李煒霞 張家強(qiáng) 趙芝煥

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)二科650032

COPD是以持續(xù)氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病。近年來(lái)許多研究顯示,我國(guó)人群COPD的基礎(chǔ)患病率迅速增加。COPD已成為一種發(fā)病率高、病死率高、疾病負(fù)擔(dān)重的疾病[1]。血紅素加氧酶1(heme oxygenase-1,HO-1)是肺中的抗氧化劑,在保護(hù)肺細(xì)胞免受氧化應(yīng)激及炎癥損傷方面具有重要意義。HO-1是血紅素代謝過(guò)程中的限速酶,它能夠?qū)⒀t素分解代謝最終生成CO、膽紅素及鐵,其中膽綠素和膽紅素是脂質(zhì)的抗氧化劑,一氧化碳也具有抗炎作用[2]。HO有3種同工酶分別是HO-1、HO-2和HO-3。其中,HO-1是誘導(dǎo)型,誘導(dǎo)性表達(dá)于肝、脾、心、肺、血管平滑肌、腦等組織,在細(xì)胞中定位于微粒體;HO-1是細(xì)胞應(yīng)激的基本 “傳感器”,可直接有助于限制或防止組織損傷[3]。本文對(duì)HO-1在COPD的發(fā)生、發(fā)展、治療及預(yù)后等方面的影響綜述如下。

1 HO-1與COPD的發(fā)生

目前公認(rèn)的COPD發(fā)病機(jī)制是以慢性炎癥為主,蛋白酶-抗胰蛋白酶失衡、氧化應(yīng)激及其他機(jī)制等共同作用。近來(lái)已逐漸認(rèn)識(shí)到氧化應(yīng)激、遺傳易感性同樣是COPD發(fā)生、發(fā)展中的重要機(jī)制。

1.1 HO-1與COPD氧化應(yīng)激機(jī)制的關(guān)系 HO-1是體內(nèi)重要的氧化還原酶和鐵代謝酶。幾乎所有細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)下都需要將一些含血紅素蛋白,如細(xì)胞色素、呼吸爆發(fā)相關(guān)酶、肌紅蛋白、過(guò)氧化物酶等進(jìn)行降解使細(xì)胞內(nèi)游離血紅素含量增加并進(jìn)一步通過(guò)HO-1分解為上述還原性物質(zhì)產(chǎn)生細(xì)胞保護(hù)作用[4]。核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)是一種主要在上皮和肺泡巨噬細(xì)胞中表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子,在肺中具有重要的保護(hù)作用[5]。HO-1在體內(nèi)氧化應(yīng)激的主要通路為Nrf2-HMOX1通路。Lee等[6]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)香煙煙霧提取物可以通過(guò)激活Nrf2來(lái)增加HO-1水平,但用中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶預(yù)處理細(xì)胞抑制了誘導(dǎo)的HO-1 mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá),這表明氧化應(yīng)激和蛋白酶反應(yīng)在COPD發(fā)病機(jī)制中相互關(guān)聯(lián)。HO-1過(guò)表達(dá)的有益閾值與血紅素降解中釋放的活性鐵的積累有關(guān)[7]。一項(xiàng)將大鼠暴露于冷應(yīng)激(0℃)和PM2.5(濃度為:0、3.2、12.8 g/L)的研究發(fā)現(xiàn)HO-1在COPD模型大鼠肺中高表達(dá),Nrf2表達(dá)則下降,尤其是在PM2.5濃度較高的冷應(yīng)激組中,提示冷應(yīng)激可能通過(guò)激活血管緊張素Ⅱ/核因子κB信號(hào)通路和抑制Nrf2信號(hào)通路來(lái)增強(qiáng)COPD大鼠模型PM2.5誘導(dǎo)的肺部炎癥和氧化應(yīng)激[8]。這些研究揭示了HO-1在COPD患者肺部氧化應(yīng)激機(jī)制中的重要地位。

