張玲 洪潔

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，上海市內(nèi)分泌代謝病臨床醫(yī)學(xué)中心，上海市內(nèi)分泌代謝病研究所 200025

因能量攝入與消耗失衡，全球肥胖患者數(shù)十年來急劇上升，成人肥胖人口比例已超過體重過輕者；截至2015年，全球已有6億以上成人超重或肥胖，導(dǎo)致400萬人死亡，其中三分之二以上由心血管疾病引起[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2017年心腦血管疾病共造成全球1 780萬人口死亡，居全因死亡率首位[2]。在過去，肥胖所導(dǎo)致的心血管危害被認(rèn)為是一個(gè)慢性、進(jìn)行性過程，但近年來發(fā)現(xiàn)肥胖兒童也已表現(xiàn)出心臟損害趨勢。故通過減重降低肥胖患者心血管事件存在其必要性與緊迫性。

熱量限制目前已成為一種較成熟的減重方式，包括持續(xù)熱量限制和間歇性斷食兩種形式，較代謝性手術(shù)有多種優(yōu)勢，如創(chuàng)傷性小、安全性高、患者易于接受等。多項(xiàng)研究表明，能量限制飲食可降低肥胖患者血壓、血脂、炎性指標(biāo)等，并可改善胰島素抵抗，顯著提升心血管功能[3]。本文擬就熱量限制飲食后各心血管危險(xiǎn)因素指標(biāo)的變化及其可能機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 熱量限制對(duì)心血管危險(xiǎn)因素的影響

1.1 血壓 肥胖是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高血壓則是眾多心血管不良事件的危險(xiǎn)因素，熱量限制飲食可降低肥胖患者的血壓，其中以收縮壓更為顯著。Li等[4]近期在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過為期4個(gè)月嚴(yán)格的熱量限制飲食，受試者收縮壓從干預(yù)前的142 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)降至128 mmHg，舒張壓從85 mmHg降至76 mmHg，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而即使在一些2～3周的短期研究中，患者的血壓也得到明顯改善。但當(dāng)受試者基線血壓正常時(shí)，熱量限制改善血壓的情況存在爭議。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究顯示，受試者在干預(yù)3個(gè)月內(nèi)平均減重4 kg，收縮壓及舒張壓明顯下降[5]。但在Hoddy等[6]的臨床干預(yù)中，同樣的減重效果未見到干預(yù)前后血壓的改善。同時(shí)研究者發(fā)現(xiàn)，血壓改善情況除受基線水平影響外，飲食結(jié)構(gòu)也可能占據(jù)重要地位。近期一項(xiàng)MONET研究，對(duì)肥胖患者進(jìn)行為期6個(gè)月的熱量限制干預(yù)，未能觀察到收縮壓和舒張壓的改善，因該試驗(yàn)為高碳水化合物低脂飲食，而先前多項(xiàng)熱量限制試驗(yàn)以高脂低碳水化合物結(jié)構(gòu)為主[7]。故考慮不同飲食結(jié)構(gòu)對(duì)血壓的影響可能不盡相同，同時(shí)這也提示了熱量限制飲食對(duì)血壓的改善有獨(dú)立于減重以外的機(jī)制。而在經(jīng)典的熱量限制與心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)(CALEIRE)研究中，進(jìn)行熱量限制飲食的第12～18個(gè)月，受試者體重雖無明顯降低，但其收縮壓卻仍存在下降趨勢，這一結(jié)果為該結(jié)論進(jìn)一步提供了有力的支持[8]。

1.2 心率 熱量限制對(duì)肥胖患者心率的影響仍頗有爭議。無論是持續(xù)8周的短期研究亦或是長達(dá)6個(gè)月的長期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，均未發(fā)現(xiàn)靜息心率的明顯改變[6，8]。但Klempel等[9]分別給予受試者同等熱量的流質(zhì)和固體飲食，8周后流質(zhì)飲食組減重效果更佳，靜息心率顯著下降，而固體組靜息心率無改善；且進(jìn)一步對(duì)比相同干預(yù)時(shí)間及減重效果的研究，Hoddy等[6]的結(jié)果中未見靜息心率改變，考慮在同等攝入量或者相同減重效果情況下，流質(zhì)飲食對(duì)靜息心率的影響優(yōu)于固體飲食。

