張偉，鄭作兵，胡恭華

（1.贛南醫(yī)學院2019級碩士研究生，江西贛州341000；2.南昌大學公共衛(wèi)生學院，江西南昌330031；3.贛南醫(yī)學院公共衛(wèi)生與健康管理學院；4.贛南醫(yī)學院心腦血管疾病防治教育部重點實驗室，江西贛州341000）

先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD），簡稱先心病，是心血管在胚胎發(fā)育過程中受環(huán)境和遺傳等多種因素影響而導致局部結構異?；虺錾髴]合的通道未閉合等，從而引起心臟、血管功能異常［1］。《中國出生缺陷國家報告（2012）》報告顯示，中國CHD總患病率為4.1‰，每1 000名活產(chǎn)嬰兒中有4～50名患有CHD，且近年來圍產(chǎn)兒出生缺陷監(jiān)測顯示CHD發(fā)生率呈逐年上升的趨勢［2-3］。本文根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學模式——生物—心理—社會醫(yī)學模式探討CHD發(fā)病的危險因素，從多角度認識CHD病因，并預防其發(fā)生。

1 發(fā)病因素

CHD的發(fā)病機制復雜，迄今為止，仍未完全闡明，當前認為CHD的發(fā)病機制是由于在胚胎期發(fā)育出現(xiàn)差錯所致，其類型包括：①不發(fā)育；②發(fā)育不全；③發(fā)育異常；④錯位；⑤融合不良；⑥融合異常；⑦吸收不足；⑧吸收過度；⑨開放部位持續(xù)未閉；⑩異常閉鎖［4-5］。遺傳、環(huán)境（病毒感染、環(huán)境污染和放射因素等）及多基因遺傳因素（遺傳因素與環(huán)境因素共作用）均可導致CHD發(fā)生?，F(xiàn)已確定NKX2-5、GA-TA4、TBX5、FOG2、TFAP2B、TFAP2B等基因與心臟發(fā)育及形成相關，這些基因在種系間具有高度保守，其中單個或多個基因的突變及異常表達，均可導致心臟畸形發(fā)生［6-7］。

2 生物因素

2.1 吸煙孕期吸煙（或被動吸煙）與多種先天性異常有關。煙草中的一氧化碳和尼古丁與母親體內(nèi)血紅蛋白結合，阻礙胎盤中氧的轉移，并限制子宮和胎盤血液供應，致使子代心血管發(fā)育異常。PATRICK M等［8］研究顯示，妊娠早期（孕期前3個月）吸煙的母親其子代患CHD風險增加（OR：1.16；95%CI：1.08～1.24），并且吸煙量與子代患CHD風險呈劑量-反應關系，當孕婦每天吸煙量由1～10支上升到每天吸煙11～20支，其后代患CHD風險OR從1.12（95%CI：1.03～1.21）增加到1.21（95%CI：1.06～1.38），每天吸煙超過20支孕婦其子代患CHD風險為1.57（95%CI：1.02～2.40）；此外，吸煙量與年齡存在交互作用，35歲以上吸煙母親的子代CHD患病率比年輕吸煙母親的子代高出27%。而孕期母親被動吸煙也會增加子代患CHD風險（OR：2.90；95%CI：1.51～2.59）［9］。不僅母親孕 期吸煙（或被動吸煙）會使子代患CHD風險增加，對于有10年以上吸煙史父親，其子代患CHD風險也會增加（OR：1.17；95%CI：1.01～1.36）［10］。

2.2 感冒母體發(fā)熱性疾病對胎兒的影響尚未完全清楚，但有證據(jù)表明母親患發(fā)熱性疾病會使子代發(fā)生身體結構畸形風險增加。國內(nèi)外文獻報道，妊娠早期母親上呼吸道感染/流行性感冒可使子代患CHD風險增加［11-12］。妊娠早期感冒發(fā)熱會使子代患CHD風險增加1.5～3倍，而在感冒發(fā)熱時使用退燒藥或服用維生素補充劑可能減少子代CHD發(fā)生，尚未發(fā)現(xiàn)感冒發(fā)熱與CHD之間存在劑量-反應關系［13-14］。孕期第二至第三個月母親患流行性感冒增加子代患CHD風險，尤其是間隔缺損和冠狀動脈干缺損，而使用治療流感的藥物（含中藥）可能會降低這一風險［15］。但目前母親感冒時使用相關藥物治療降低子代CHD風險這一問題，仍有待確證。

