張毅 曹小倩 盧新政

高血壓作為心腦血管疾病的一種常見危險因素，嚴重威脅著人類健康，它與腦卒中、心肌梗死、猝死、心力衰竭以及終末期腎病的發(fā)生具有獨立的危險相關(guān)[1]，而降低血壓與高血壓患者不良結(jié)局的顯著降低密切相關(guān)[2]。因此，通過抗高血壓藥物來降低血壓能夠減少靶器官的損害，預防心血管疾病終點事件的發(fā)生。然而，當前高血壓實際控制率并不理想，其中的主要原因之一就是藥源性高血壓。充分認識臨床工作中引起藥源性高血壓的常見藥物將有助于實現(xiàn)理想的血壓控制。

1 類固醇激素

類固醇激素包括鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素，二者均可導致血壓升高。鹽皮質(zhì)激素如氟氫可的松，其升高血壓的機制為促進腎臟遠曲小管對鈉水的重吸收，導致血容量升高，常用于治療原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥及自主神經(jīng)病變所致的體位性低血壓。雖然糖皮質(zhì)激素如氫化可的松、強的松和甲基強的松龍的鹽皮質(zhì)激素受體活性較低，但當大劑量應用時仍能誘導鹽皮質(zhì)激素受體激活，促進鈉水重吸收[3]，從而導致血壓升高。建議臨床使用類固醇激素時應以最小有效劑量和最短維持時間，減少血壓升高等不良反應。

類固醇激素引起的高血壓通常可逆，停藥后血壓可基本恢復正常，部分患者需要藥物治療。藥物治療主要通過減少鈉水潴留以抵消其對腎臟影響，首選利尿劑，聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)，可實現(xiàn)血壓良好控制。

2 非甾體類抗炎藥

非甾體類抗炎藥(NSAIDs)可導致高血壓，作用機制為抑制環(huán)氧化酶(COX)活性，減少前列腺素E2和前列腺素I2合成，從而導致周圍血管舒張減少，鈉水潴留增加，血壓升高。薈萃分析表明，使用NSAIDs 1周以上可使仰臥位平均動脈壓顯著增加5 mmHg[4]。NSAIDs引起的高血壓在慢性腎病患者中更為明顯，常伴有液體潴留，導致外周水腫和心力衰竭。NSAIDs也會拮抗降壓藥物的臨床療效，尤其對ACEI或ARB的影響顯著，但不影響鈣通道阻滯劑(CCB)及中樞性降壓藥的療效[5]。因此，NSAIDs所致高血壓首選CCB治療。對血壓不穩(wěn)定的高血壓患者應避免長期大劑量使用NSAIDs，血壓正常者在使用NSAIDs期間也應密切監(jiān)測血壓水平。

不同的NSAIDs對血壓影響不同，非選擇性NSAIDs如吲哚美辛、萘普生和吡羅昔康是導致血壓升高的高危藥物。既往認為，選擇性COX-2抑制劑導致的血壓升高與非選擇性COX抑制劑相似。但一項薈萃分析表明，選擇性COX-2抑制劑比非選擇性COX抑制劑更容易誘發(fā)高血壓[6]。這種作用是不對等的，如羅非昔布與塞來昔布均屬于選擇性COX-2抑制劑，但羅非昔布可明顯升高血壓，而塞來昔布卻對血壓沒有明顯影響。長期以來，對乙酰氨基酚被視為一種安全的藥物，但有研究表明，其可顯著升高冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者的平均收縮壓及舒張壓，并干擾腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑的降壓療效，增加冠狀動脈急性缺血事件的發(fā)生風險[7]。最近的薈萃分析表明，使用1周以上的NSAIDs與心肌梗死的發(fā)生風險密切相關(guān)，尤其對于無心肌梗死病史的患者，且發(fā)生風險隨著劑量的增加而上升[8]。

