袁 偉，李海燕*

（1.福建省福州市福清市醫(yī)院婦科，福建 福州 350300；2.云南省大理市大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，云南 大理 671000）

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年12月～2017年12月于大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科行手術(shù)治療的患者65例：包括OC患者45例，均為上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）患者，年齡22～64歲，平均49.38歲；卵巢良性腫瘤患者20例，年齡25～67歲，平均44.7歲。均術(shù)前采血檢測CA125與HE4。所取病例一般資料完善，且為初治患者，術(shù)前未曾接受放化療，實(shí)施相關(guān)檢查排除影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的其他疾病。

1.2 方法

1.2.1 HE4和CA125的測定

采集所有研究對(duì)象術(shù)前1天空腹靜脈血5 mL，靜置離心（3000 r/min）后取上層血清，零下80攝氏度冰箱中存儲(chǔ)待測。HE4采用酶聯(lián)免疫試驗(yàn)檢測，試劑盒購自生工生物工程（上海）股份有限公司。血清CA125檢測結(jié)果由大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科提供。CA125＞35 U／m為陽性；HE4＞105.1 pmol／L為陽性。

1.2.2 CPH-I和ROMA的計(jì)算

絕經(jīng)前預(yù)測指數(shù)(PI) ＝-12.0＋2.38×ln（HE4）＋0.0626×ln（CAl25）；絕經(jīng)后PI＝-8.09＋1.04×ln（HE4）＋0.732×ln（CAl25）；ROMA（%）＝Exp(PI)／[1＋Exp（PI）]×100。（其中l(wèi)n為自然對(duì)數(shù)，Exp為以e為底數(shù)的指數(shù)函數(shù)）。絕經(jīng)前ROMA（%）≥11.4%為卵巢惡性腫瘤高風(fēng)險(xiǎn)；絕經(jīng)后ROMA（%）≥29.9%為高風(fēng)險(xiǎn)。CPH-I＝-14.0674＋1.0649×log2（HE4）＋0.6050×log2（CA125）＋0.2672×年齡/10；CPH-I預(yù)測概率值（%）＝e（CPH-I）/[1＋e（CPH-I）]×100。PP（%）≥7.0%為卵巢癌高風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

研究數(shù)據(jù)呈偏態(tài)分布，采用中位數(shù)（M）表示；組間多個(gè)樣本比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，兩獨(dú)立樣本比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。以卵巢良性腫瘤作為參考人群，計(jì)算出各指標(biāo)的診斷性能，包括靈敏度（Sen）、特異度（Spe）、陽性預(yù)測值（PV+）及陰性預(yù)測值（PV-）,繪制受試者工作特征曲線（R O C），計(jì)算出曲線下面積（AUC）。Sen、Spe、PV+、PV-的比較采用配對(duì)設(shè)計(jì)的x2檢驗(yàn)。數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組中血清CA125、HE4值及ROMA、CPH-I水平

血清CA125、HE4、ROMA及CPH-I在卵巢惡性腫瘤組的水平較良性腫瘤組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。四者水平均與分化程度呈負(fù)相關(guān)（r分別為-0.387，-0.502，-0.740，-0.740，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。臨床分期為晚期的CA125、HE4、ROMA及CPH-I水平均高于早期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 CA125、HE4、ROMA及CPH-I的診斷效能比較

ROMA、CPH-I的靈敏度優(yōu)于HE4，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P分別為0.004、0.008＜0.05），HE4、ROMA、CPH-I的特異度優(yōu)于CA125，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P分別為0.01、0.031、0.025＜0.05），ROMA、CPH-I的陰性預(yù)測值均高于HE4，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P分別為0.008、0.01＜0.05）。以病理診斷結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)、卵巢良性腫瘤為對(duì)照， CA125、HE4、ROMA、CPH-I的AUC分別為0.885、0.951、0.963、0.957，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）； 其中HE4、ROMA、CPH-I的AUC均高于CA125，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。但HE4、ROMA、CPH-I之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討 論

OC僅占婦科腫瘤的3%，但死亡率卻居?jì)D科腫瘤首位。多數(shù)OC患者發(fā)病隱匿，早期癥狀輕，加上患者健康意識(shí)薄弱，70～75%的患者被診斷出來時(shí)已為晚期。因此，提高OC診斷效率，對(duì)延長患者的生存時(shí)間、改善預(yù)后具有重要意義。

