參數(shù)主要包括SUV、MTV 和TLG。SUV 即標(biāo)準(zhǔn)化攝取值，指局部組織攝取顯像劑的放射性活度與全身平均注射活度的比值，是18F-FDG PET/CT 顯像中最常用的代謝活性參數(shù)，包括SUVmax、SUVmean和SUVpeak等。一般認(rèn)為腫瘤的惡性程度越高，其SUV 越高，但若經(jīng)過治療后的腫瘤細(xì)胞活性降低，其SUV 也會(huì)隨之降低。MTV 指ROI 內(nèi)大于SUV 分界值的所有腫瘤體積之和，可通過一個(gè)半自動(dòng)的腫瘤勾畫軟件進(jìn)行估計(jì)，該軟件使用預(yù)定義的SUV（通常是SUVmax的40%～50%）作為閾值來(lái)劃分代謝腫瘤邊界[2]。TLG 是指腫瘤糖代謝量的總和，即MTV 和SUVmean的乘積。

2 18F-FDG PET/CT 代謝參數(shù)在NSCLC 患者預(yù)后中的作用

2.1 原發(fā)灶SUVmax

SUVmax是ROI 內(nèi)放射性示蹤劑濃度的最高值，可提示高糖代謝的腫瘤細(xì)胞的存在，反映腫瘤細(xì)胞的活性和侵襲性。由于該參數(shù)易于測(cè)量且可重復(fù)使用，因此是臨床上最常用的PET 參數(shù)。Paesmans等[3]進(jìn)行了一項(xiàng)meta 分析（包括21 項(xiàng)研究結(jié)果，2637例患者），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)前原發(fā)灶SUVmax是NSCLC患者總生存期（overall survival，OS）的重要預(yù)測(cè)因子，術(shù)前原發(fā)灶SUVmax較高的患者生存率更低。近年來(lái)，其他的meta 分析研究結(jié)果也有類似的發(fā)現(xiàn)[4-5]。Konings 等[6]的研究試圖確定風(fēng)險(xiǎn)分層的原發(fā)灶SUVmax閾值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SUVmax在4～10 之間的閾值與較高的病死率有關(guān)。

在術(shù)后的復(fù)發(fā)時(shí)間和復(fù)發(fā)率方面，Murakami等[7]對(duì)100 例病理分期為Ⅰ A 期的肺腺癌患者術(shù)前18F-FDG PET 的預(yù)后價(jià)值進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)前原發(fā)灶SUVmax和術(shù)后復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)時(shí)間存在顯著相關(guān)性（P<0.01）。術(shù)前原發(fā)灶SUVmax<2.15 的3 年無(wú)進(jìn)展生存率為97.1%，而術(shù)前原發(fā)灶SUVmax≥2.15 的3 年無(wú)進(jìn)展生存率為74.1%。Ohtaki 等[8]的研究結(jié)果表明，原發(fā)灶SUVmax是NSCLC 無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，多因素分析結(jié)果顯示，原發(fā)灶SUVmax＞6.5是PFS 較差的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。因此，原發(fā)灶SUVmax可能是NSCLC 腫瘤侵襲性和復(fù)發(fā)的最有價(jià)值的替代標(biāo)志物。

但由于對(duì)最佳SUVmax閾值缺乏共識(shí)，嚴(yán)重限制了SUVmax的臨床應(yīng)用，且這種共識(shí)在近期難以被確定。de Jong 等[9]的研究結(jié)果顯示，在可切除的NSCLC 中，SUVmax、SUV 的70%和SUV 的50%具有相似的預(yù)后價(jià)值。這表明FDG 活性只是影響預(yù)后的諸多因素之一，SUV 與預(yù)后的關(guān)系是一個(gè)漸進(jìn)和成比例的現(xiàn)象，而不是基于閾值的效應(yīng)，隨著SUV 的升高，危險(xiǎn)度不斷增加。

前面提到了許多研究者已經(jīng)報(bào)道了原發(fā)灶SUVmax在NSCLC 中的預(yù)測(cè)價(jià)值，但也有部分研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)治療前原發(fā)灶SUVmax與NSCLC患者生存率之間存在相關(guān)性[10-11]。Agarwal 等[11]研究了363 例早期（Ⅰ期和Ⅱ期）NSCLC 患者術(shù)前原發(fā)灶SUVmax的預(yù)后價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SUVmax每增加1 倍，NSCLC 的病死風(fēng)險(xiǎn)就增加1.28 倍，但多因素分析結(jié)果表明，術(shù)前原發(fā)灶SUVmax并不是獨(dú)立的生存預(yù)測(cè)因子。在原發(fā)灶SUVmax與NSCLC生存率不存在相關(guān)性的研究結(jié)果中，可能存在的潛在原因包括樣本數(shù)太少、SUV 測(cè)量方法有差異、腫瘤異質(zhì)性、組織學(xué)和治療方案不同等[12]。盡管存在部分矛盾的結(jié)果，但是在近年來(lái)的meta 分析結(jié)果中大多數(shù)的研究結(jié)果支持原發(fā)灶SUVmax在NSCLC患者中的預(yù)后價(jià)值[3-8]。

