范晶晶 趙立

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,沈陽110000

COPD是一種常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病,以不完全可逆的氣流受限為特征,該病可呈進行性發(fā)展。全球疾病負擔(dān)研究估計2015年全球成年人中有1.7億COPD患者。COPD發(fā)病率逐年上升,預(yù)計到2030年COPD將成為全球第3大死因[1]。COPD與肺部感染息息相關(guān),具有反復(fù)發(fā)作及容易惡化的特點。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)指COPD穩(wěn)定期患者出現(xiàn)呼吸道癥狀急性加重,表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難、痰量增多和/或痰液呈膿性,超出日常變異,并且需要改變藥物治療[2]。AECOPD可嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及使肺功能進一步降低,與住院率、病死率息息相關(guān),基于此,《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》指出,急性發(fā)作的預(yù)防和治療應(yīng)成為COPD管理的關(guān)鍵目標(biāo)[3]。以往研究表明,AECOPD主要由細菌感染所致,隨著病毒檢測手段的提高,越來越多的研究發(fā)現(xiàn)呼吸道病毒感染的發(fā)生率較高,是COPD患者急性加重的重要原因[4-5]。呼吸道病毒感染可導(dǎo)致COPD頻繁加重,癥狀更嚴(yán)重,并導(dǎo)致疾病恢復(fù)時間延長[6]。本文對AECOPD相關(guān)的病毒感染特點、作用機制及不同類型的呼吸道病毒感染作一綜述。

1 AECOPD患者呼吸道病毒感染特點

首先,呼吸道病毒感染具有多樣性多重性。鼻病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、腺病毒、冠狀病毒等都在AECOPD中 發(fā) 揮 一 定 作 用[7]。Dai等[8]通 過 對81例AECOPD患者檢測,病毒感染占38例,流感病毒占首位,此外還有鼻病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、冠狀病毒、偏肺病毒、博卡病毒等。Wu等[9]通過meta分析闡述了在AECOPD患者中,鼻病毒為最常見病毒感染類型,其次為呼吸道合胞病毒及流感病毒。近年來,雙重甚至三重呼吸道病毒感染逐漸受到人們的關(guān)注,并且已經(jīng)檢測到常見的呼吸道病毒,其中呼吸道合胞病毒為常見病毒。此外,AECOPD患者可以同時存在病毒感染和細菌感染,病毒可以改變呼吸道上皮細胞受體表達,從而增加氣道細菌黏附和侵襲。有數(shù)據(jù)顯示病毒和細菌混合感染患者較單一感染患者住院時間延長[8]。第二,呼吸道病毒感染具有季節(jié)性。病毒感染誘發(fā)的COPD急性加重,在一年四季均有發(fā)生,其中最常見的是冬季[10]。冬季發(fā)病率的上升可能與病原體增多、細菌氣道感染及病毒之間的相互作用有關(guān)[11]。第三,呼吸道病毒感染具有地域性。Mohan等[12]通過系統(tǒng)綜述,表明了病毒感染是AECOPD的重要病因,在歐洲病毒的檢出率最高。最常檢測到的病毒依次為小核糖核酸病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒等。且報告的流行率因地區(qū)而異,在西方國家,與亞洲的主要病毒不同,西方國家為小核糖核酸病毒,亞洲為流感病毒,病毒的地理流行病學(xué)可能對AECOPD的治療有重要意義。馬微等[13]在分析病毒感染流行特征中也強調(diào)了不同地域、不同時間段病毒感染會有所差異,我國的病毒感染低于一些比較落后的國家。

2 呼吸道病毒感染誘發(fā)AECOPD的作用機制

2.1 活化炎性細胞和炎性介質(zhì) 呼吸道病毒可能在AECOPD發(fā)作前就感染下氣道的上皮細胞[14-15],因此,許多炎性介質(zhì)和細胞,包括細胞因子、趨化因子和嗜酸粒細胞在呼吸道病毒感染后被誘導(dǎo),增加了宿主的炎癥負擔(dān)。Almansa等[16]通過研究AECOPD住院患者的病毒感染與宿主細胞因子的關(guān)系發(fā)現(xiàn)IL-6、單核細胞趨化蛋白-1、腫瘤壞死因子-α等因子顯著增高,加重機體損傷。

