何橋玲 陳桂蘭 陳家琪 張振 孫嘉 陳宏

南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，廣州 510282

隨著經(jīng)濟(jì)增長、生活方式改變和人口老齡化，我國2型糖尿病(T2DM)患病率已達(dá)10.4%，其中肥胖糖尿病人群的比例增長了2倍[1]。多項研究顯示，脂肪的內(nèi)分泌功能在T2DM的病理生理過程中承擔(dān)了重要的作用[2-3]。脂肪組織作為一個內(nèi)分泌器官，目前已發(fā)現(xiàn)其分泌多種脂肪細(xì)胞因子，參與能量代謝的調(diào)節(jié)過程，其中脂肪細(xì)胞特異性分泌的瘦素、脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素、抵抗素等與糖脂代謝、胰島素抵抗(IR)等密切相關(guān)。

白脂素是Romere等[4]在研究表現(xiàn)為先天性局部脂肪營養(yǎng)不良的新生兒型早衰綜合征(neonatal progeroid syndrome，NPS)時首次發(fā)現(xiàn)的新型脂肪細(xì)胞因子，主要由白色脂肪組織分泌?，F(xiàn)有證據(jù)發(fā)現(xiàn)，白脂素可通過促進(jìn)肝糖代謝及食欲等升高血糖，影響T2DM的發(fā)生、發(fā)展[4-5]。

1 白脂素簡介

脂肪營養(yǎng)不良以嚴(yán)重IR及完全性或部分性脂肪組織缺失為特征[6]，而NPS的顯著特征是極度消瘦和因皮下脂肪層缺失而出現(xiàn)的衰老樣容貌[7]。Romere等[4]發(fā)現(xiàn)兩例NPS患者并未出現(xiàn)高胰島素血癥，且在維持空腹血糖水平正常的情況下，NPS患者的空腹胰島素水平僅為正常對照組的一半。進(jìn)一步通過全基因組和外顯子測序發(fā)現(xiàn)，NPS患者存在編碼前肌原纖維蛋白(profibrillin)的FBN1基因的C末端截短突變。正常人體內(nèi)前肌原纖維蛋白是一個由2 871個氨基酸組成的蛋白質(zhì)前體，經(jīng)蛋白酶Furin修飾加工產(chǎn)生肌原纖維蛋白-1和一種含140個氨基酸殘基的多肽降解產(chǎn)物，該降解產(chǎn)物被Romere等[4]命名為白脂素。NPS患者發(fā)生FBN1基因的雜合突變時，可引起第65和66外顯子編碼的白脂素水平顯著下降。

白脂素在白色脂肪組織中表達(dá)最高，且在正常人和小鼠中呈現(xiàn)晝夜節(jié)律，攝食時白脂素急劇下降，夜間禁食可導(dǎo)致白脂素水平升高。白脂素可通過血-腦屏障激活下丘腦agouti相關(guān)神經(jīng)肽(AgRP)陽性神經(jīng)元以促進(jìn)食欲，是一種可快速誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)血糖的蛋白質(zhì)激素[5]。而肝臟是白脂素的靶器官，白脂素以劑量依賴性和可飽和方式緊密結(jié)合于肝細(xì)胞表面，促進(jìn)肝糖輸出，從而升高血糖和胰島素。

2 白脂素參與T2DM發(fā)生的機(jī)制

2.1 促進(jìn)肝糖輸出 脂肪組織作為代謝活躍的內(nèi)分泌器官，通過分泌脂肪細(xì)胞因子調(diào)節(jié)肝、肌肉、腦、胃腸道、心血管等組織器官的能量代謝，影響機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。一項臨床研究納入T2DM與糖耐量正常(NGT)受試者各60名，予以75 g口服葡萄糖耐量試驗后，T2DM組空腹和2 h血清白脂素濃度均顯著高于NGT組；NGT組血糖和C肽的變化與血清白脂素水平呈負(fù)相關(guān)，而T2DM組并無此相關(guān)性[8]。另一項研究發(fā)現(xiàn),新診斷T2DM患者的白脂素水平高于NGT組，且白脂素與胰島素分泌指數(shù)呈負(fù)相關(guān)[9]。正常人群循環(huán)中白脂素水平呈現(xiàn)晝夜節(jié)律，與進(jìn)食關(guān)系密切，可通過促進(jìn)肝糖輸出升高血糖，也受到血糖的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。由于第一項研究納入的T2DM患者并非新診斷T2DM，NGT組口服葡萄糖耐量試驗后白脂素水平急速下降，而T2DM組進(jìn)食刺激作用的弱化可能是因為T2DM進(jìn)展過程中血清白脂素對葡萄糖波動的應(yīng)答能力下降，這也進(jìn)一步導(dǎo)致T2DM的持續(xù)高血糖狀態(tài)。李昊翔等[10]發(fā)現(xiàn)，T2DM合并非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者血清白脂素水平高于單純T2DM患者，且NAFLD的患病率隨血清白脂素水平的升高而增加。而NAFLD與糖脂代謝紊亂密切相關(guān)，是T2DM和代謝綜合征危險因素，提示白脂素與肝臟代謝異?？赡艽嬖诼?lián)系[11]。

