近看2019-nCoV
2020-03-02 02:27:59榮智慧
南風(fēng)窗 2020年4期
榮智慧
自2019年12月以來，中國(guó)報(bào)告的、由2019年新型冠狀病毒（2019-nCoV）引起的肺炎病例，已經(jīng)超過3萬例。病患已蔓延到中國(guó)其他城市和世界其他國(guó)家，并有可能引發(fā)全球性的傳染病暴發(fā)。
疫情暴發(fā)的中心城市武漢封城之后，新型冠狀病毒還在擴(kuò)散，目前感染人數(shù)已超過2003年的SARS，但死亡率低于SARS10%、MERS（中東呼吸綜合征）35%的水平。然而，如果考慮到尚有一部分患者癥狀輕微或極端嚴(yán)重但從未就醫(yī)檢查，未能列入官方統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，那么目前的確診病例以及3%的死亡率數(shù)字，和實(shí)際情況相比可能“較低”。
艱苦的斗爭(zhēng)正在持續(xù)，面對(duì)這場(chǎng)災(zāi)難，人們究竟掌握了怎樣的科學(xué)信息？
臨床特征
2019年12月8日開始，湖北省武漢市報(bào)告了幾例病因不明的肺炎。大多數(shù)患者在當(dāng)?shù)氐娜A南海鮮批發(fā)市場(chǎng)工作或居住，那里還出售活體動(dòng)物。在該肺炎的早期階段，患者表現(xiàn)出嚴(yán)重的急性呼吸道感染癥狀，一些患者迅速發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），急性呼吸衰竭和其他嚴(yán)重并發(fā)癥。
2020年1月7日，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心（CDC）從一名患者的咽拭子樣本中鑒定出一種新型冠狀病毒—隨后被世界衛(wèi)生組織（WHO）命名為2019-nCoV。到目前為止，一些2019-nCoV患者已經(jīng)出現(xiàn)嚴(yán)重的肺炎、肺水腫、ARDS癥狀，甚至多器官功能衰竭并死亡。
冠狀病毒可引起多種動(dòng)物的多系統(tǒng)感染，并且主要導(dǎo)致人類的呼吸道感染。過去二十年里備受世界衛(wèi)生組織關(guān)注、引發(fā)重大公共影響的SARS，以及MERS，均由冠狀病毒導(dǎo)致。
根據(jù)發(fā)表于2020年1月 30日《柳葉刀》的論文《武漢市2019新型冠狀病毒性肺炎99例流行病學(xué)和臨床特征：一項(xiàng)描述性研究》（Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan， China： a descriptive study）顯示，入院時(shí)，大多數(shù)患者發(fā)燒或咳嗽，三分之一的患者呼吸急促。其他癥狀包括肌肉疼痛、頭痛、意識(shí)模糊、胸痛和腹瀉。許多患者出現(xiàn)器官功能損害，包括17例ARDS，8例急性呼吸系統(tǒng)損傷，3例急性腎損傷，4例敗血性導(dǎo)致的休克和1例呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎。
該研究納入了99例2019-nCoV患者，其中兩人是夫妻。共有49名患者具有接觸華南海鮮市場(chǎng)的歷史。其中，有47名具有長(zhǎng)期接觸史的患者，其中大多數(shù)是銷售員或市場(chǎng)經(jīng)理，還有2名具有短期接觸史的患者是購(gòu)物者。案例中沒有醫(yī)務(wù)人員。大多數(shù)患者是男性，平均年齡為55.5歲。50名患者患有慢性疾病，包括心腦血管疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病，呼吸系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
入院時(shí)，白細(xì)胞低于正常范圍的有9名患者，高于正常范圍的有24名患者。38名患者的中性粒細(xì)胞高于正常范圍。多數(shù)患者的淋巴細(xì)胞和血紅蛋白均低于正常范圍。血小板低于正常范圍的有12例，高于正常范圍的有4例。43名患者的肝功能異常程度不同，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）高于正常范圍； 1例患者肝功能嚴(yán)重受損。