2.2 導(dǎo)致氣道狹窄 由于氣道上皮細胞產(chǎn)生抑制代謝的活化物質(zhì)和黏膜下成纖維細胞增生,上皮細胞的損傷可致支氣管炎癥和肺泡壁結(jié)締組織增生,使氣道狹窄。病毒感染通過破壞氣道上皮細胞,從而使氣道上皮細胞產(chǎn)生的細胞舒張因子減少,引起氣道狹窄,使COPD病情加重。此外,呼吸道上皮細胞壞死,可使氣道的感覺神經(jīng)纖維暴露,下調(diào)M2受體表達,膽堿能反應(yīng)性增高,刺激呼吸道平滑肌收縮,造成氣道進一步狹窄[17]。

2.3 參與免疫反應(yīng) 近年AECOPD與機體免疫功能的關(guān)系越來越受到重視。病毒感染可導(dǎo)致患者免疫功能紊亂,抑制T淋巴細胞亞群,并導(dǎo)致機體細胞免疫功能下降。研究表明,在AECOPD患者中,病毒陽性組與陰性組比較,CD4+、CD4+/CD8+均下降、CD8+明顯升高。CD4+的下降能夠減弱協(xié)助B細胞產(chǎn)生抗體及輔助其他淋巴細胞的能力,機體免疫功能低下。還有研究表明病毒感染可能活化Th2細胞,使其分泌IL-4等細胞因子增加,從而促進在喘息發(fā)病中有重要作用的抗體IgE和IgG4的分泌。

3 AECOPD與呼吸道病毒感染類型

3.1 鼻病毒 鼻病毒是單鏈RNA病毒,屬于無包膜的小核糖核酸病毒科家族,主要通過接觸和飛沫傳播。許多研究表明,鼻病毒不僅是上呼吸道感染最常見病因,而且與下呼吸道感染也密切相關(guān)。

鼻病毒是誘發(fā)AECOPD的最常見病毒,有研究表明超過64%的急性加重與感冒相關(guān),而鼻病毒是引起普通感冒的重要原因,一半以上AECOPD為鼻病毒引起[18]。國內(nèi)學(xué)者劉麗等[19]采用PCR方法對AECOPD患者呼吸道病毒進行檢測,發(fā)現(xiàn)病毒感染陽性率為22.2%,其中鼻病毒感染最為常見,占26.5%。鼻病毒可以通過氣道上皮細胞、中性粒細胞、巨噬細胞等刺激細胞因子及蛋白酶的分泌,從而加重氣道炎癥反應(yīng)。此外,COPD患者的鼻病毒感染通過改變呼吸道微生物環(huán)境可能導(dǎo)致繼發(fā)性細菌感染[20]。由鼻病毒感染引起的AECOPD,可表現(xiàn)為呼吸道癥狀加重和肺功能急性下降,包括咳嗽咳痰加劇、氣短喘息等。有研究證明,AECOPD感染人類鼻病毒的患者比未感染病毒的患者有更高的COPD評估測試(COPD assessment test,CAT)評分,且CAT評分隨著人類鼻病毒負荷量的增加而升高,表明鼻病毒感染相關(guān)的癥狀加重對患者的健康情況有較大的影響[21]。

3.2 呼吸道合胞病毒 呼吸道合胞病毒是一種單負鏈RNA病毒,為有包膜的副黏病毒科。主要經(jīng)空氣飛沫和密切接觸傳播。呼吸道合胞病毒具有感染年齡范圍廣、再感染、傳染性強等特點。既往研究呼吸道合胞病毒是嬰幼兒和兒童呼吸道感染的重要病原體,近來發(fā)現(xiàn)對成人也起著重要的致病作用。呼吸道合胞病毒可導(dǎo)致老年人和患有慢性呼吸道疾病的人群出現(xiàn)嚴(yán)重的下呼吸道感染,延長住院時間。Kim等[22]利用住院監(jiān)測網(wǎng)絡(luò),通過3年時間監(jiān)測到2 326例呼吸道合胞病毒感染的成人患者,高齡、心功能不全、COPD患者的預(yù)后較差。