目前臨床上檢測OC最常用的腫標(biāo)是CA125，研究表明，除外惡性的病變，良性的卵巢囊腫、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮平滑肌瘤或生理變化也常伴有CA125的升高，可見其特異性較差。HE4特異性雖好，但靈敏度卻不及CA125。本研究中以卵巢良性腫瘤組為對(duì)照，計(jì)算得出CA125的靈敏度較HE4高（86.67% VS 73.33%），但差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，特異度HE4優(yōu)于CA125，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95% VS 75%，P＜0.05），陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值無差異（P＞0.05）。繪制ROC曲線，得出曲線下面積AUC：HE4大于CA125，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0.951 VS 0.885，P＜0.001），說明HE4診斷OC具有更高的準(zhǔn)確性。

ROMA是根據(jù)患者血清HE4、CA125值和絕經(jīng)狀態(tài)來評(píng)估卵巢腫瘤良惡性的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。本研究計(jì)算得出ROMA診斷OC的靈敏度優(yōu)于HE4（93.33% VS 73.33%，P＜0.05），特異度優(yōu)于CA125，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（90% VS 75%，P＜0.05）。比較三者曲線下面積AUC，得出ROMA高于CA125，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0.963 VS 0.885，P＜0.001），與HE4比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0.963 VS 0.951，P＞0.05）。這表明ROMA診斷卵巢癌時(shí)結(jié)合了HE4高特異度與CA125高靈敏度的優(yōu)勢，診斷效能較單一指標(biāo)更好。

然而，絕經(jīng)定義模糊：年齡超過50歲/停經(jīng)一年以上/血清促卵泡激素（FSH）水平升高超過40U/L等，使得判斷患者絕經(jīng)與否變成一種挑戰(zhàn)。2015年，Karlsen等提出了一個(gè)新的OC預(yù)測模型——CPH-I，該預(yù)測模型需要了解患者血清HE4、CA125水平及年齡。本研究結(jié)果顯示卵巢惡性腫瘤組的CPH-I值高于良性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。CPH-I水平與OC組織的分化程度呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r=-0.740，P＜0.05）；晚期OC的CPH-I水平高于早期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。證明CPH-I同樣可以用來鑒別卵巢腫瘤良惡性，協(xié)助預(yù)測疾病進(jìn)展情況。Karlsen等[4]以246例EOC患者和809例卵巢良性疾病患者為研究對(duì)象，設(shè)置CPH-I的臨界值為7%，則其診斷為EOC的AUC為0.925，靈敏度為82.0%，特異度為88.4%，亞洲地區(qū)患者AUC為0.945（亞洲患者包括308例中國非大陸患者），靈敏度為75.7%，特異度為95.2%。本研究得出的特異度（95%）、AUC（0.957）與上述研究中亞洲人群相似，但靈敏度（91.11%）較其偏高，考慮本研究的樣本量少或種族個(gè)體差異均可能造成影響。

本研究比較CPH-I與ROMA的診斷效能，結(jié)果顯示：二者的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；比較曲線下面積AUC，差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但CPH-I的靈敏度優(yōu)于HE4，特異度優(yōu)于CA125，AUC高于CA125，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。根據(jù)諸多學(xué)者及本次研究結(jié)果得出：CPH-I與ROMA的診斷效能相當(dāng)，優(yōu)于任何單一指標(biāo)。盡管CPH-I診斷效能與ROMA相似，但該指數(shù)不需了解絕經(jīng)狀態(tài)，而是容易獲得且明確的年齡因素，若未來替代ROMA指數(shù)應(yīng)用于臨床，是非常值得期待的。

可見聯(lián)合CA125、HE4的CPH-I、ROMA在鑒別OC與卵巢良性腫瘤時(shí)，優(yōu)于單一的CA125或HE4；HE4單獨(dú)診斷卵巢腫瘤的價(jià)值要優(yōu)于CA125單獨(dú)診斷。但本次研究對(duì)象中惡性腫瘤僅收集了上皮性的，未納入非上皮性及轉(zhuǎn)移性的腫瘤，且樣本量較少，故對(duì)于各項(xiàng)指標(biāo)在診斷卵巢癌的性能方面，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，并在不同地區(qū)人群中收集樣本去深入研究。