3 甘草及其活性成份

甘草及其活性成分甘草酸被廣泛用作飲料、糖果等食品或卷煙、咀嚼煙草的調(diào)味添加劑。甘草根作為一種草藥也被廣泛應用。甘草導致血壓升高主要通過活性成分甘草酸發(fā)揮作用，甘草酸抑制11-β-羥基類固醇脫氫酶，這種酶將皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)酮，受抑制后皮質(zhì)醇增多，作用于鹽皮質(zhì)激素受體產(chǎn)生鹽皮質(zhì)激素活性，導致“假性醛固酮增多效應”。薈萃分析表明，持續(xù)攝入含有100 mg以上甘草酸產(chǎn)品可導致平均收縮壓升高5 mmHg，平均舒張壓升高3 mmHg，同時血鉀、腎素和醛固酮水平將受到抑制[9]。甘草制劑導致的血壓升高在停用后一般可自行恢復，使用過程中需嚴密監(jiān)測血壓，必要時可用醛固酮受體拮抗劑治療。

4 促紅細胞生成素

促紅細胞生成素(EPO)常用于治療惡性腫瘤或終末期腎功能衰竭所致的繼發(fā)性貧血。接受EPO治療的患者中約20%～30%發(fā)展成高血壓，通常發(fā)生在初始治療的2周至4個月。一項EPO對透析前患者血壓影響研究的結(jié)果顯示，接受EPO治療可明顯升高收縮壓及舒張壓水平[10]，其機制包括血液黏度增加、局部RAAS激活、內(nèi)皮素-1增加、一氧化氮合成減少及增強血管收縮[11]。EPO相關(guān)性高血壓的治療主要是延長EPO應用間隔，增加抗高血壓藥物劑量或加用利尿劑。建議應用EPO治療時應在12～16周內(nèi)逐步糾正貧血，同時監(jiān)測紅細胞壓積及血壓。

5 口服避孕藥

口服避孕藥會使大多數(shù)女性血壓升高。研究表明，即使低劑量(35 μɡ)雌激素也可明顯升高收縮壓及舒張壓，連續(xù)使用含低劑量雌激素的口服避孕藥15年以上，高血壓風險顯著增加。一項薈萃分析顯示，口服避孕藥使用時間與高血壓風險之間存在正相關(guān)，口服避孕藥時間每增加5年，高血壓風險增加13%[12]。另一項持續(xù)4年的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，使用口服避孕藥的女性患高血壓風險明顯增加，但隨著避孕藥停用，其風險迅速減少[13]。口服避孕藥所致血壓升高主要與雌激素有關(guān)，雌激素參與血壓升高機制尚未完全闡明,可能通過增加血管緊張素原和血管緊張素Ⅱ 1型受體的表達水平來調(diào)節(jié)RAAS系統(tǒng)。口服避孕藥所致高血壓通?？赡妫Ｓ每诜茉兴?個月內(nèi)血壓恢復至服藥前水平。血壓未控制的育齡期女性應避免口服避孕藥，可選擇避孕套或結(jié)扎等方式安全避孕。

6 酒精、咖啡因、精神興奮劑

過量飲酒可導致高血壓，并影響降壓療效。一項對中年男性進行的前瞻性隊列研究顯示，與不飲酒者相比，每周攝入酒精量200～299 g和300 g以上，其基線收縮壓將上升3.9 mmHg和5.0 mmHg，同時基線舒張壓也與酒精攝入密切相關(guān)[14]。酒精攝入與高血壓風險之間存在因果關(guān)系[15]。高血壓患者應保持健康的生活方式，限制酒精的攝入量，以男性<25 g/d、女性<15 g/d為宜。

咖啡因引起血壓的升高機制主要包括增加交感神經(jīng)活動和兒茶酚胺釋放，及作為內(nèi)源性腺苷拮抗劑。研究表明，1 h內(nèi)攝入200～300 mg咖啡因可使收縮壓和舒張壓上升8.1 mmHg和5.7 mmHg[16]?？Х纫蛩录毙匝獕荷咄ǔＴ?周后消失，可見咖啡因作為咖啡中的主要成分，可能在急性期影響血壓水平。血壓不穩(wěn)定的高血壓患者應避免攝入含咖啡因的飲料。

精神興奮劑中常用的可卡因也會引起急性或慢性血壓升高，其作用機制主要是提高腎上腺素能受體活性。使用β受體阻滯劑的高血壓患者吸食可卡因可誘發(fā)高血壓危象[17]，此類患者應避免使用可卡因。

