徐陳瑜 陳廷美

近期，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)發(fā)表了《中國乙型肝炎病毒母嬰傳播防治指南(2019年版)》(簡(jiǎn)稱《指南》)[1]，并引發(fā)了學(xué)術(shù)討論[2-3]。針對(duì)《指南》某些推薦意見，結(jié)合自身從事預(yù)防乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性母親的乙型肝炎病毒(HBV)母嬰傳播的經(jīng)驗(yàn)和查閱的資料，將若干認(rèn)識(shí)整理如下，與作者作一探討。

一、《指南》推薦意見 1：嬰兒在7～12月齡檢測(cè)項(xiàng)目問題

《指南》推薦意見 1建議“嬰兒7～12月齡靜脈血檢測(cè)HBsAg和(或)HBV DNA”，而沒有建議檢測(cè)乙型肝炎表面抗體(抗-HBs)[1]，而在回復(fù)中解釋“任何一部指南都不可能回答所有的臨床問題，只能優(yōu)選當(dāng)前最重要、緊迫和需要的”[3]，我們認(rèn)為這不是遺漏抗-HBs檢測(cè)的理由。指南確實(shí)不可能包羅萬象，但也不能缺少重要內(nèi)容。HBsAg陽性母親的嬰兒在7～12月齡檢測(cè)抗-HBs，是預(yù)防母嬰傳播的重要環(huán)節(jié)，其中1%～3%嬰兒對(duì)乙型肝炎疫苗無應(yīng)答(接種第3針疫苗后1～5個(gè)月抗-HBs<10 mIU/mL)，他們是感染高危人群，需要及時(shí)再次接種3針疫苗，這是重要內(nèi)容。因此，7～12月齡除了檢測(cè)HBsAg外，還需要檢測(cè)抗-HBs。

《指南》建議嬰兒在7～12月齡檢測(cè)“HBsAg和(或)HBV DNA”，其中HBV DNA檢測(cè)缺乏根據(jù)。HBsAg陽性母親的嬰兒，經(jīng)正規(guī)聯(lián)合免疫預(yù)防后，總體感染率僅1%～3%。檢測(cè)HBsAg和抗-HBs，足以明確有無感染和免疫力，無需通過檢測(cè)HBV DNA診斷或排除感染。試圖通過檢測(cè)HBV DNA而確定嬰兒隱匿性HBV感染，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[4]。報(bào)道的嬰兒隱匿性HBV感染，幾乎為檢測(cè)過程污染所致[5]。即使是HBsAg陽性嬰兒，定量檢測(cè)HBV DNA也并非必須。

而且，以筆者所在婦幼保健院系統(tǒng)，我國大部分婦幼保健院和基層醫(yī)院不開展 HBV DNA檢測(cè)。如果讓這些嬰兒再到綜合醫(yī)院或傳染病院進(jìn)行不必要的HBV DNA檢測(cè)，是浪費(fèi)資源，給家長(zhǎng)帶來不必要的麻煩，增加?jì)雰涸簝?nèi)其他感染風(fēng)險(xiǎn)。因此，嬰兒隨訪時(shí)，不應(yīng)該提出檢測(cè)HBV DNA這一建議，既無必要，也不符合國情。中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組制訂的指南和歐美國家的指南，均沒有建議嬰兒在7～12月齡檢測(cè)HBV DNA[6-8]。

二、《指南》推薦意見 1：臍血檢測(cè)問題

《指南》引用會(huì)議摘要(《指南》參考文獻(xiàn)6)描述“嬰兒出生24 h內(nèi)靜脈血或臍帶血HBsAg和(或)HBV DNA陽性率顯著高于6月齡、7月齡或12月齡靜脈血檢測(cè)結(jié)果”，這讓讀者無法理解是否需要檢測(cè)臍血。我國許多醫(yī)院(包括我院)曾一度廣泛開展臍血或出生后24 h內(nèi)檢測(cè)HBV標(biāo)志物，錯(cuò)誤地將陽性結(jié)果誤認(rèn)為宮內(nèi)感染，浪費(fèi)醫(yī)療資源，導(dǎo)致恐慌，而沒有任何臨床價(jià)值。我國產(chǎn)科學(xué)組制訂的指南明確指出“不建議在6月齡前檢測(cè)HBV血清標(biāo)志物”(包括臍帶血或新生兒出生數(shù)日內(nèi))[6]，筆者所在醫(yī)院不再檢測(cè)臍血HBV標(biāo)志物，其他醫(yī)院這類不合理的醫(yī)療行為也越來越少。新生兒的臍帶血或生后24 h內(nèi)HBsAg和/或HBV DNA陽性，只能說明存在暴露，不能確定嬰兒感染[9-10]，而6～12月齡檢測(cè)陽性，可以確定感染，將2種不同意義的陽性結(jié)果進(jìn)行比較，缺乏科學(xué)性。