2.2 肺門和縱隔淋巴結(jié)SUVmax

與原發(fā)灶SUVmax對(duì)NSCLC 的預(yù)后價(jià)值研究相比，肺門和縱隔淋巴結(jié)SUVmax對(duì)NSCLC 的預(yù)后價(jià)值不確定，相關(guān)研究也少得多。Lee 等[13]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肺門和縱隔淋巴結(jié)SUVmax對(duì)Ⅲ期NSCLC 根治性同步放化療患者具有顯著的預(yù)后價(jià)值，PFS 及OS 在不同的肺門和縱隔淋巴結(jié)SUVmax中存在差異。肺門和縱隔淋巴結(jié)SUVmax<8 的患者PFS 為16.1 個(gè)月，SUVmax≥8 的患者PFS 為10.7 個(gè)月。然而這種差異在OS 中更為明顯，肺門和縱隔淋巴結(jié)SUVmax<8 的患者和SUVmax≥8 的患者OS分別為42.3 個(gè)月和12.8 個(gè)月。單因素分析結(jié)果顯示，肺門和縱隔淋巴結(jié)SUVmax是PFS 及OS 的重要預(yù)測(cè)因子。多因素分析結(jié)果顯示，肺門和縱隔淋巴結(jié)SUVmax是PFS 和OS 唯一的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。同樣的，Carvalho 等[14]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NSCLC的肺門和縱隔淋巴結(jié)SUVmax與NSCLC 的OS 顯著相關(guān)（P<0.01）。

然而，在Sasaki 等[15]的研究結(jié)果中，以5 為閾值時(shí)，肺門和縱隔淋巴結(jié)SUVmax對(duì)NSCLC 的預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值，但不是PFS 的重要預(yù)測(cè)因子。對(duì)閾值在3～10 之間的SUVmax均進(jìn)行了評(píng)估，但對(duì)PFS 依然沒有產(chǎn)生顯著的影響。值得注意的是，有8 例（5%）患者的肺門和縱隔淋巴結(jié)SUVmax＞5，但原發(fā)灶SUVmax≤5 在隨訪期間未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。因此，至少可以推測(cè)，肺門和縱隔淋巴結(jié)SUVmax與原發(fā)灶SUVmax對(duì)NSCLC 預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值不一致，也不是更佳的預(yù)后因素。肺門和縱隔淋巴結(jié)SUVmax也可能不可靠，因?yàn)榭v隔內(nèi)的本底代謝活性較高。此外，慢性炎癥等因素也可能會(huì)影響結(jié)果。

3 MTV 和TLG 對(duì)NSCLC 患者的預(yù)后價(jià)值

SUVmax的一個(gè)重要關(guān)注點(diǎn)是其對(duì)FDG 活動(dòng)的量化是來(lái)自腫瘤內(nèi)的單個(gè)熱像素，這并不一定代表腫瘤的代謝狀態(tài)。如果腫瘤具有高度不均勻的代謝活性，且腫塊內(nèi)大部分的SUV 遠(yuǎn)低于SUVmax，這個(gè)問題就會(huì)顯得尤為重要。為了克服SUVmax的局限性，越來(lái)越多的研究者采用基于體積的PET參數(shù)，如MTV 和TLG。MTV 和TLG 被認(rèn)為比SUVmax更能準(zhǔn)確地反映出惡性腫瘤的代謝狀態(tài)[16]，因此，其在包括肺癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤中被認(rèn)為是更好的預(yù)后標(biāo)志物。

Bazan 等[17]對(duì)106 例新診斷和活檢結(jié)果確診的肺腺癌(19 例Ⅰ / Ⅱ期和87 例Ⅲ/Ⅳ期肺腺癌)患者在治療前進(jìn)行了18F-FDG PET/CT 檢查，將MTV 和TLG 作為預(yù)后因素進(jìn)行研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MTV≥90 和TLG≥600 不僅在單變量生存分析中是PFS和OS 的重要預(yù)測(cè)因子，在多因素生存分析中也是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。相比之下，原發(fā)灶SUVmax并不是PFS 或OS 的顯著預(yù)測(cè)因子。在對(duì)328 例經(jīng)組織學(xué)結(jié)果證實(shí)為NSCLC 患者的研究結(jié)果中，治療前原發(fā)灶SUVmax、MTV 和TLG 均與OS 顯著相關(guān)（P<0.001）。但是，MTV 和TLG 作為代謝腫瘤負(fù)荷測(cè)量值明顯優(yōu)于SUVmax[18]。有研究結(jié)果表明，以體積為基礎(chǔ)的PET 參數(shù)是NSCLC 重要的預(yù)后因子[19-20]，而原發(fā)灶SUVmax不是。