大多數(shù)患者的心肌酶譜異常，其中13名患者的肌酸激酶升高，75名患者的乳酸脫氫酶升高。7名患者的腎功能遭到不同程度的損害，血液尿素氮或血清肌酐升高。在感染指標(biāo)的測(cè)試中，大多數(shù)患者的血清鐵蛋白高于正常范圍。研究者還對(duì)73名患者的C反應(yīng)蛋白進(jìn)行了測(cè)試，其中86%的患者的水平都高于正常范圍。
根據(jù)胸部X線和CT檢查，有74名患者表現(xiàn)為雙側(cè)肺炎，而僅有25名患者表現(xiàn)為單側(cè)肺炎。14名患者表現(xiàn)出肺部多處斑駁和磨玻璃樣混濁。另外，1名患者發(fā)生氣胸。
基因組表征
測(cè)試出新型病毒的基因組序列，對(duì)確定病毒的進(jìn)化史以及幫助人們推斷其源，至關(guān)重要。
病毒是由一個(gè)核酸分子（DNA或RNA）與蛋白質(zhì)構(gòu)成的非細(xì)胞形態(tài)，為類生物，無法自行表現(xiàn)出生命現(xiàn)象，靠寄生在介于生命體及非生命體之間的有機(jī)物種上生存。它是由一個(gè)保護(hù)性外殼包裹的一段DNA或者RNA，藉由感染的機(jī)制，這些簡(jiǎn)單的有機(jī)體可以利用宿主的細(xì)胞系統(tǒng)進(jìn)行自我復(fù)制，但無法獨(dú)立生長(zhǎng)和復(fù)制。病毒可以感染幾乎所有具有細(xì)胞結(jié)構(gòu)的生命體。
過去二十年里備受世界衛(wèi)生組織關(guān)注、引發(fā)重大公共影響的SARS，以及MERS，均由冠狀病毒導(dǎo)致。
發(fā)現(xiàn)病毒源和鑒定病毒是其中的重要環(huán)節(jié)。一旦鑒定了病毒，其傳播就可以通過注射疫苗來阻斷。當(dāng)沒有可用的疫苗時(shí)，改善環(huán)境衛(wèi)生以及采取消毒措施也可以有效地防止病毒傳播。
2020年1月30日，發(fā)表于《柳葉刀》的論文《2019年新型冠狀病毒的基因組表征和流行病學(xué)：對(duì)病毒起源和受體結(jié)合的影響》（Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus： implications for virus origins and receptor binding）中，研究者對(duì)來自9名住院患者的支氣管肺泡灌洗液和培養(yǎng)分離株的樣品進(jìn)行了測(cè)序，其中8名曾到過武漢的華南海鮮市場(chǎng)。研究者從這些個(gè)體中獲得了2019-nCoV基因組序列。
從9位患者獲得的10條2019-nCoV基因組序列極為相似，其中8個(gè)完整的基因組幾乎相同，序列同一性超過99.98%，這表明病毒最近才出現(xiàn)在人類群體中。而且，2019-nCoV與2018年在中國(guó)東部舟山采集的兩種冠狀病毒bat-SL-CoVZC45和bat-SL-CoVZXC21密切相關(guān)（同一性為88%），但和SARS-CoV（同一性約79%）和MERS-CoV（同一性約50%）相比，差異性更大。
系統(tǒng)發(fā)育分析表明，2019-nCoV屬于Betacoronavirus屬的Sarbecovirus亞型，其最接近的親屬bat-SL-CoVZC45和bat-SLCoVZXC21的分支長(zhǎng)度相對(duì)較長(zhǎng)，并且在遺傳上與SARS-CoV不同。值得注意的是，同源性建模顯示，2019-nCoV具有與SARS-CoV類似的結(jié)合受體途徑。
另外，蝙蝠可能是該病毒的原始宿主，而華南海鮮市場(chǎng)上出售的動(dòng)物更可能是中間宿主。
時(shí)候更早的1月21日，SCIENCE CHINA Life Sciences（《中國(guó)科學(xué)：生命科學(xué)》英文版）在線發(fā)表了《武漢新型冠狀病毒的進(jìn)化來源和傳染人的分子作用通路》的論文。研究者利用分子結(jié)構(gòu)模擬的計(jì)算方法，對(duì)武漢冠狀病毒S-蛋白和人ACE2蛋白（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅱ）進(jìn)行了結(jié)構(gòu)對(duì)接研究，預(yù)測(cè)了2019-nCoV很強(qiáng)的對(duì)人感染能力。