三、《指南》推薦意見2 ：孕婦抗病毒治療的HBV DNA閾值問題

《指南》推薦意見2：“HBV DNA≥2×105IU/mL的孕婦，推薦口服抗病毒藥物以阻斷母嬰傳播(1B)，1×104IU/mL ≤HBV DNA<2×105IU/mL時(shí)，可與患者充分溝通后決定是否干預(yù)(2C)”。高病毒水平孕期需要抗病毒治療的閾值，相應(yīng)文章已進(jìn)行了討論[2-3]。對(duì)“1×104IU/mL ≤HBV DNA<2×105IU/mL時(shí)，可與患者充分溝通后決定是否干預(yù)” 這一推薦意見，我們認(rèn)為“與患者充分溝通”很模糊，缺乏可操作性。孕婦必然希望其子女不感染HBV，但她們?nèi)狈ψ銐虻膶I(yè)知識(shí)，是否服用抗病毒藥物進(jìn)行預(yù)防，最終還是取決于醫(yī)生的觀點(diǎn)。如果醫(yī)生傾向于用抗病毒藥物，模糊地說“有一定母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)”，而沒有具體的數(shù)據(jù)，患者會(huì)選擇抗病毒藥物預(yù)防。臨床上經(jīng)常存在因“萬一”而導(dǎo)致過度診療的行為。如果醫(yī)生明確告知患者，這樣的病毒水平，嬰兒經(jīng)聯(lián)合免疫預(yù)防后，母嬰傳播發(fā)生率幾乎為0或者<0.1%(實(shí)際情況如此)，幾乎沒有孕婦選擇抗病毒預(yù)防。因此，“與患者充分溝通”，實(shí)際上取決于醫(yī)生的傾向。

臨床指南的目的，是在有充分證據(jù)的前提下，盡可能提供明確的、可操作的具體建議，實(shí)現(xiàn)統(tǒng)一合理的醫(yī)療行為。孕期HBV DNA≤2×105IU/mL，其子女幾乎不再感染，這已有大量的研究證據(jù)，但《指南》仍建議抗病毒治療預(yù)防母嬰傳播，這不符合循證醫(yī)學(xué)原則，也與國際主流指南和我國其他指南推薦的HBV DNA>2×105IU/mL進(jìn)行抗病毒治療的意見不符[7-8,11]。

四、《指南》推薦意見 4：抗病毒治療開始孕周的問題

《指南》推薦意見4建議孕24～28周開始服用抗病毒藥以阻斷母嬰傳播。根據(jù)之一是會(huì)議論文摘要(《指南》參考文獻(xiàn)21)，其內(nèi)容為“妊娠28 周以前進(jìn)行干預(yù)與 28周及以后進(jìn)行干預(yù)相比，前者母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)明顯降低(RR=0.019)”，因該摘要沒有獲得結(jié)論的過程，也無全文參考，故無法判斷其結(jié)論是否可靠。但根據(jù)筆者閱讀的大量文獻(xiàn)顯示，孕28～32周開始抗病毒治療，同時(shí)新生兒聯(lián)合免疫預(yù)防，幾乎能完全阻斷母嬰傳播[12-14]，即使從孕30～32周開始服藥，也不發(fā)生母嬰傳播[15]，在孕中期開始使用抗病毒藥，并沒有增加保護(hù)率[16]。因此，根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)，沒有必要從孕24周就開始抗病毒治療。盡管歐洲肝病學(xué)會(huì)指南提出從孕24～28周開始抗病毒治療[7]，美國肝病學(xué)會(huì)提出的從孕28～32周開始治療更為合理[8]。