最新研究發(fā)現(xiàn)，白脂素對血糖的調(diào)節(jié)作用主要通過促進(jìn)肝糖輸出和刺激食欲兩個途徑，這與哺乳動物禁食的早期反應(yīng)是一致的[12-13]。多個研究運用高胰島素-葡萄糖鉗夾試驗證實了循環(huán)中白脂素的增加可促進(jìn)肝葡萄糖生成，并進(jìn)一步通過具有生物活性的重組白脂素離體實驗發(fā)現(xiàn)，血糖升高與重組白脂素的濃度呈劑量依賴性，證實白脂素作用于肝細(xì)胞表面G蛋白耦聯(lián)受體(GPCR)，通過cAMP-蛋白激酶A(PKA)信號通路，促進(jìn)肝糖輸出[4]。Li等[14]通過體外結(jié)合實驗發(fā)現(xiàn)，嗅覺感受器OLFR734是白脂素受體。Olfr734基因敲除小鼠對白脂素反應(yīng)遲鈍，表現(xiàn)為cAMP減少，肝糖異生能力下降及胰島素敏感性改善。在飲食誘導(dǎo)肥胖或禁食狀態(tài)下，白脂素-Olfr734-cAMP-PKA信號通路可促進(jìn)糖異生基因葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1的表達(dá)，從而升高血糖并降低胰島素敏感性。

2.2 刺激食欲增加 白脂素可通過中樞途徑刺激食欲，改善進(jìn)食以升高血糖。研究發(fā)現(xiàn)，NPS患者每日的食物攝入量和總體熱量消耗均低于同年齡、性別的正常人群，因而推測NPS相關(guān)性消瘦可能是源于白脂素缺乏引起的食欲降低。與野生型小鼠相比，F(xiàn)BN1截斷的雜合突變小鼠模型循環(huán)白脂素水平下降，食物攝入量和總體熱量消耗降低，與NPS患者相似。同等高脂飲食喂養(yǎng)6個月后，F(xiàn)BN1基因突變型小鼠較野生型出現(xiàn)抵御性能量消耗減少，肥胖和糖尿病的風(fēng)險降低。肥胖小鼠與肥胖人群一樣，循環(huán)中白脂素水平升高，在注射白脂素抗體后出現(xiàn)食物攝入量和體重的下降[5]。

眾所周知，AgRP+神經(jīng)元是下丘腦弓狀核內(nèi)促進(jìn)食欲的神經(jīng)元[15]。NPS小鼠AgRP+神經(jīng)元的活性較低，補(bǔ)充外源白脂素之后可改善該表型，使NPS小鼠的食物攝入量升高至與野生型同一水平。研究者證實，白脂素可通過血-腦屏障，通過GPCR-cAMP-PKA途徑，增加AgRP+神經(jīng)元興奮性突觸后電位，刺激食欲的產(chǎn)生[12]。同時，白脂素也通過AgRP+神經(jīng)元等外周的γ-氨基丁酸能神經(jīng)元，間接使抑制食欲的前阿片促黑激素皮質(zhì)素原陽性神經(jīng)元超極化，促進(jìn)食欲增加。綜上，白脂素可通過血-腦屏障介導(dǎo)AgRP+神經(jīng)元刺激食欲，通過進(jìn)食行為升高血糖。

2.3 促進(jìn)炎性反應(yīng) T2DM血清急性相反應(yīng)蛋白如超敏C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、纖溶酶原激活抑制物-1以及白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等均升高。而脂肪細(xì)胞功能紊亂時分泌的多種炎性因子在IR及T2DM發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。T2DM的炎性機(jī)制包括外周組織與胰島組織內(nèi)的炎性反應(yīng)，而脂肪組織、肝臟、骨骼肌等亦成為脂肪細(xì)胞因子調(diào)控血糖和胰島素的重要靶器官。高脂飲食刺激3T3-L1脂肪細(xì)胞中白脂素mRNA的表達(dá)；進(jìn)一步體外實驗證明，白脂素導(dǎo)致胰島素刺激的離體小鼠骨骼肌細(xì)胞胰島素受體底物-1和蛋白激酶B磷酸化受損，并呈劑量依賴性誘導(dǎo)C2C12肌細(xì)胞的葡萄糖攝取增加和IR[16]。另外，由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及炎性反應(yīng)會破壞胰島素信號通路，靜脈注射白脂素后發(fā)現(xiàn)，小鼠比目魚肌細(xì)胞的炎性標(biāo)志物如IL-6、磷酸化核因子-κB抑制蛋白、核因子-κB表達(dá)升高，同時循環(huán)中的TNF-α、人單核細(xì)胞趨化蛋白-1和IL-6水平也升高[17-18]。以上結(jié)果提示，白脂素可能通過誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，在肥胖所致的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路障礙中起關(guān)鍵作用，而具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