研究顯示，雖然2019-nCoV中S-蛋白中與ACE2蛋白結(jié)合的5個(gè)關(guān)鍵氨基酸有4個(gè)發(fā)生了變化，但變化后的氨基酸，卻整體性上非常完美地維持了SARS病毒S-蛋白與ACE2蛋白互作的原結(jié)構(gòu)構(gòu)象。盡管2019-nCoV的新結(jié)構(gòu)與ACE2蛋白互作能力，由于丟失的少數(shù)氫鍵有所下降（相比SARS病毒S-蛋白與ACE2的作用有下降），但仍然達(dá)到很強(qiáng)的結(jié)合自由能。
這一結(jié)果說明2019-nCoV是通過S-蛋白與人ACE2蛋白互作的分子機(jī)制，從而感染人的呼吸道上皮細(xì)胞。
要成功地從動(dòng)物宿主轉(zhuǎn)移到人類，病毒需要發(fā)生幾個(gè)變異以適應(yīng)新環(huán)境：必須獲得入侵人類細(xì)胞的能力，必須能躲避人的免疫系統(tǒng)，能在人體內(nèi)復(fù)制，并傳播給他人。
進(jìn)化與傳播
病毒可以在不同物種間來回傳播，并在傳播過程中發(fā)生變異。在這個(gè)過程中，它們可能會(huì)感染人類。
冠狀病毒已經(jīng)多次展現(xiàn)出“跨物種”傳播、導(dǎo)致新的動(dòng)物和人類生病的能力。要成功地從動(dòng)物宿主轉(zhuǎn)移到人類，病毒需要發(fā)生幾個(gè)變異以適應(yīng)新環(huán)境：必須獲得入侵人類細(xì)胞的能力，必須能躲避人的免疫系統(tǒng)，能在人體內(nèi)復(fù)制，并傳播給他人。
有人用“跳高”來比喻病毒攻占人體的轉(zhuǎn)移過程，雖然這個(gè)詞有點(diǎn)簡(jiǎn)單化，但也更容易令人理解—這一過程相當(dāng)于病毒一路要跨越1000個(gè)跨欄。盡管如此，2019-nCoV的暴發(fā)并不是自然界的罕見之事—不是會(huì)不會(huì)的問題，而是什么時(shí)候發(fā)生的問題。
1月31日發(fā)表在《柳葉刀》上的論文《預(yù)測(cè)源自中國(guó)武漢的2019-nCoV暴發(fā)的潛在國(guó)內(nèi)和國(guó)際傳播情況：一項(xiàng)模型研究》（Nowcasting and forecasting the potential domestic and international spread of the 2019-nCoV outbreak originating in Wuhan， China： a modelling study）估計(jì)，截至2020年1月25日，武漢預(yù)計(jì)有75815人感染。無干預(yù)情況下，感染人數(shù)翻倍時(shí)間為6.4天。在這個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)中，重慶、北京、上海、廣州和深圳分別從武漢輸入病例估計(jì)值為461例、113例、98例、111例和80例感染。如果2019-nCoV的傳播能力不變，并且隨著時(shí)間的推移，疫情會(huì)在中國(guó)多個(gè)主要城市呈指數(shù)增長(zhǎng)，大概滯后于武漢暴發(fā)的大約1～2周。
數(shù)據(jù)的來源主要有三個(gè)部分：人口的流動(dòng)數(shù)據(jù)來自《官方航空指南》中關(guān)于每月機(jī)票預(yù)訂量的數(shù)據(jù)，以及從騰訊數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得的中國(guó)大陸300多個(gè)地級(jí)城市人員流動(dòng)性數(shù)據(jù)；確診病例的數(shù)據(jù)來自中國(guó)疾病預(yù)防控制中心發(fā)表的報(bào)告；系列間隔估計(jì)是基于以前對(duì)SARS-CoV的研究。論文中的基本再生數(shù)R0是用馬爾科夫蒙特卡洛方法估計(jì)的，結(jié)果為2.68。
論文指出，如果不降低可傳播性，2019-nCoV將在2020年4月左右達(dá)到頂峰，而中國(guó)大陸各城市的局部流行病將滯后1～2周。如果將國(guó)內(nèi)所有城市的傳播率降低25%，那么病患的增長(zhǎng)率和嚴(yán)重程度將大大降低；疫情高峰將延遲約1個(gè)月，其強(qiáng)度降低約50%。一旦傳播能力降低50%，疫情將緩慢增長(zhǎng)，且不會(huì)在2020年上半年達(dá)到峰值。