1.2 HO-1是保護(hù)因子同時(shí)也是損傷因子 Surolia等[9]報(bào)道了在小鼠肺氣腫模型中HO-1誘導(dǎo)保護(hù)性自噬并減輕鎘誘導(dǎo)的肺氣腫。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提出急性氧化應(yīng)激或缺血、缺氧情況下HO-1過(guò)表達(dá)的大鼠生存率明顯提升[10]。Even等[11]發(fā)現(xiàn)COPD患者的成纖維細(xì)胞與吸煙對(duì)照組相比存在非衰老通道上有絲分裂功能受損,線粒體質(zhì)量增加和代償有絲分裂,與COPD患者成纖維細(xì)胞衰老增加有關(guān),并提出HO-1在一定程度上可以保護(hù)線粒體功能障礙和恢復(fù)線粒體自噬以此來(lái)減弱COPD患者成纖維細(xì)胞的衰老。然而慢性、長(zhǎng)期的HO-1水平升高通過(guò)游離鐵和CO持續(xù)增加細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激壓力,并在線粒體內(nèi)增加細(xì)胞內(nèi)活性氧造成線粒體基底膜的損害、病理性的鐵沉積并影響細(xì)胞能量產(chǎn)生系統(tǒng)[12-13]。受損線粒體內(nèi)膜上電子傳遞鏈功能受影響促進(jìn)了大量超氧化物的生成,從而導(dǎo)致了氧化性的線粒體DNA突變。線粒體DNA突變會(huì)編碼大量異常的細(xì)胞色素片段從而進(jìn)一步通過(guò)影響線粒體內(nèi)電子傳遞鏈而加劇細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生建立起氧化應(yīng)激引起的線粒體損害及生物能量產(chǎn)生障礙的細(xì)胞自我毀滅惡性循環(huán)[14]。

1.3 HO-1基因遺傳多態(tài)性與COPD的易感性 許多研究發(fā)現(xiàn)HO-1基因啟動(dòng)子堿基重復(fù)序列[(GT)n]等位基因多態(tài)性與COPD的易感性有關(guān)。慢性肺氣腫吸煙者中較長(zhǎng)等位基因的頻率明顯高于沒(méi)有慢性肺氣腫的吸煙者,這表明HO-1啟動(dòng)子激活減少與肺氣腫易感性增加有關(guān)[15]。我們前期的研究提示,HO-1基因的遺傳多態(tài)性與中國(guó)西南地區(qū)COPD的發(fā)生有關(guān)[16]。Yamada等[15]對(duì)101例有慢性肺氣腫的吸煙者及100名健康不吸煙者對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),HO-1基因啟動(dòng)子中大尺寸的(GT)n可能降低香煙煙霧中活性氧的HO-1誘導(dǎo)能力,從而導(dǎo)致CPE的發(fā)展。另一項(xiàng)meta分析研究同樣表明HO-1在COPD的發(fā)展中起著重要作用,L等位基因和Ⅰ型基因型與亞洲人COPD的易感性有關(guān),但與COPD的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)[17]。HO-1通過(guò)多種途徑在COPD發(fā)生、發(fā)展的具體機(jī)制尚未完全闡明,有待進(jìn)一步探索。

2 HO-1與COPD疾病的發(fā)生和發(fā)展

2.1 HO-1與COPD嚴(yán)重程度 Fratta Pasini等[18]提出與吸煙對(duì)照組相比,輕中度COPD患者的外周血標(biāo)本中Nrf2及HO-1表達(dá)水平明顯上調(diào),且肺功能與血漿丙二醛以及所有受試者的Nrf2和HO-1 mRNA表達(dá)呈負(fù)相關(guān),輕中度COPD患者可能通過(guò)增加Nrf2/抗氧化劑-反應(yīng)元件的表達(dá)來(lái)抵消氧化應(yīng)激。嚴(yán)重COPD患者對(duì)比無(wú)肺功能損害的吸煙者對(duì)照組HO-1水平降低,并且HO-1和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶之間的不平衡可能與COPD嚴(yán)重?fù)p害的發(fā)展有關(guān),提示患有嚴(yán)重COPD患者的抗氧化應(yīng)激防御受損[19]。