7 血管內(nèi)皮生長因子抑制劑

血管內(nèi)皮生長因子及其受體在正常血管生成中發(fā)揮重要作用，并在促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移擴散中也發(fā)揮重要作用。因此，血管內(nèi)皮生長因子抑制劑(VEGI)可用于抗腫瘤治療。常見的VEGI包括貝伐單抗和索拉非尼，二者常見的不良反應是高血壓。一項對惡性胸膜間皮瘤患者進行的隨機、對照、開放的3期臨床試驗，在標準治療中添加貝伐單抗可導致23%的患者發(fā)生嚴重高血壓，停用貝伐單抗后血壓恢復[18]。索拉非尼常用于晚期腎癌及肝癌患者的抗腫瘤治療，其在使用后的第1個24 h平均收縮壓升高8.2 mmHg、平均舒張壓升高6.5 mmHg[19]。VEGI導致高血壓的機制包括減少一氧化氮、前列環(huán)素的產(chǎn)生以及促進內(nèi)皮素-1受體的激活，從而引起血管收縮；藥物的抗血管生成作用可導致毛細血管稀疏，外周血管阻力顯著增加[20]。

對接受VEGI治療的腫瘤患者，應注意其是否存在心血管并發(fā)癥和相關(guān)危險因素，防止發(fā)生惡性高血壓。在高血壓急癥或抗高血壓藥物不足以控制血壓時，應考慮停用該藥物或減量。由于該藥的高血壓效應主要依賴于外周血管阻力的增加，二氫吡啶類鈣拮抗劑和RAAS抑制劑可能是最合適的降壓藥[21]。

8 免疫抑制劑

免疫抑制劑廣泛應用于臨床，如移植物抗宿主病、風濕性疾病、腎病綜合征等，常用的藥物包括環(huán)孢素、他克莫司，均與高血壓的發(fā)生密切相關(guān)。環(huán)孢素和他克莫司導致高血壓的機制包括RAAS和內(nèi)皮素系統(tǒng)的激活、交感神經(jīng)系統(tǒng)活性的增加，藥物同時抑制NO的合成，增加自由基的形成，從而導致內(nèi)皮功能障礙[22]。薈萃分析顯示，環(huán)孢素可使平均動脈壓升高5～11 mmHg，且存在劑量-效應關(guān)系[23]，顯著增加卒中、心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病的發(fā)生風險。使用免疫抑制劑的器官移植患者，移植后高血壓是影響移植器官及患者生存的主要獨立危險因素。有研究報道，腎移植患者中環(huán)孢素相關(guān)高血壓發(fā)生率為32%～81%，在心臟移植患者中發(fā)生率近100%。

所有降壓藥物治療均能有效降低移植后高血壓，然而使用ACEI或β受體阻滯劑后移植物衰竭和患者死亡的風險明顯增加,使用ARB或CCB則無此現(xiàn)象。因此，ARB或CCB是治療環(huán)孢素相關(guān)高血壓安全有效的藥物[24]。此外，與環(huán)孢霉素聯(lián)合使用的其他免疫抑制劑，如強的松、霉酚酸酯、硫唑嘌呤或西羅莫司等，均不會影響患者生存或移植器官的存活。他克莫司與環(huán)孢素類似，主要用于預防器官移植排斥反應，但其升高血壓的作用明顯低于環(huán)孢素。薈萃分析顯示，他克莫司可降低腎移植術(shù)后死亡、急性排斥反應等發(fā)生風險，與環(huán)孢素相比具有更優(yōu)的成本效益[25]。因此，對于藥物治療無效的環(huán)孢素相關(guān)高血壓患者，可考慮他克莫司替代治療。

9 抗抑郁藥

文拉法辛為5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，臨床主要用于治療抑郁癥。研究表明，與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑相比，5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑能使血壓明顯升高[26]。文拉法辛升高血壓的機制為增加體內(nèi)去甲腎上腺素水平，從而激動心臟β受體及血管α受體。薈萃分析顯示，文拉法辛對老年男性患者升高血壓的作用更為明顯，且與劑量有關(guān)，文拉法辛300 mg/d以上能使舒張壓明顯升高[27]。其他抗抑郁藥如度洛西汀等也能通過興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)使血壓升高。抑郁癥患者如果出現(xiàn)血壓輕度升高，可減少文拉法辛的劑量；如果減量后對抑郁癥的療效較差，可嘗試常規(guī)劑量聯(lián)合降壓藥物或換用其他抗抑郁藥。