治療與疫苗
截至2020年2月9日10點(diǎn)16分，中國(guó)已經(jīng)出現(xiàn)2651個(gè)治愈案例。
中國(guó)工程院院士、國(guó)家衛(wèi)健委高等級(jí)專家組成員李蘭娟團(tuán)隊(duì)，于2月4日在武漢公布治療新型冠狀病毒感染的肺炎的最新研究成果。李蘭娟院士說，根據(jù)初步測(cè)試，在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中顯示：阿比朵爾在10～30微摩爾濃度下，與藥物未處理的替代比較，能有效抑制冠狀病毒達(dá)到60倍；達(dá)蘆那韋在300微摩爾濃度下，能顯著抑制病毒復(fù)制，與未用藥物處理組比較，抑制效率達(dá)280倍。
Inovio研究與開發(fā)高級(jí)副總裁Kate Broderick表示：“一旦中國(guó)提供了該病毒的DNA序列，我們就能將其通過實(shí)驗(yàn)室計(jì)算機(jī)技術(shù)進(jìn)行處理，并在三個(gè)小時(shí)內(nèi)設(shè)計(jì)出疫苗?！?/blockquote>美國(guó)時(shí)間1月31日，醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）在線發(fā)表了一篇介紹了美國(guó)首例2019-nCoV確診病例的診療過程以及臨床表現(xiàn)。住院的第六天，患者的X光胸片結(jié)果顯示出非典型性肺炎的特征?；诨颊叩男仄Y(jié)果，以及持續(xù)高燒、需要吸氧且多個(gè)部位的樣本出現(xiàn)新型冠狀病毒的陽性結(jié)果，醫(yī)生們?yōu)槠涮峁┮环N尚未獲批的藥物—由吉利德（Gilead）公司研發(fā)的抗病毒藥瑞德西韋（remdesivir）。
這是一種核苷類似物，能夠抑制依賴RNA的RNA合成酶（RdRp），之前用于埃博拉病毒治療，冠狀病毒里同樣有RdRp，因此被醫(yī)生選為治療藥物。
住院的第七天晚上，該患者接受了remdesivir的靜脈輸注。第八天，其臨床癥狀出現(xiàn)了立竿見影的改善。他不再需要吸氧，氧飽和度也恢復(fù)到了94%～96%。除了干咳和流鼻涕外，患者已沒有其他癥狀。截至1月30日，這名患者仍在住院，但已退燒。唯一的癥狀就是咳嗽，且嚴(yán)重程度與日俱減。
關(guān)于remdesivir的治療，研究者們表示，這是基于患者惡化的病情，使用美國(guó)的“同情用藥”（compassionate use）原則進(jìn)行的治療。盡管在治療之后，患者的病情出現(xiàn)了迅速緩解，但研究者認(rèn)為依然需要進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)，來確定remdesivir和其他在研藥物在治療2019-nCoV感染上的安全性和有效性。
在疫苗方面，已經(jīng)有研究團(tuán)隊(duì)在研究疫苗的開發(fā)。圣地亞哥的Inovio實(shí)驗(yàn)室，科學(xué)家們正在使用一種相對(duì)新型的DNA技術(shù)來開發(fā)潛在的疫苗—目前被稱為“ INO-4800”，并計(jì)劃在初夏之前進(jìn)入人體試驗(yàn)。
Inovio研究與開發(fā)高級(jí)副總裁Kate Broderick表示：“一旦中國(guó)提供了該病毒的DNA序列，我們就能將其通過實(shí)驗(yàn)室計(jì)算機(jī)技術(shù)進(jìn)行處理，并在三個(gè)小時(shí)內(nèi)設(shè)計(jì)出疫苗?！薄拔覀兊拿撗鹾颂呛怂後t(yī)學(xué)疫苗將利用病毒中的脫氧核糖核酸序列靶向病原體的特定部位，我們相信人體會(huì)對(duì)此產(chǎn)生最強(qiáng)烈的反應(yīng)。然后，我們利用患者自身的細(xì)胞成為疫苗的工廠，從而增強(qiáng)人體自身的自然反應(yīng)機(jī)制?！?/p>
如果Inovio的時(shí)間表能夠按計(jì)劃進(jìn)行，該公司表示這將是有史以來最快的一種新疫苗的開發(fā)和測(cè)試，以應(yīng)對(duì)疫情。
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