雖然熱量限制對(duì)靜息心率的影響并不顯著，但其在減少心率變異性(HRV)方面的作用已受普遍認(rèn)可。HRV反映心跳周期間的差異，是一種準(zhǔn)確、非侵入性的自主神經(jīng)功能檢測手段，對(duì)部分心血管疾病可起到病情預(yù)判作用。在肥胖患者中，夜間副交感神經(jīng)的興奮性下降和交感神經(jīng)的失調(diào)是導(dǎo)致高血壓的重要原因，眾多研究均發(fā)現(xiàn)熱量限制可顯著改善HRV，維持交感-副交感神經(jīng)活動(dòng)平衡，減少神經(jīng)體液因素對(duì)心血管系統(tǒng)的不良影響。

1.3 脈搏波傳導(dǎo)速度(PWV) 動(dòng)脈彈性下降是肥胖增加心血管事件的重要環(huán)節(jié)，PWV在反映動(dòng)脈硬化方面有較高的靈敏度和特異性。Rider等[10]的研究中，受試者1年內(nèi)平均減重21 kg，用MRI測定減重前后PWV變化，發(fā)現(xiàn)升主動(dòng)脈、降主動(dòng)脈近端無明顯變化，但降主動(dòng)脈遠(yuǎn)端較干預(yù)前明顯降低，且與體重指數(shù)呈正相關(guān)。研究者指出，主動(dòng)脈壁彈性蛋白與膠原蛋白比值隨其長度逐漸減小，而血管壁順應(yīng)性與該比值密切相關(guān)。因此，肥胖所導(dǎo)致的血管彈性下降對(duì)遠(yuǎn)端主動(dòng)脈影響更大。但在2009年的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究中，熱量限制干預(yù)8周后低脂與低碳水化合物組受試者PWV均無改善，一方面可能是由于該組受試者干預(yù)前后平均減重僅7 kg，PWV雖有改善趨勢但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；另一方面則可能是由于此項(xiàng)研究中只測定整體動(dòng)脈的PWV，未使用MRI對(duì)動(dòng)脈進(jìn)行分段檢測，缺乏更精準(zhǔn)的數(shù)據(jù)[11]。

1.4 血脂及炎性反應(yīng)、細(xì)胞因子 肥胖可使機(jī)體持續(xù)處于全身性慢性炎性反應(yīng)狀態(tài)，而炎性反應(yīng)是心血管事件重要的預(yù)測因子，C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子α、單核細(xì)胞趨化蛋白1等炎性因子在肥胖患者體內(nèi)存在顯著高表達(dá)[3]。熱量限制飲食不僅降低各項(xiàng)炎性因子，還可增加白細(xì)胞介素-10、脂聯(lián)素等抗炎因子水平。此外，熱量限制飲食后，作為心血管危險(xiǎn)因素的胰島素、甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇、瘦素等水平也顯著下降[12]。

2 熱量限制改善心血管危險(xiǎn)因素的可能機(jī)制

2.1 改善內(nèi)皮功能障礙 內(nèi)皮功能受損是心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的基本病理生理改變之一，熱量限制可通過增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性改善內(nèi)皮依賴性血管舒張功能，AMP活化蛋白激酶(AMPK)-磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-蛋白激酶B(Akt)-eNOS通路在其中發(fā)揮重要作用。AMPK是一種廣泛存在于真核生物中的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可通過PI3K-Akt-eNOS途徑磷酸化eNOS-Ser1177位點(diǎn)，增加eNOS活性；eNOS作為合成一氧化氮的關(guān)鍵酶可促進(jìn)一氧化氮生成、釋放，調(diào)節(jié)血管舒張。García-Prieto等[13]發(fā)現(xiàn)，高脂喂養(yǎng)小鼠后可出現(xiàn)血管內(nèi)皮舒張功能明顯下降，這一現(xiàn)象與小鼠體內(nèi)AMPK-PI3K-Akt-eNOS通路的下調(diào)相關(guān)，且該下調(diào)與小鼠飲食中豐富的棕櫚酸及體內(nèi)甘油三酯的增加有關(guān)，而與小鼠體重增加無關(guān)。在Zucker大鼠中，與正常體重大鼠基線狀態(tài)相比，肥胖大鼠收縮壓升高和內(nèi)皮舒張功能下降，熱量限制飲食干預(yù)后在細(xì)胞水平AMPK被激活，上調(diào)PI3K-Akt-eNOS通路，增加一氧化氮的合成與釋放，并最終完全糾正這一差異[14]。

