張建奇 張明 吳熙 張基昌

大量研究證實，Elabela在血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞等非心肌細胞中高度表達，通過與血管緊張素Ⅰ型受體相關(guān)蛋白(APJ)結(jié)合參與了一系列心臟保護作用，維持著心血管系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)。

1 Elabela-Apelin-APJ系統(tǒng)簡介

1993年，加拿大學者O′Dowd[1]發(fā)現(xiàn)了具有7次跨膜結(jié)構(gòu)的G蛋白偶聯(lián)受體APJ。Tatemoto等[2]于1998年從牛胃分泌物中提取了APJ的第一個內(nèi)源性配體，并命名為Apelin。Apelin和APJ在人體內(nèi)分布廣泛，在心血管系統(tǒng)中，Apelin和APJ主要分布于血管平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞以及心肌細胞中。Apelin與APJ結(jié)合后通過一系列G蛋白依賴的信號通路發(fā)揮降低動脈血壓、增加心肌收縮力、減少梗死面積等心臟保護作用[3-5]。

2013年Chng等[6]在斑馬魚中發(fā)現(xiàn)了APJ的新型配體Elabela。Elabela在嚙齒動物的心臟、胚胎干細胞、腎臟及血管等組織中均有表達，在胚胎發(fā)育時期參與心臟和血管的形成在成年期參與維持心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)[6-8]。在Elabela缺失或APJ敲除小鼠中可觀察到嚴重的心臟發(fā)育異常甚至胚胎早期死亡[9-10]。在人體內(nèi)，Elabela主要分布于胚胎、干細胞與成人的腎臟組織和前列腺[6，11]。在心血管系統(tǒng)中，Elabela主要存在于血管內(nèi)皮細胞與成纖維細胞[12]。Elabela-APJ軸通過抑制環(huán)磷酸腺苷(cAMP)生成、促進鈣動員和增加胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)磷酸化等，在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮心臟保護作用[11,16]。

2 Elabela-APJ軸與心血管系統(tǒng)疾病

2.1 Elabela-APJ軸與高血壓

原發(fā)性高血壓患者血漿Elabela水平顯著降低，與收縮壓及舒張壓呈負相關(guān)，推測Elabela的減少可能與內(nèi)皮障礙導致Elabela合成釋放減少有關(guān)[17]。高鹽飲食誘導的大鼠經(jīng)持續(xù)的Elabela治療后，高血壓發(fā)生時間推遲，腎小球結(jié)構(gòu)得到保留，腎纖維化及其相關(guān)的基因表達減少[15]。Elabela還可以舒張小鼠的主動脈與冠狀動脈[6，11]，以靜脈注射的方式分別給予小鼠Apelin和Elabela后，觀察到小鼠體內(nèi)血壓均明顯降低[18]，表明這兩種肽在小鼠體內(nèi)均能夠發(fā)揮降壓作用，但其降壓的機制卻不同：Elabela對內(nèi)皮剝脫血管的舒張作用僅輕微下降，而且用一氧化氮(NO)抑制劑亞硝基左旋精氨酸甲酶(L-NAME)處理血管后，Elabela對血管的舒張作用未見明顯下降，說明Elabela對血管的舒張作用既不依賴內(nèi)皮也不依賴NO[11]。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在高血壓的形成過程中起著關(guān)鍵的作用，而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶/血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE/ACE2)比值增加能夠增強RAS的生理效應。Elabela治療能減少FOXM1 mRNA的表達，從而下調(diào)ACE的轉(zhuǎn)錄。輸注血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)能顯著提高小鼠的血壓，同時輸注Elabela和AngⅡ則顯著降低了AngⅡ誘導的高血壓[19]，表明Elabela能夠抑制ACE的生成并直接拮抗AngⅡ的血管收縮作用。Xu等[20]在大鼠的遠端腎單位觀察到Elabela通過拮抗RAS，抑制了大鼠的血壓升高并保護了腎單位。

Deng等[13]在實驗中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)大鼠靜脈分別注射Elabela、Apelin和生理鹽水后，Elabela組大鼠的尿流率明顯增多，并且尿液滲透壓和Na+、K+等電解質(zhì)的排泄顯著降低。經(jīng)大鼠腹腔注射上述3種物質(zhì)后，Elabela組大鼠的水攝入量明顯增多。在加入Elabela拮抗劑后，Elabela組大鼠的尿流率低于生理鹽水組，并且水攝入量也明顯減少。表明Elabela能夠發(fā)揮液體調(diào)節(jié)作用，可作為容量依賴性高血壓的潛在治療靶點。

Yang等[12]的動物及臨床研究發(fā)現(xiàn)，動脈中Elabela的表達要高于靜脈，且冠狀動脈中表達水平最高。肺動脈高壓(PAH)患者的肺組織中，Elabela表達為陽性的血管數(shù)量及Elabela的mRNA表達水平均明顯下降。在PAH模型大鼠的右心室中，Elabela及APJ的mRNA表達水平均下降。在PAH大鼠體內(nèi)注入Elabela后，其右室收縮壓下降，右室肥厚和肺動脈重構(gòu)均得到緩解，表明除原發(fā)性高血壓外，外源性Elabela治療對肺動脈高壓也有效。