雖然MTV 和TLG 已經(jīng)顯示出對(duì)NSCLC 預(yù)后因素的預(yù)測(cè)作用，但潛在問題是在選擇SUV 閾值時(shí)缺乏共識(shí)。最近的研究結(jié)果表明，基于SUVmax的絕對(duì)閾值或相對(duì)閾值的PET 容積量化存在系統(tǒng)性偏差[21]。例如，SUVmax為2.4 的腺癌在MTV 或TLG 上是不可測(cè)量的，SUV 的絕對(duì)閾值為2.5。相反，如果使用SUVmax的相對(duì)閾值為50%，那么FDG 代謝高度均勻的病灶很可能被高估。此外，在處理MTV 和TLG 時(shí)也存在著特別的障礙。SUVmax很容易獲得，且沒有觀察者間的主觀性，但是MTV 和TLG 卻恰恰相反。MTV 或TLG 的測(cè)量耗時(shí)長(zhǎng)，標(biāo)準(zhǔn)PET/CT 軟件并不具備此種測(cè)量方法，需要專門的軟件或工作站進(jìn)行計(jì)算，目前還不是臨床實(shí)踐的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用。更重要的是，MTV 和TLG 的計(jì)算是主觀的，取決于SUV 閾值是如何選擇的，這種方法在文獻(xiàn)中有很大的差異。在MTV分割中，使用了SUV 活動(dòng)的各種閾值，包括SUV的絕對(duì)閾值為2.5，或者使用的相對(duì)閾值為最大瘤內(nèi)FDG 代謝活性的40%或50%，最常用閾值為SUVmax的42%。結(jié)果中的MTV 和TLG 值與根據(jù)選擇的閾值有顯著的差異[22]。然而，無(wú)論選擇的SUVmax閾值是多少，MTV 和TLG 的預(yù)后價(jià)值都有可能存在[23]。Kim 等[24]評(píng)估了術(shù)前腫瘤FDG 代謝活性對(duì)NSCLC 手術(shù)切除患者PFS 和OS 預(yù)測(cè)的有效性，其研究包括91 例病理結(jié)果證實(shí)為Ⅰ期至Ⅲ A 期的NSCLC 患者，結(jié)果表明，MTV 越小和TLG 越低，OS 越長(zhǎng)，且OS 與MTV 或TLG 計(jì)算的SUVmax閾值無(wú)明顯相關(guān)性（均P＞0.05）。

MTV 和TLG 是代表結(jié)合腫瘤體積和代謝活動(dòng)的三維測(cè)量值，可以反映整個(gè)腫瘤的代謝狀態(tài)，比僅僅檢測(cè)到單像素的SUVmax更精確。雖然腫瘤的SUVmax可能代表腫瘤的侵襲性，但MTV 和TLG是腫瘤整體代謝狀態(tài)更準(zhǔn)確的指標(biāo)。結(jié)合MTV 和TLG 的代謝腫瘤負(fù)荷信息，可以細(xì)化NSCLC 患者的風(fēng)險(xiǎn)分層，更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)臨床結(jié)果。

4 小結(jié)及展望

綜上所述，18F-FDG PET/CT 顯像發(fā)現(xiàn)病灶的靈敏度明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的影像學(xué)檢測(cè)手段，在可手術(shù)切除的NSCLC 患者的預(yù)后評(píng)估中占據(jù)重要地位，其相關(guān)代謝參數(shù)能夠?qū)尚g(shù)切NSCLC 患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，對(duì)預(yù)后起到關(guān)鍵的指導(dǎo)作用。原發(fā)灶SUVmax的評(píng)估價(jià)值已得到肯定，肺門和縱隔淋巴結(jié)SUVmax或許也可用于NSCLC 切除術(shù)后的預(yù)后評(píng)估，但其可靠性以及評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)都有待大規(guī)模的進(jìn)一步研究結(jié)果來(lái)論證。大部分的研究結(jié)果提示，MTV 和TLG 是可手術(shù)NSCLC 患者OS 的預(yù)測(cè)指標(biāo)[16-18]，但是這些研究入組病例的分期和判斷標(biāo)準(zhǔn)等因素不盡一致，仍需要多中心性和前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究。隨著檢查技術(shù)的發(fā)展和完善，18F-FDG PET/CT 將越來(lái)越多地應(yīng)用于NSCLC 的診斷中，其在肺癌的預(yù)后評(píng)估中也將會(huì)發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。