此外，瘦素與脂聯(lián)素在改善內(nèi)皮功能中也發(fā)揮重要作用。熱量限制飲食在大鼠中可顯著降低脂肪組織比例并改變脂肪因子的產(chǎn)生模式，從而引起脂肪組織中瘦素水平下降，循環(huán)中脂聯(lián)素水平增加。瘦素的減少通過降低內(nèi)皮素-1的生成，減弱血管平滑肌細(xì)胞的分裂與增生，并降低NADPH氧化酶、蛋白激酶A、谷胱甘肽過氧化物酶等活性，緩解氧化應(yīng)激對(duì)血管內(nèi)皮的損傷。而脂聯(lián)素水平升高則通過減少單核細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附以減輕動(dòng)脈粥樣硬化、并下調(diào)炎性因子調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)以改善內(nèi)皮功能障礙。

2.2 上調(diào)Sirtuins Sirtuins是一類NAD+依賴性的去乙?；?，通過催化組蛋白、轉(zhuǎn)錄因子及細(xì)胞內(nèi)分子的去乙?；?，調(diào)節(jié)機(jī)體活動(dòng)。Nisoli等[15]發(fā)現(xiàn)對(duì)小鼠進(jìn)行3個(gè)月的熱量限制飲食后，可出現(xiàn)沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1(SIRT1)的激活，其通過增強(qiáng)去乙?；饔茫险{(diào)部分參與線粒體生物合成的基因，包括細(xì)胞核呼吸因子1和過氧化物酶體增殖物活化受體γ協(xié)同刺激因子-1等，增加心臟中線粒體的生物合成，調(diào)整活性氧簇的產(chǎn)生，起到抗氧化作用。除此之外，Mattagajasingh等[16]發(fā)現(xiàn)，熱量限制飲食小鼠體內(nèi)增加的SIRT1可通過使eNOS鈣調(diào)蛋白結(jié)構(gòu)域中第496和506位賴氨酸去乙?；?，上調(diào)eNOS活性，刺激內(nèi)皮一氧化氮生成，而抑制SIRT1可降低一氧化氮的生物利用度，影響內(nèi)皮依賴性血管舒張。

2.3 改善胰島素抵抗 高胰島素血癥與胰島素抵抗在肥胖患者中普遍存在，而熱量限制飲食后，受試者胰島素水平顯著下降，并進(jìn)一步引起腎小管鈉重吸收減少，有效循環(huán)血容量下降；同時(shí)降低血中兒茶酚胺水平，使自主神經(jīng)功能得到改善[17]。Zavaroni等[18]在一項(xiàng)橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過一夜禁食，血漿胰島素水平是原發(fā)性高血壓患者一氧化氮濃度的唯一預(yù)測指標(biāo)，年齡、體重指數(shù)、腰圍等均與之無關(guān)。研究表明，胰島素抵抗可造成血漿中eNOS抑制劑——不對(duì)稱二甲基精氨酸水平增加，進(jìn)一步引起一氧化氮生成減少，血管內(nèi)皮舒張功能受損。這些結(jié)果均說明調(diào)節(jié)胰島素抵抗是熱量限制改善心血管系統(tǒng)的重要中間環(huán)節(jié)。

2.4 減少血管周圍脂肪組織(PVAT) PVAT是除腦血管外大多數(shù)血管周圍的白色或棕色脂肪組織，可產(chǎn)生多種血管活性因子、脂肪因子和細(xì)胞因子，以旁分泌方式作用于機(jī)體?，F(xiàn)有研究證明，熱量限制可有效減少PVAT[19]，從而增加NADPH氧化酶活性、上調(diào)AMPK/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白通路等減輕血管損害。此外，現(xiàn)有研究結(jié)果認(rèn)為熱量限制引起的脂肪組織減少在不同部位存在差異，其中PVAT的減少較為明顯。Iacobellis等[20]發(fā)現(xiàn)，對(duì)重度肥胖患者進(jìn)行為期6個(gè)月的極低熱量飲食后，與全身其他脂庫相比，心外膜脂肪厚度顯著減少，并與左心室質(zhì)量和舒張功能改善具有更強(qiáng)的相關(guān)性。以上均表明，PVAT在心血管系統(tǒng)中的作用以及熱量限制對(duì)其產(chǎn)生的影響均不容小覷。

2.5 調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝物 黃素單氧酶氧化形成氧化三甲胺(TMAO)為重要的腸道菌群代謝產(chǎn)物，對(duì)心血管系統(tǒng)存在重要影響。Erickson等[21]發(fā)現(xiàn)，接受熱量限制飲食的肥胖組與正常飲食組相比，干預(yù)前后血液中TMAO水平下降比例存在顯著變化。降低的TMAO通過減少對(duì)血管平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞絲裂原活化蛋白激酶、核因子-κB信號(hào)通路以及巨噬細(xì)胞表面清道夫受體CD36和SR-A1的上調(diào)，降低炎性基因表達(dá)和白細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附[22]，并減少泡沫細(xì)胞的形成。此外，TMAO通過影響肝臟中膽汁酸合成的兩種關(guān)鍵酶(CYP7A1、CYP27A1)和多種膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OATP1、OATP4、MRP2和NTCP)的表達(dá)水平，增加膽固醇外流，抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。因此，雖暫未有對(duì)熱量限制受試者進(jìn)行腸道菌群分析的深入研究，但目前幾項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果均提示其在改善心血管功能方面可能發(fā)揮了重要作用。