呼吸道合胞病毒在AECOPD患者中具有非常高的檢出率。封敏等[23]發(fā)現(xiàn)AECOPD患者呼吸道合胞病毒的Ig M、IgG檢出率與流感病毒檢出率相當(dāng)。呼吸道合胞病毒感染后,促進氣道上皮細胞分泌IL-6、IL-8等,活化巨噬細胞釋放氧自由基,加重上皮層受損。由呼吸道合胞病毒感染引起的COPD的國外研究[24],表明呼吸道合胞病毒可以誘導(dǎo)一系列趨化因子的表達,導(dǎo)致COPD患者機體炎癥細胞因子水平明顯增高。此外,呼吸道合胞病毒在COPD患者中癥狀通常較嚴(yán)重,除常見的呼吸道感染外,重者可致呼吸衰竭,甚至入住ICU。曾有研究表明,呼吸道合胞病毒導(dǎo)致的AECOPD有11.4%需住院治療,其中15%需要入住ICU,住院病死率為8%[25]。

3.3 流感病毒 流感病毒屬于正黏病毒科,是一種有包膜的RNA病毒,根據(jù)病毒核蛋白和基質(zhì)蛋白抗原決定簇的不同,分為甲、乙、丙、丁(或A、B、C、D)四型。流感病毒主要通過空氣中的飛沫、易感者與感染者之間的接觸或與被污染物品的接觸而傳播。目前與人有關(guān)的主要是甲型流感病毒及乙型流感病毒,尤其是甲型流感病毒由于易發(fā)生抗原變異,易致世界大流行。流感病毒在免疫力較低的患者中可以出現(xiàn)較重的癥狀。根據(jù)WHO的數(shù)據(jù),每年的流感季節(jié)性流行可導(dǎo)致全球300萬至500萬重癥病例,29萬至65萬人死亡。

國內(nèi)研究表明,AECOPD患者中33.3%患有病毒感染,12.1%為流感病毒[26]。且AECOPD病毒感染比率逐年上升。與以往認(rèn)為的流感病毒以甲型流感病毒感染為主的觀點不同,孫峰等[27]采用IFA技術(shù)對AECOPD患者血清中呼吸道病毒Ig M抗體行定性檢測,結(jié)果病毒類感染陽性率占52.6%,其中以乙型流感病毒居多。印度的一項研究發(fā)現(xiàn),在AECOPD住院患者中,流感病毒感染患者病死率高于非流感病毒患者[28]。流感病毒可通過氧化/抗氧化失衡參與COPD發(fā)病的病理生理機制,流感病毒增強COPD患者氣道內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng),表現(xiàn)為血液丙二醛增加和超氧化物歧化酶減少。盧文宣等[29]通過病例對照研究印證了流感病毒感染與氧化應(yīng)激存在密切的聯(lián)系,AECOPD患者氣道中的氧化應(yīng)激增強,且病毒復(fù)制發(fā)揮重要作用。此外,流感病毒可以促進炎癥因子如組胺、IL-5、IL-6等的釋放。

3.4 腺病毒 腺病毒是一種沒有包膜的雙鏈DNA病毒,具有耐酸、耐高溫和耐溶脂劑強的特點,E1A基因為病毒基因轉(zhuǎn)錄中最重要的成分。腺病毒可引起諸如胃腸道、眼科、泌尿生殖系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等疾病,大多數(shù)感染在正常免疫力的宿主中有病毒自限性,主要采取支持性治療,致命感染可發(fā)生在免疫功能低下的患者中,在健康人群中不常見[30]。多數(shù)人在兒童時期即感染過腺病毒,甚至可在呼吸道上皮細胞形成潛伏感染而長期攜帶病毒。

已有研究顯示在AECOPD患者中可以檢出一定比例的腺病毒感染[13]。腺病毒在急性期感染后易形成潛伏感染,腺病毒潛伏感染可能是導(dǎo)致成年后發(fā)生COPD的獨立危險因素[31]。持續(xù)、潛在的腺病毒感染不僅參與AECOPD的發(fā)生,而且也與其嚴(yán)重性相關(guān)。孫文英等[32]通過研究發(fā)現(xiàn)隨著COPD分級的增高,腺病毒檢測的陽性率隨之增加,腺病毒可能極大地影響AECOPD的進展。目前的研究機制包括E1A基因作為轉(zhuǎn)錄重要成分持續(xù)表達蛋白,潛伏感染人呼吸道細胞,可能引起呼吸道重塑并參與炎癥應(yīng)答,也有研究顯示E1A引起的細胞轉(zhuǎn)錄異?？赡芘c氧化應(yīng)激相關(guān)。