2.2 HO-1與肺功能 HO-1可能是肺功能下降的預(yù)測(cè)因子。一項(xiàng)對(duì)患有輕至重度COPD患者的研究發(fā)現(xiàn)HO-1啟動(dòng)子基因的多態(tài)性可能與日本男性戒煙者的肺功能下降速度有關(guān)[20]。Guénégou等[21]對(duì)749例 法國(guó)男 性受試者按HO-1(GT)n等位基因長(zhǎng)度分組,進(jìn)行為期8年的肺功能評(píng)價(jià),發(fā)現(xiàn)L型等位基因攜帶者肺功能下降速度大于非攜帶者。但Tanaka等[22]進(jìn)行的臨床多中心研究指出HO-1(GT)n等位基因多態(tài)性的多態(tài)性與肺功能下降沒(méi)有關(guān)聯(lián)。這可能與種族及地區(qū)差異有關(guān),目前尚無(wú)研究闡明其原因。

3 HO-1與COPD的治療及預(yù)后

Bach1是HO-1的轉(zhuǎn)錄抑制因子,Ito等[23]發(fā) 現(xiàn)Bach1-/-新生小鼠從高氧誘導(dǎo)的肺損傷中恢復(fù)良好,這可能是通過(guò)HO-1的抗氧化/抗炎活性或促炎細(xì)胞因子的瞬時(shí)過(guò)表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)。Cui等[24]報(bào)道了司來(lái)吉蘭可以通過(guò)作用于Nrf2和Bach1來(lái)逆轉(zhuǎn)香煙煙霧培養(yǎng)基誘導(dǎo)人氣道上皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激和炎癥。已有許多研究通過(guò)給COPD動(dòng)物模型注射如桔積雪草酸、千層紙素A、連翹酯苷等藥物后發(fā)現(xiàn)它們可以增加Nrf2和HO-1的表達(dá)來(lái)發(fā)揮抑制氣道炎癥和氧化應(yīng)激的作用以防止香煙煙霧引起的肺損傷[25-27]。近年來(lái)許多研究提出細(xì)胞外囊泡和外泌體對(duì)COPD等慢性疾病具有潛在的診斷和治療前景[28];Zulueta等[29]發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞外囊泡治療能有效調(diào)節(jié)氣道上皮細(xì)胞HO-1的表達(dá)發(fā)揮抗炎、抗氧化作用。我們團(tuán)隊(duì)先前進(jìn)行的為期1年的臨床對(duì)照研究[30]按COPD患者HO-1(GT)n的多少進(jìn)行分組,將368例COPD患者分為L(zhǎng)+組及L-組,同時(shí)給予等劑量的N-乙酰半胱氨酸口服,1年后發(fā)現(xiàn)L-組的第1秒用力呼氣容積、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比、圣喬治運(yùn)動(dòng)能力評(píng)分及6分鐘步行試驗(yàn)、急性加重的次數(shù)較L+組有改善。這說(shuō)明HO-1(GT)n不同,COPD患者對(duì)抗氧化藥物的敏感性可能不同,HO-1基因多態(tài)性有望成為COPD患者靶向治療的指標(biāo)

HO-1表達(dá)存在有益閾值,在細(xì)胞保護(hù)和細(xì)胞增殖中具有雙重作用。COPD患者往往合并全身多系統(tǒng)性改變,包括心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌肉系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等,發(fā)生腫瘤、骨質(zhì)疏松、焦慮/抑郁、心血管疾病等合并癥。值得注意的是,許多證據(jù)指出即使處于穩(wěn)定期的COPD患者,氧化應(yīng)激和炎癥仍持續(xù)存在。

越來(lái)越多的研究證實(shí)HO-1與COPD易感性、肺功能及急性加重密切相關(guān),HO-1有望成為COPD早期的生物學(xué)指標(biāo)及新的治療靶點(diǎn);早期的監(jiān)測(cè)及干預(yù)可能有助于COPD預(yù)防、診斷、預(yù)后并提高患者生活質(zhì)量、增加活動(dòng)耐量、減少急性加重的次數(shù)。但目前HO-1在COPD中的機(jī)制尚不完全明確,亟待進(jìn)一步探索;且由于當(dāng)前大部分研究是在疾病動(dòng)物模型上進(jìn)行的,缺乏相應(yīng)的臨床證據(jù),這在一定程度上限制了以HO-1為靶點(diǎn)的診療措施的開(kāi)展。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突