10 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥

高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)，俗稱雞尾酒療法，用于艾滋病患者治療，可減少耐藥性的產(chǎn)生。既往認為HAART可升高收縮壓，但研究表明，HAART所致高血壓與治療本身無關(guān)，而是取決于心臟代謝危險因素[28]，且在起始治療6個月內(nèi)血壓通常不會升高。洛匹那韋或利托那韋治療發(fā)生高血壓的風險較高，而阿扎那韋的風險相對較小。建議對使用HAART的患者常規(guī)監(jiān)測血壓，并對心臟相關(guān)代謝危險因素如血糖、血脂及尿酸等進行積極干預。

11 擬交感活性藥

臨床中擬交感活性藥常作為減充血藥物，治療感冒鼻塞和卡他癥狀，常用藥物為偽麻黃堿。偽麻黃堿可通過刺激血管平滑肌上的α1腎上腺素能受體，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，從而引起血管收縮，導致血壓升高。薈萃分析表明，偽麻黃堿能使平均收縮壓升高1 mmHg，平均心率升高3次/min，而對舒張壓水平無明顯影響；高劑量及速釋制劑使收縮壓升高更明顯，且偽麻黃堿的升壓作用與使用時間存在明顯負相關(guān)[29]。與男性相比，偽麻黃堿對女性的血壓、心率影響較小。由于不同研究對血壓顯著變化的定義不同，且缺乏長時間用藥的臨床試驗，偽麻黃堿所致血壓升高是否與患者不良結(jié)局有關(guān)，目前尚無定論[30]。高血壓患者需慎用含有偽麻黃堿等擬交感活性藥的感冒藥，避免發(fā)生藥源性血壓波動。

12 抗結(jié)核藥

利福平是經(jīng)典抗結(jié)核藥物，對細胞內(nèi)外結(jié)核桿菌均有殺滅作用。利福平具有的肝酶誘導特性決定了其可與多種藥物相互作用。在細胞色素P450超家族中，利福平誘導細胞色素P450 3A4的作用最為突出，可明顯降低經(jīng)細胞色素PC3A4代謝藥物的血藥濃度。在臨床常用的抗高血壓藥物中，磺胺類利尿劑(吲達帕胺)，CCB(硝苯地平、維拉帕米)和ARB(氯沙坦)均經(jīng)細胞色素P450 3A4代謝，受利福平影響，這些藥物的降壓療效減弱，其他的抗高血壓藥物受利福平影響較小[31]。因此，在使用利福平抗結(jié)核治療過程中，降壓藥物應選擇ACEI、β受體阻滯劑及非磺胺類利尿劑等。

可導致藥源性高血壓的藥物還有很多，中樞神經(jīng)興奮劑如安非他命、西布曲明，其他擬交感活性藥物如茶堿、沙丁胺醇，雄激素如達那唑，麥角生物堿如溴隱亭，抗風濕藥如來氟米特以及某些藥物如β受體阻滯劑、可樂定，停藥后導致的停藥綜合征等[32]，均可不同程度地升高血壓，甚至誘發(fā)高血壓危象。臨床醫(yī)生應告知患者這些藥物可能導致高血壓，并指導患者監(jiān)測血壓，以避免發(fā)生嚴重不良反應。

高血壓患者若出現(xiàn)藥源性血壓波動應盡可能停用或減少引起血壓波動的相關(guān)藥物，大部分患者血壓可恢復至用藥前水平。因病情需要暫時無法停用相關(guān)藥物時，可適當減量，并根據(jù)藥物的作用機制聯(lián)合使用降壓藥物。用藥期間密切監(jiān)測血壓變化，若血壓>140/90 mmHg，出現(xiàn)高血壓癥狀，應積極進行風險評估，停用或減量相關(guān)藥物。在防控藥源性高血壓過程中，還應重視改善不良生活方式，包括合理膳食、增加運動、減輕體質(zhì)量、戒煙限酒、減輕精神壓力等。必要時進行降壓治療，減少心腦血管事件發(fā)生風險。