2.6 逆轉(zhuǎn)血管重塑 血管重塑被認(rèn)為是器官的一種亞臨床損害，可顯著提高心血管事件的發(fā)生率。在多項(xiàng)臨床干預(yù)研究中已發(fā)現(xiàn)，短期熱量限制所引起的血壓下降與頸動(dòng)脈壁厚度減少相關(guān)[23]。Cooper等[23]的一項(xiàng)干預(yù)性臨床研究提示，受試者減重約8%可導(dǎo)致頸動(dòng)脈直徑平均減少0.07 mm，減重達(dá)5%及以上可使頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度平均減少0.02 mm，這一改善可能與胰島素分泌總量減少有關(guān)，但具體機(jī)制暫不明確。在進(jìn)行終身熱量限制的小鼠中發(fā)現(xiàn)，通過抑制膠原蛋白生成和彈性蛋白纖維降解，可減少彈性動(dòng)脈壁肥厚，防止小鼠主動(dòng)脈僵硬[24]。另有研究發(fā)現(xiàn)，早期熱量限制可通過減少氧化損傷、降低轉(zhuǎn)化生長因子-β1的水平預(yù)防小鼠主動(dòng)脈纖維化。其可能是通過下調(diào)絲裂原活化蛋白激酶、c-Jun N末端激酶和激活蛋白-1信號(hào)通路發(fā)揮作用[25]。熱量限制對(duì)肥胖患者血管壁產(chǎn)生的影響是否存在相同機(jī)制需要進(jìn)一步探討。除此之外，熱量限制逆轉(zhuǎn)血管重塑的作用受年齡限制，在老年小鼠中未發(fā)現(xiàn)熱量限制可改善其動(dòng)脈彈性，這一現(xiàn)象可能是由于此時(shí)動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)已處于不可逆狀態(tài)。以上結(jié)果表明，在血管重塑處于開始或可逆階段時(shí)，強(qiáng)化飲食干預(yù)可通過逆轉(zhuǎn)血管結(jié)構(gòu)，去除心血管事件危險(xiǎn)因素，改善預(yù)后。

3 展望

近年來熱量限制飲食已得到廣泛應(yīng)用，眾多研究均證明其在改善糖脂代謝、延緩衰老、減少心血管不良事件等方面發(fā)揮了重要作用。在心血管系統(tǒng)中，已發(fā)現(xiàn)大量與熱量限制可能相關(guān)的機(jī)制，其中部分在小鼠中得到明確，但尚未在人體中證實(shí)，仍有部分現(xiàn)象不能用已有理論進(jìn)行說明。此外，腸道菌群、中樞調(diào)節(jié)靶點(diǎn)、精神心理因素等是否與其存在相關(guān)性也缺乏相應(yīng)的基礎(chǔ)及臨床研究。

在臨床應(yīng)用方面，熱量限制飲食干預(yù)也需進(jìn)一步完善。一方面，在所有證實(shí)熱量限制可改善心血管系統(tǒng)的試驗(yàn)中，其飲食配方、進(jìn)食時(shí)間、干預(yù)節(jié)點(diǎn)各不相同，臨床也缺乏統(tǒng)一推薦標(biāo)準(zhǔn)。三大營養(yǎng)素如何配比、每日熱量應(yīng)限制于何種范圍、開始的時(shí)間節(jié)點(diǎn)及總時(shí)間、是否需要階梯化干預(yù)模式等問題均有待進(jìn)一步探索。另一方面，需要尋找特定的生物標(biāo)志物，以評(píng)估或預(yù)測熱量限制對(duì)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的影響，因人而異設(shè)定最佳飲食方案，并在干預(yù)過程中實(shí)時(shí)監(jiān)測并調(diào)整。

綜上，雖然熱量限制飲食背后仍有眾多內(nèi)容需要探討，但其對(duì)心血管系統(tǒng)顯著的干預(yù)效果、較少的不良反應(yīng)已受到一致認(rèn)可，其中部分機(jī)制也將為臨床提供新的治療靶點(diǎn)。