2.4 促進(jìn)IR IR在人群中的迅速增長導(dǎo)致T2DM、肥胖癥、代謝綜合征及心血管疾病等健康負(fù)擔(dān)加重[19]。一項納入119名中國兒童的橫斷面調(diào)查顯示，IR組兒童血清白脂素水平高于非IR組[20]。另一項臨床研究納入143名受試者，分為正常血糖組(n=52)、糖耐量受損組(n=52)及新診斷T2DM組(n=52)，予以靜脈葡萄糖耐量試驗，結(jié)果顯示，糖耐量受損組和新診斷T2DM組空腹白脂素水平較正常血糖組明顯升高，白脂素水平與腰圍、空腹血糖、2 h血糖、糖化血紅蛋白、甘油三酯和穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)[9]。而白脂素與反映第一時相胰島素的相關(guān)指標(biāo)如胰島素分泌曲線下面積、急性胰島素反應(yīng)及穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素分泌指數(shù)等呈負(fù)相關(guān)。白脂素對胰島β細(xì)胞分泌胰島素的影響與其糖調(diào)節(jié)作用不一致，可能是由于T2DM或者糖耐量受損患者胰島素分泌時相異常，但目前尚無證據(jù)表明白脂素直接影響胰島素第一時相的分泌。而結(jié)合前期研究推測，白脂素直接作用于肝臟，促進(jìn)肝糖輸出，進(jìn)而促進(jìn)胰島素分泌，最終可能導(dǎo)致高胰島素血癥和IR。

3 白脂素與糖尿病血管病變

糖尿病伴大血管病的病理生理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化性血管性病變，且T2DM患者多數(shù)死于大血管疾病[21]。脂肪細(xì)胞因子不僅參與糖脂代謝、IR及炎性反應(yīng)的病理生理過程，也在糖尿病大血管病變的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。既往研究表明，經(jīng)典脂肪因子脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素等具有改善IR及抗動脈粥樣硬化等益處；而瘦素、chemerin及炎性因子如TNF-α、IL-1、IL-6等則可促進(jìn)IR、動脈粥樣硬化的發(fā)生[22]。研究發(fā)現(xiàn)，NPS小鼠在接受高脂飲食喂養(yǎng)后血清瘦素水平較野生型小鼠顯著下降，提示NPS小鼠白脂素水平降低可能對高脂飲食所致的肥胖和糖尿病有一定的保護(hù)作用。糖脂代謝異常是導(dǎo)致動脈粥樣硬化和心腦血管疾病的重要危險因素，除了評估血糖、血脂水平穩(wěn)定性，血漿動脈粥樣硬化指數(shù)(AIP)作為反映低密度脂蛋白顆粒直徑的間接指標(biāo)，也可用于評估預(yù)測心腦血管病的危險性[23]。一項研究發(fā)現(xiàn)，T2DM合并NAFLD患者血清白脂素濃度與AIP呈正相關(guān)，提示白脂素可能參與糖尿病大血管病變的發(fā)生、發(fā)展[10]。然而，徐佰達(dá)等[24]對281 例行冠狀動脈造影術(shù)檢查的患者進(jìn)行研究，分析其血漿白脂素水平與冠心病的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征組和穩(wěn)定型心絞痛組的高密度脂蛋白-膽固醇和白脂素水平均顯著低于正常對照組，且急性冠脈綜合征組白脂素水平顯著低于穩(wěn)定型心絞痛組；而急性冠脈綜合征組和穩(wěn)定型心絞痛組中糖尿病患病率、糖化血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白水平高于正常對照組。進(jìn)一步回歸分析表明，血漿白脂素水平冠心病呈負(fù)相關(guān)。陳莎等[25]為了探討白脂素在高糖性心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷中的作用，建立T2DM小鼠模型,分為T2DM組和T2DM+白脂素組(每日腹腔注射白脂素1次)，干預(yù)兩周后與NGT小鼠比較，發(fā)現(xiàn)白脂素可能通過抑制心臟微血管內(nèi)皮的氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕糖尿病心臟微血管內(nèi)皮損傷。綜上，白脂素可能參與糖尿病大血管病變的發(fā)生、發(fā)展，但目前尚無具體的分子機(jī)制研究證實白脂素如何影響T2DM伴有大血管病變的疾病進(jìn)程。

綜上所述，多項研究表明，T2DM、肥胖癥及多囊卵巢綜合征患者白脂素水平較正常對照組升高，提示白脂素可能參與多種代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展[8, 26-28]。而IR作為這些代謝性疾病的共有特征及發(fā)展階段，在白脂素的作用下可逐漸加劇這一進(jìn)程，并增加T2DM的患病風(fēng)險。現(xiàn)有證據(jù)顯示，白脂素對T2DM的影響主要是通過促進(jìn)肝糖輸出、通過血-腦屏障增加食欲以及誘導(dǎo)炎性反應(yīng)導(dǎo)致高血糖和高胰島素血癥。此外，白脂素可能參與動脈粥樣硬化和糖尿病心臟微血管內(nèi)皮損傷的發(fā)展，但尚需更多臨床數(shù)據(jù)及具體機(jī)制研究解釋其間的關(guān)聯(lián)?？傊?，白脂素的發(fā)現(xiàn)可能為T2DM提供新的診治方向。