3.5 皰疹科病毒 皰疹科病毒是一類有包膜的雙股DNA病毒,根據(jù)其理化性質(zhì)分為α、β、γ、未分類皰疹病毒4個亞科,常見的主要有單純皰疹病毒、EB病毒、巨細胞病毒等。皰疹科病毒在自然界分布廣泛,可引起人和動物多種感染,主要侵犯皮膚、黏膜和神經(jīng)組織。通過分泌物與易感人或動物的密切接觸而傳播。該類皰疹科病毒有個共同的生物學(xué)特性是能在自然宿主長期潛伏存在并造成隱性感染。

呼吸道是EB病毒潛伏最主要的場所,已有研究表明EB病毒與COPD存在內(nèi)在聯(lián)系。有病例對照研究表明[33],AECOPD患者EB病毒感染率為20.9%,明顯高于健康對照組2.5%,且與病情輕重具有相關(guān)性,陽性患者常表現(xiàn)為明顯的呼吸困難及持續(xù)的低氧血癥,治療效果差。Mu?oz-Quiles等[34]通過回顧性隊列研究,在2009年至2014年間,每年每1 000例COPD患者中有11例感染帶狀皰疹病毒。周忠[35]在帶狀皰疹誘發(fā)AECOPD患者的臨床分析中,考慮其機制可能是病毒通過上呼吸道感染侵入宿主形成病毒血癥,加劇炎癥介質(zhì)與趨化因子的全身炎癥反應(yīng),再有可能是病毒沿著神經(jīng)纖維傳到各級支氣管,誘發(fā)AECOPD。巨細胞病毒感染通常在健康人群中沒有癥狀,但在免疫缺陷個體中可危及生命。Tan等[36]研究顯示COPD患者中巨細胞病毒抗體Ig M和IgG水平高于對照組,由于重癥COPD患者常使用激素治療,致使機體免疫功能低下,會導(dǎo)致相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。

4 AECOPD患者呼吸道病毒感染的預(yù)防與治療

隨著病毒感染在AECOPD患者中的重視,大量的研究針對病毒感染的防治。如多數(shù)試驗表明接種流感疫苗可減少COPD加重[37];龔峰等[38]研究表明控制體質(zhì)量、吸煙、降低血糖等對預(yù)防AECOPD患者病毒感染具有一定的臨床意義;在病毒流行季節(jié),給予患者病毒篩查,提高檢出率,做到早發(fā)現(xiàn)早干預(yù)。由于病毒感染誘發(fā)AECOPD機制不完全清楚,尚無確切的抗病毒治療[37]。相關(guān)研究已取得一些進展。如崔玥等[39]通過研究表明對于流感誘發(fā)的AECOPD患者,加用鹽酸阿比多爾,可以取得更好的治療效果。普可那利是首個通過臨床試驗對抗鼻病毒的藥物,但存在安全性問題;此外還有β受體激動劑、長效抗膽堿能藥物等可抑制鼻病毒感染。

5 小結(jié)

AECOPD作為全球臨床和經(jīng)濟負擔(dān),有大量基礎(chǔ)和臨床研究有關(guān)AECOPD的發(fā)生發(fā)展。引起AECOPD的原因很多,感染是重要原因之一。近年來由于研究的深入,越來越多的基于病毒感染的研究受到重視。本文詳述了鼻病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒等幾種常見的呼吸道病毒在AECOPD患者中感染的特點、現(xiàn)狀及作用機制。除以上表述的常見病毒外,在AECOPD患者中還檢測到冠狀病毒、副流感病毒、人偏肺病毒等。不同病毒感染對AECOPD的影響及機制可能存在差異,仍需更多的研究證實,從而進一步有利于AECOPD的防治。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突