2.3 飲食與身體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index，BMI）孕期母親飲食是一項非常重要的干預項目，飲食結構異常可能會增加子代CHD患病風險。與膳食中有乳制品及蛋肉魚蝦等優(yōu)質(zhì)蛋白的母親相比，飲食結構為素食模式的母親，其子代CHD患病風險增加，另外，孕前和孕期的葉酸、維生素及微量元素（OR：0.32；95%CI：0.16～0.64）的補充是CHD的保護性因素［14-16］。孕期飲食中或母體缺乏維生素B12和維生素D是子代患CHD的危險因素，其中母體缺乏維生素B12還與母親受教育程度存在交互作用，而母體維生素E缺乏可能與子代CHD發(fā)病無關［17-20］。硒是抗氧化酶活性發(fā)揮作用所必需的元素，膳食中攝入不足易導致母體硒缺乏，而母親孕期 體內(nèi)高 水 平硒含 量（OR：0.25；95%CI：0.08～0.77）將降低子代患CHD風險，此外，母親孕期體內(nèi)銅濃度過高將增加子代CHD風險［21-22］。BMI與飲食密切相關。對于孕前超重、中度肥胖和重度肥胖母親，其子代患CHD風險分別為1.16（95%CI：1.05～1.29）、1.15（95%CI：1.00～1.32）和1.31（95%CI：1.11～1.56），當母親孕前BMI≥25.0 kg·m-2時，增加子代患法洛四聯(lián)癥、完全性肺靜脈異位回流、左心發(fā)育不良綜合征、肺動脈瓣狹窄和房間隔缺損這五種類型CHD的風險［23-24］。

2.4 感染和藥物使用孕期病毒感染是子代心血管畸形的獨立危險因素［25］，病毒可通過母體血液循環(huán)到達胚胎，若孕期無病毒感染，子代因病毒導致畸形的風險幾乎為零；此外，子代是否發(fā)生心血管畸形還與母體病毒載量、病毒性質(zhì)、胚胎發(fā)育階段以及年齡等因素有關。研究顯示，母親子宮內(nèi)感染柯薩奇病毒乙型后可能導致新生兒患CHD風險增加［26］。母親TORCH感染（弓形蟲、風疹病毒、巨細胞病毒和單純皰疹病毒感染），特別是抗人巨細胞（CMV）病毒感染，母體CMV IgM抗體陽性與子代CHD密切相關［27］。垂直傳播是艾滋病的傳播方式之一，當母體宮內(nèi)感染HIV時，增加胎兒患擴張型心肌病風險［28］。母親感染乙肝病毒（或攜帶者）也是子代CHD的危險因素［29］。當孕婦感染疾病時，切莫擅自用藥。相關研究表明，母親孕早期服用感冒藥、抗生素類藥物、阿司匹林、四環(huán)素類藥物、避孕藥、水楊酸類藥物和抗真菌藥等均會增加子代患CHD風險［30-31］。

2.5 慢性病慢性疾病不但對患者自身有長期的影響，就患慢性病的孕婦而言，還與其子代是否可能患CHD相關。研究表明，孕早期母親血糖控制不佳與子代患CHD風險增加有關，且血糖控制良好患者的子代CHD發(fā)病率仍很高［32］。孕前母親患糖尿病增加子代患CHD風險（OR：3.8；95%CI：3.0～4.9），而采取孕前保健行為和措施可降低子代CHD發(fā)病率［33］。對于血脂輕度異常的母親，其子代患CHD風險仍增加［34］。孕前患慢性高血壓、Ⅰ型糖尿病、癲癇、驚恐障礙、陣發(fā)性室上性心動過速母親均與子代相關類型CHD有關，而適當治療這些疾病可能有助于預防子代CHD發(fā)生［35］。

2.6 遺傳只有10%～15%的CHD可以用基因缺陷和染色體異常來解釋［11］。而幾乎所有類型的心臟畸形都有家族病例報道［36］。心臟生長發(fā)育有關的基因調(diào)控心臟生長發(fā)育的各個階段，子代CHD基因來源于擁有發(fā)生CHD相關異?；虻母赣H和（或）母親，或來源于親本相關基因的突變等，通過垂直傳遞給子代，從而影響子代心臟生長發(fā)育，如轉化生長因子β1基因和ISL1常見變異rs1017［37-38］等。與母體代謝相關基因雖然并不直接參與子代心臟的生長發(fā)育過程，但可通過影響孕婦體內(nèi)與子代心臟生長發(fā)育有關的物質(zhì)代謝，間接影響子代心臟的生長發(fā)育；同時一些與環(huán)境相互作用的代謝相關基因，會增強孕婦在某些暴露下的危險性，從而增加子代患CHD風險，如亞甲基四氫葉酸還原酶多態(tài)性和谷胱甘肽轉移酶基因的多態(tài)性等［39-40］。

