張程赪，王衛(wèi)平，范衛(wèi)星，楊致蓉，馬春燕，徐菲康，張毅，張晨

精神分裂癥是一種具有思維、情感、行為等方面精神活動(dòng)顯著異常的重性精神疾病，認(rèn)知功能障礙是其核心癥狀之一[1];且往往在精神病性癥狀出現(xiàn)之前隱匿存在，在一定程度上體現(xiàn)了疾病的嚴(yán)重程度，與預(yù)后密切相關(guān)[2]。因此探索精神分裂癥認(rèn)知功能障礙的原因有助于理解該病的病理機(jī)制。

既往研究[3]發(fā)現(xiàn),亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因與精神分裂癥認(rèn)知功能障礙的形成過程有關(guān)。MTHFR是同型半胱氨酸(Hcy)代謝的關(guān)鍵酶，因此Hcy可能與精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生有關(guān)[4]。前期研究[5]發(fā)現(xiàn),相比不伴代謝綜合征(MS)的精神分裂癥患者，伴MS患者血清Hcy水平顯著增加。此外，另一項(xiàng)研究[5]中發(fā)現(xiàn)MS與其認(rèn)知功能關(guān)系密切。經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，本研究旨在探索伴或不伴MS精神分裂癥患者認(rèn)知功能與血清Hcy水平的關(guān)系。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

為2017年1月至2018年6月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心、浙江省金華二院單一服用奧氮平治療>2年的精神分裂癥患者108例，均符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版(DSM-Ⅳ)診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除其他精神疾病及嚴(yán)重軀體疾病。其中男65例，女43例;平均年齡(28.2±3.5)歲。入組者或其監(jiān)護(hù)人簽署書面知情同意。

1.2 方法

1.2.1 MS診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用《美國國家膽固醇教育項(xiàng)目成人治療組第3次指南》(NCEP-ATPⅢ)[6]關(guān)于MS診斷標(biāo)準(zhǔn)將入組者分為MS組和非MS組；MS診斷標(biāo)準(zhǔn)為符合下列≥3項(xiàng)：①中心性肥胖：腰圍男性>102 cm、女性>88 cm；②高三酰甘油(TG)血癥：TG≥1.7 mmol/L(150 mg/dl)；③高密度脂蛋白(HDL)降低：男性<1.03 mmol/L(40 mg/dl)，女性<1.29 mmol/L(50 mg/dl)；④血壓升高：收縮壓(SBP)≥130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓(DBP)≥85 mmHg；⑤空腹血糖(GLU)升高：GLU≥6.1 mmol/L(110 mg/dl)。

1.2.2 臨床資料采集 收集入組者服用奧氮平的時(shí)間及劑量；測量其身高、腰圍、體質(zhì)量及血壓；抽取入組者清晨空腹靜脈血，進(jìn)行GLU、TG、HDL、血清Hcy等生化指標(biāo)檢測；血液標(biāo)本由專人負(fù)責(zé)在日立7170型全自動(dòng)生化儀上完成。

1.2.3 認(rèn)知功能評(píng)估 采用重復(fù)性神經(jīng)心理狀態(tài)測驗(yàn)(RBANS)，其具有快速、有效、敏感、易操作等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)于檢測精神分裂癥患者認(rèn)知功能水平具有較好的信度和效度[7]，且RBANS評(píng)分與精神癥狀無關(guān)[8]；整套測驗(yàn)時(shí)間為20～30 min，一次完成。RBANS包含12個(gè)分測驗(yàn)，可概括成5組神經(jīng)心理狀態(tài)：注意力(數(shù)字廣度和符號(hào)數(shù)字匹配組成)、言語功能(圖形命名和語義流暢組成)、視覺廣度(圖形臨摹和線條定位組成)、即刻記憶(詞匯記憶和故事復(fù)述組成)、延遲記憶(詞匯回憶、詞匯再認(rèn)、故事回憶和圖形回憶組成)。其中，注意力反映受試的記憶容量和在視覺與口頭上控制短時(shí)程記憶庫呈現(xiàn)信息的能力；言語測試是通過圖畫命名或回憶已知的素材反映受試言語應(yīng)答能力；視覺廣度反映受試感知空間關(guān)系和構(gòu)建一幅圖畫正確空間拷貝能力；即刻記憶反映受試在接觸到信息后短時(shí)記憶的能力；延遲記憶反映受試順行性記憶的能力。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般及臨床資料比較