2.2 Elabela-APJ軸與心肌梗死

成年期小鼠心臟Elabela水平較胚胎期明顯下降。前降支結(jié)扎的心肌梗死模型小鼠Elabela及APJ水平在心肌梗死4周后顯著上調(diào)，與左室射血分數(shù)(LVEF)呈中度相關(guān)[14]。D?nmez等[21]的臨床研究中，ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者在心肌梗死后第一天，Elabela水平與肌鈣蛋白I(cTnI)、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平呈中等正相關(guān)，與LVEF呈中等負相關(guān)。江宜樂等[22]也觀察到了類似的結(jié)果，并在穩(wěn)定型心絞痛患者中觀察到Elabela水平與冠狀動脈狹窄程度呈正相關(guān)，表明Elabela可以作為心肌梗死嚴重程度的預測因子。

在上述臨床研究和動物實驗中，Elabela與LVEF相關(guān)性的結(jié)論截然相反。由于外源性輸注Elabela后確實觀察到受損心臟的心功能改善[16]，對心功能恢復有促進作用。我們推測，由于心肌梗死患者的心臟受到嚴重的急性損傷，心功能在短時間內(nèi)急劇下降；而小鼠的心功能在心肌梗死后的第4周時已經(jīng)有了一定程度的恢復，這可能是兩類實驗結(jié)論相反的原因。

研究發(fā)現(xiàn)，抑制氧化應激可以促進心肌梗死后心臟的修復和愈合[23]。心梗模型大鼠行再灌注后，連續(xù)4 d經(jīng)腹腔注射Elabela，2周后心肌梗死面積明顯縮小，心功能顯著改善：左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)和左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)的增幅明顯減弱，LVEF和左室短軸縮短率(LVFS)明顯恢復；且與心肌損傷嚴重程度相關(guān)的指標如肌酸激酶同工酶(CK-MB)、cTnI水平顯著降低，抗氧化應激因子如谷胱甘肽(GSH)含量、超氧化物歧化酶(SOD)活性顯著升高，氧自由基(OFR)代謝產(chǎn)物丙二醛(MDA)水平明顯下降[16]。Xi等[24]通過應用Elabela類似物Fc-ELA-21，對心梗模型大鼠進行了持續(xù)4周的治療，顯著改善了心功能，減少了心肌細胞凋亡，抑制了心梗區(qū)域的纖維化，同時還觀察到了梗死區(qū)域的血管新生。由此得出，外源性注射Elabela通過抑制氧化應激促進心肌梗死后心臟的修復和愈合，同時通過減少細胞凋亡、抑制心肌纖維化和促進血管生成等心血管保護作用改善受損的心功能。

2.3 Elabela-APJ軸與心力衰竭

心力衰竭(心衰)是各種病因所致器質(zhì)性心臟病的終末階段，在心衰小鼠心臟中Elabela被誘導表達，并且與APJ的表達和LVEF相關(guān)[14]。王治等[25]發(fā)現(xiàn)，慢性心衰竭患者的LVEF隨紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級的增加而降低，血漿Elabela水平隨之明顯升高，且與NT-ProBNP呈正相關(guān)，與LVEF呈負相關(guān)。

對急性心肌梗死后的心衰，凋亡是心肌細胞不斷丟失并造成心室功能惡化的根源。陳旭翔等[26]用Elabela與缺血缺氧條件下的心肌細胞共培養(yǎng)，觀察到Elabela作用于APJ后通過上調(diào)miRNA-133a，顯著減少心肌細胞在缺血缺氧條件下的凋亡。提示Elabela可能通過抑制缺血條件下心肌細胞的凋亡，防止心功能惡化。

RAS過度激活是心衰發(fā)生發(fā)展的重要決定因素。Sato等[19]對野生型和APJ敲除小鼠進行主動脈弓結(jié)扎(TAC)手術(shù)，術(shù)后均接受2周的Elabela治療。野生型小鼠經(jīng)Elabela治療后超聲心動圖示LVFS變化不明顯，ACE生成減少，且Ang Ⅱ誘導的促心肌纖維化和心肌肥厚基因的表達顯著下調(diào)。APJ敲除小鼠在Elabela治療后心臟間質(zhì)纖維化沒有改善，與心肌肥厚和纖維化相關(guān)基因的表達未受影響。這些結(jié)果表明，外源性Elabela治療能夠以APJ依賴的方式拮抗RAS，從而保護心臟免受壓力超負荷所致的心功能障礙、心肌肥厚和纖維化的影響。

Perjés等[14]發(fā)現(xiàn)在Langendorff灌流的離體大鼠心臟中，Elabela呈劑量依賴型地增加ERK1/2磷酸化，增加心肌收縮力，降低灌注壓。ERK1/2通路抑制劑可以抵消其所產(chǎn)生的50%的正性肌力作用，表明除ERK1/2通路外，Elabela還能通過其他途徑發(fā)揮正性肌力作用。Apelin可以通過蛋白激酶C(PKC)通路發(fā)揮正性肌力作用，而PKC通路抑制劑并未減弱Elabela對心臟的收縮作用，說明Elabela對心臟的正性肌力作用并不依賴于PKC通路。

此外，Elabela還能夠通過增加液體攝入量和排出量來調(diào)節(jié)大鼠體內(nèi)液體穩(wěn)態(tài)[13，18]，這種液體調(diào)節(jié)機制可能作為治療心衰潛在的靶點。

3 小結(jié)

Elabela在高血壓、心肌梗死、心衰等心血管系統(tǒng)疾病中有顯著的心臟保護效益，有廣泛的應用前景。相信隨著研究的不斷深入，Elabela將能夠造福于臨床心血管疾病患者。