研究顯示，經(jīng)正規(guī)免疫預(yù)防，HBsAg陽性/HBeAg陰性母親的子女幾乎無母嬰傳播；HBeAg陽性母親的子女感染率<10%，HBeAg陽性或高病毒水平孕婦孕28～32周開始抗病毒治療后，其子女幾乎無感染[12-15]。這提示HBV宮內(nèi)傳播非常罕見，因?yàn)槊庖哳A(yù)防對(duì)宮內(nèi)感染無效。孕晚期抗病毒治療，僅能降低母體的病毒水平，而且需要經(jīng)過2～4周才能發(fā)揮作用，在分娩時(shí)母體的病毒水平，大致相當(dāng)于HBeAg陰性母親的病毒水平，同時(shí)新生兒聯(lián)合免疫預(yù)防，從而幾乎完全阻斷母嬰傳播。因此，抗病毒治療減少母嬰傳播的機(jī)制是降低母體的病毒載量，使分娩時(shí)新生兒暴露的病毒明顯減少，而不是減少宮內(nèi)傳播。因此，無論從經(jīng)濟(jì)還是安全的角度，都無需在28周前開始使用抗病毒藥物。

此外，《指南》推薦意見2以“HBV DNA≥2×105IU/mL”為抗病毒治療的閾值，證據(jù)級(jí)別是(1B)。而在推薦意見4中，同樣為“HBV DNA≥2×105IU/mL”，僅添加了“妊娠 24～28周期間”，證據(jù)級(jí)別降為(2C)。筆者無法理解其原因，是因?yàn)椤叭焉?24～28周期間”讓證據(jù)級(jí)別降低了，還是證據(jù)定級(jí)存在隨意性。

五、《指南》推薦意見 9：羊膜腔穿刺術(shù)的問題

《指南》推薦意見 9，認(rèn)為孕婦HBV DNA≥1×106IU/mL時(shí)，羊膜腔穿刺術(shù)會(huì)增加胎兒發(fā)生宮內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)，其根據(jù)是美國肝病學(xué)會(huì)的指南和一篇中文meta分析。但美國指南明確指出尚不清楚(Whether invasive procedures during pregnancy, such as amniocentesis, increase the risk of HBV infection in the infants is unclear)，同時(shí)根據(jù)北京的一篇報(bào)道結(jié)果，指出高病毒載量時(shí)需要考慮相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)[8]。該北京報(bào)道指出HBV DNA≥107IU/mL時(shí)，羊膜腔穿刺后母嬰傳播發(fā)生率高達(dá)50%[17]，但僅納入6例孕婦，難以排除抽樣偏倚。最近廣州報(bào)道羊膜腔穿刺能增加母嬰傳播，但該研究中未穿刺組HBeAg陽性母親的子女母嬰傳播率僅1.6%(3/188)[18]，明顯低于同一研究組此前報(bào)道的 4.44%(21/473)[19]，而穿刺組49例HBeAg陽性母親的母嬰傳播率僅8.2%[18]，即使孕婦HBV DNA≥107IU/mL時(shí)，羊膜腔穿刺后母嬰傳播率僅10.8%(4/37)[18]，與其他報(bào)道的母親沒有羊膜腔穿刺的母嬰傳播率相似，而與北京報(bào)道的穿刺后50%的母嬰傳播率差異極大。浙江報(bào)道92例HBeAg陽性母親羊膜腔穿刺后，僅6例(6.5%)發(fā)生母嬰傳播，不增加母嬰傳播率[20]。因此，我們認(rèn)為根據(jù)這些數(shù)據(jù)，對(duì)高病毒水平或HBeAg陽性母親，羊膜腔穿刺是否能增加母嬰傳播，尚不能定論。

《指南》引用的中文meta分析(《指南》參考文獻(xiàn)49)中，只有2篇論文(包括上述北京的一篇報(bào)道)，涉及HBV DNA≥107IU/mL、羊膜腔穿刺的孕婦總例數(shù)僅10例，這樣的meta分析不可能得出可靠的結(jié)論，該文發(fā)表在與乙型肝炎基本無關(guān)的《分子影像學(xué)雜志》?！吨改稀纷髡咭么祟愇墨I(xiàn)作為證據(jù)，而不引用上述浙江報(bào)道(HBeAg陽性母親多達(dá)92例，結(jié)論是羊膜腔穿刺不增加母嬰傳播)的文獻(xiàn)[20]，這明顯與引言中聲稱的 “基于當(dāng)前最佳證據(jù)” 不符。

總之，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，對(duì)孕婦HBeAg陽性或高病毒載量，羊膜腔穿刺術(shù)是否增加HBV母嬰傳播，尚不能提出明確建議，有待進(jìn)一步研究。而HBeAg陰性孕婦羊膜腔穿刺不增加母嬰傳播，研究結(jié)果較為一致[17-18,20-21]，因此，有羊膜腔穿刺指征時(shí)，不必?fù)?dān)心HBV母嬰傳播問題。