2.7 其他因素除上述常見因素外，孕早期非季節(jié)性高溫持續(xù)時間長與子代患室間隔缺損和間隔缺損風險增加有關［41］。妊娠中期母體血糖高可能會增加子代患法洛四聯(lián)癥風險［42］。圍產(chǎn)期母親睡眠不足可能是CHD的獨立危險因素，同時進行日間小憩，在一定程度上可能降低子代CHD的風險［43］。產(chǎn)次（≥2次）和有異常生育史者均可增加其子代患CHD風險［44］。飲酒問題比較敏感，在對產(chǎn)婦進行調(diào)查時可能會存在對其劑量有所隱瞞的情況，從而降低了母親飲酒和子代患CHD的關聯(lián)性；孕婦產(chǎn)前輕度或中度酒精暴露對子代畸形有不利影響，且母親酗酒會增加子代患CHD風險，故而建議孕婦按孕期保健指南戒酒［45］。

3 心理因素

孕期重大負性生活事件是指孕期突然遭到強烈刺激或慢性長期刺激引起的精神緊張和內(nèi)心矛盾而使人壓抑、沮喪、悲傷的事件，尤其是孕早期重大負性生活事件暴露和急性負性心理社會應激可能對子代CHD的發(fā)病影響更大［46-47］。孕早期母親心理壓力是子代CHD發(fā)生的危險因素，且兩者之間存在劑量-反應關系［12］。孕婦經(jīng)歷負性生活事件數(shù)與D型大動脈轉位和法洛四聯(lián)癥的風險增加相關，并且壓力可導致母親出現(xiàn)消極行為，這種行為可能會增加危險暴露，如吸煙、飲酒或營養(yǎng)攝入減少等，從而進一步增強負性生活事件對子代患CHD的風險［48］。

4 社會因素

4.1 年齡和社會地位年齡低是子代CHD的保護因素，當母親年齡＜25歲時，其子代患CHD風險為0.73（95%CI：0.59～0.90），而父母親年齡越大，由遺傳異常導致子代患CHD風險越高［29-30，49-50］。母親年齡與一些出生缺陷存在“U”型關聯(lián)，其中19歲及以下孕婦其子代患左側梗阻性心臟病風險增加［51］。社會經(jīng)濟地位通常由教育成就、家庭收入和職業(yè)決定。父母文化程度與子代患CHD存在劑量-反應關系，文化程度高可能是子代CHD的保護因素，在文化程度低的母親中，其孕期維生素B攝入也較低［9-10，12，18］。母 親 受 教 育 程 度（RR：1.11；95%CI：1.03～1.21）、家 庭 收 入（RR：1.05；95%CI：1.01～1.09）和母親職業(yè)（RR：1.51；95%CI：1.02～2.24）與子代患CHD風險呈負相關。貧困地區(qū)、社會地位低的人群中其子代CHD發(fā)病率較高，個人和家庭層面狀況可能也與子代患CHD相關［52-53］。

4.2 職業(yè)暴露和社會環(huán)境由于職業(yè)環(huán)境因素導致的某些化學物質(zhì)暴露，其可能存在生殖毒性，從而對胎兒心臟發(fā)育造成不良影響。父親對鄰苯二甲酸鹽的職業(yè)暴露可能會造成子代膜周部室間隔缺損，多氯化合物暴露可能造成子代房、室間隔缺損，烷基酚類化合物暴露可能造成主動脈縮窄［54］。研究顯示，暴露于有機溶劑和噪聲下的母親，其子代CHD風險增加，而重金屬、高溫和其他極端環(huán)境的接觸史與子代CHD無關［55］。新裝修的房屋是一個有害的室內(nèi)環(huán)境污染源，當母親孕期或孕早期暴露其中時，可能會增加子代冠狀動脈干缺損風險，同時油漆接觸也會增加子代患CHD風險［29，56］。一項通過檢測環(huán)境PM2.5暴露以及根據(jù)住宅與高交通密度道路之間的距離來評估母親PM2.5暴露的研究顯示，母親PM2.5暴露與子代室間隔膜缺損、卵圓孔未閉和動脈導管未閉相關［1，57］。此外，當母親居住在石油和天然氣井場附近時，其子代患CHD風險較高，這種關聯(lián)在農(nóng)村地區(qū)更為顯著［58］。

綜上所述，CHD與環(huán)境和遺傳之間關系復雜，不能只從單一因素進行預防。目前，針對CHD的預防措施主要包括：父母親在備孕階段和孕期戒煙、戒酒；孕婦應遵守膳食指南，健康膳食，充足睡眠，合理補充葉酸等，并進行適量的運動以增強自身免疫力，避免感染；減少孕期負性事件，一旦產(chǎn)生心理問題，應及時咨詢心理醫(yī)生；感冒或感染時，應在臨床醫(yī)生的指導下，服用藥物，不可擅自用藥；有慢性病史的孕產(chǎn)婦或有妊娠并發(fā)癥孕婦，應做到盡量控制身體各項指標，并進行必要的產(chǎn)前檢查；出門時關注天氣污染狀況，做好防護；父母親在備孕階段和孕期，還應盡量避免環(huán)境有害物質(zhì)暴露和職業(yè)有害物質(zhì)接觸，如有職業(yè)性有害因素暴露時，應做好防護措施或調(diào)離工作崗位。