根據(jù)MS診斷標(biāo)準(zhǔn)，50例患者歸入MS組，58例歸入非MS組。兩組間性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MS組奧氮平服藥時(shí)間和服藥劑量、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰圍、SBP及DBP、GLU、TG、及Hcy水平顯著高于非MS組，HDL顯著低于非MS組(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 兩組一般及臨床資料比較例數(shù))

2.2 兩組RBANS結(jié)果比較

為排除藥物對(duì)認(rèn)知功能影響，將奧氮平使用時(shí)間及劑量作為協(xié)變量的多因素方差分析顯示，MS組即刻記憶、視覺廣度、言語功能、注意及總分顯著低于非MS組(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 兩組RBANS結(jié)果比較

2.3 RBANS總分與血清Hcy水平的相關(guān)性分析

患者RBANS總分與血清Hcy水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.25，P=0.01)。見圖1。

3 討論

既往研究表明高水平Hcy具有神經(jīng)毒性作用，損傷腦血管，降低內(nèi)皮依賴性血管舒張反應(yīng)，抑制一氧化氮合成酶免疫活性，導(dǎo)致內(nèi)皮功能損失；并加速血管平滑肌增長，血管內(nèi)膜中層增厚，影響血管舒張，影響腦組織供血，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能損害[9]。對(duì)一般人群的研究[10]發(fā)現(xiàn)，Hcy水平升高與信息處理速度下降有關(guān)；Hcy水平升高與陳述性記憶下降相關(guān)[10]；與Stroop測試成績下降相關(guān)[11]。神經(jīng)影像學(xué)研究[11]表明Hcy水平與無癥狀腦梗死以及皮質(zhì)下白質(zhì)缺損有關(guān)。Hcy與MS相關(guān)的生物學(xué)機(jī)制尚未明細(xì)，可能與高糖血癥、高TG、高血壓等危險(xiǎn)因素有關(guān)。本課題組在既往研究[4]中發(fā)現(xiàn)Hcy可能是抗精神病藥物源性MS的繼發(fā)產(chǎn)物。本研究結(jié)果顯示，與非MS精神分裂癥患者相比，伴MS的精神分裂癥患者血清Hcy水平明顯增高，且認(rèn)知功能水平明顯降低；Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，Hcy水平與RBANS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。提示伴MS的精神分裂癥患者血清Hcy水平增加進(jìn)一步加重了認(rèn)知功能損害。

圖1精神分裂癥患者RBANS總分與血清Hcy水平相關(guān)性分析

研究[11]顯示，Hcy可造成組織內(nèi)維生素A、C和E的水平下降，導(dǎo)致抗氧化物質(zhì)儲(chǔ)備下降；補(bǔ)充葉酸能夠抵抗Hcy引起的細(xì)胞內(nèi)超氧化水平增高，并減少過氧化物。同樣，N-乙酰-L-半胱氨酸以及維生素E均能防止Hcy升高或葉酸下降造成的神經(jīng)元細(xì)胞氧化退行性改變[9]。因此降低Hcy水平可能是改善精神分裂癥認(rèn)知缺損的一個(gè)經(jīng)濟(jì)有效的策略。對(duì)此，未來有必要開展臨床研究驗(yàn)證這一假設(shè)，為精神分裂癥認(rèn)知治療提供新的方法和策略。

綜上所述，本研究采用橫斷面研究設(shè)計(jì)對(duì)于伴或不伴MS的精神分裂癥患者血清Hcy水平及其與認(rèn)知功能的關(guān)系進(jìn)行了初步探討，發(fā)現(xiàn)伴MS患者血清Hcy水平更高，而高Hcy是認(rèn)知功能的危險(xiǎn)因素，Hcy可能通過神經(jīng)毒性作用影響認(rèn)知功能。然而，既往研究顯示此類認(rèn)知缺損的影響因素頗多，如藥物、個(gè)體差異、軀體情況等[12]。因此，為了系統(tǒng)評(píng)價(jià)精神分裂癥患者M(jìn)S、血清Hcy水平與認(rèn)知功能之間的關(guān)系，有必要開展隨訪研究以探索代謝、Hcy和認(rèn)知狀況在疾病治療過程中的動(dòng)態(tài)變化。