朱暉， 余波， 王泓， 肖鳴△

長江航運總醫(yī)院、武漢腦科醫(yī)院 1老年病科， 2醫(yī)務(wù)處， 3信息科(湖北武漢 430010)

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)是指2019新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)感染導(dǎo)致的肺炎[1]。COVID-19 的傳染性極強，病死率較高，臨床表現(xiàn)多樣，尚無特效治療藥物，截至目前，已引起了全球極大的流行和恐慌[2]，對死亡病例的深入剖析，有利于對SARS-CoV-2更為清晰的認(rèn)識，對COVID-19重癥病例更為全面的了解。據(jù)此，現(xiàn)對2020年1月7日至3月4日這一武漢地區(qū)重癥COVID-19病例最為集中和病死率最高的時間段，在我院住院期間37例COVID-19死亡病例的主要臨床資料進行回顧性分析，探討診斷與治療的疑惑之處，增加對COVID-19死亡患者臨床特點的全新認(rèn)識，為臨床診治和預(yù)測轉(zhuǎn)歸提供可借鑒的經(jīng)驗，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇長江航運總醫(yī)院2020年1月7日至3月4日住院期間死亡的COVID-19患者，其中2020年2月19日前收入院的患者按照《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，允許COVID-19臨床診斷，2020年2月19日以后收治的患者按照《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[4]，以核酸檢測結(jié)果作為COVID-19確診標(biāo)準(zhǔn)，共有37例死亡病例，且上述37例患者入院時或治療過程中均符合重型/危重型的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對上述37例COVID-19患者的流行病學(xué)特征、基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、化驗和檢查結(jié)果及治療情況進行回顧性分析。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 (1)一般項目：患者年齡、性別、入院診斷、病因、流行病學(xué)、既往慢性病史等。(2)核酸檢測：上述37病例中有30例取咽拭子進行了新型冠狀病毒核酸檢測，2020年2月19日前收入院的患者按照《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，允許COVID-19臨床診斷。核酸提取及基因檢測：應(yīng)用上海之江SARS-CoV-2核酸檢測試劑盒(上海之江生物科技股份有限公司)(RT-PCR法)檢測SARS-CoV-2基因編碼區(qū)N和開放讀碼框ORF1a/b。所用儀器為ABI7500熒光PCR儀(美國Thermo Fisher Scientific)，反應(yīng)體系含有內(nèi)源性內(nèi)標(biāo)作為質(zhì)控依據(jù)，用于監(jiān)測采樣及提取過程。結(jié)果判讀：①陽性，開放讀碼框ORF1a/b和基因編碼區(qū)N同時檢出(Ct≤40且呈典型S型擴增曲線)。②若僅開放讀碼框ORF1a/b或基因編碼區(qū)N其中之一檢出，需重新提取原標(biāo)本的核酸進行復(fù)查，復(fù)查開放讀碼框ORF1a/b或基因編碼區(qū)N之一可檢出則判定為陽性，否則判斷為可疑。③開放讀碼框ORF1a/b或基因編碼區(qū)N Ct值處于灰區(qū)(40

2 結(jié)果

2.1 流行病學(xué)特征及一般資料 本組37例患者發(fā)病時間為2019年12月28日至2020年2月20日。在鼻咽拭子、痰、下呼吸道分泌物、血液、糞便等標(biāo)本中可檢測出新型冠狀病毒的RNA，本機構(gòu)均采取的為咽拭子標(biāo)本。其中30例進行核酸檢測的患者中，雙陽者22例，可疑者2例，陰性者6例。從發(fā)病到住院時隔3～14 d，平均(6.7±3.1)d，從發(fā)病到確診時隔5～18 d，平均(7.2±3.9)d。發(fā)病到死亡時隔8～40 d，平均(24.5±10.7)d。37例死亡患者年齡44～99歲，平均(76.3±19.4)歲，年齡≥65歲30例(81.1%)，男26例，女11例。

2.2 基礎(chǔ)疾病 37例COVID-19死亡患者中，無基礎(chǔ)疾病者6例(16.2%)，有基礎(chǔ)疾病者31例(83.8%)?；A(chǔ)疾病中高血壓者22例(56.4%)，占第1位；冠心病20例(51.3%)，占第2位；糖尿病13例(33.3%)，占第3位；腦血管病12例，呼吸疾病(如慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等)9例，癌癥3例，腎臟病4例，其他2例；同時有3種以上疾病者占14例，2種疾病者11例，有1種基礎(chǔ)疾病者6例。

2.3 臨床表現(xiàn) 發(fā)病時主要臨床癥狀為發(fā)熱、咳嗽、氣促及胸悶。其中有咳嗽35例，發(fā)熱 31例，其中體溫≥38℃者9例，氣促13例，胸悶3例，納差乏力2例，痰中帶血2例，畏寒1例。

2.4 化驗及檢查結(jié)果

2.4.1 化驗結(jié)果 氧分壓(PaO2)降低者35例(94.5%)，較入院時下降(38.4±5.9)mmHg,且氧合指數(shù)較入院時下降110.5±14.4，淋巴細(xì)胞計數(shù)(LYM)降低者32例(86.5%)，血小板(Plt)降低者29例(78.4%)，血糖(Glu)升高者33例(89.2%)，天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高者22例(59.5%)，乳酸脫氫酶(LDH)升高者22例(59.5%)，血清鉀(K+)降低者20例(54.1%)，血清白蛋白(Alb)降低者35例(94.6%)，D-二聚體(D-D)升高者27例(73.0%)。

2.4.2 胸部CT表現(xiàn)和心電圖檢查結(jié)果 胸部CT表現(xiàn)：胸部CT提示雙肺斑片狀陰影者32例(86.5%)，單側(cè)者5例(13.5%)。病程中患者都有過多種心電圖異常，其中單純心動過速18例(48.6%)，房性早搏、室性早搏或陣發(fā)性心房纖維顫動16例(43.2%)，ST-T改變15例(40.5%)，其中有5例(13.5%)發(fā)生了急性心肌梗死。

2.5 治療 37例均使用抗病毒治療，抗病毒藥物有更昔洛韋、阿昔洛韋、利巴韋林、奧司他韋、阿比多爾、α干擾素，其中使用3種藥物的3例(8.1%)，2種藥物的30例(81.1%)，1種藥物的有4例(10.8%)。抗生素：31例(83.7%)用喹諾酮類治療，29例(78.4%)用頭孢類治療，15例(40.5%)用碳青霉烯類，在整個治療過程中，最少使用1種抗生素，序貫使用抗生素最多可達8種；超過3種以上抗生素聯(lián)合用藥者24例(64.9%)，2種9例(24.3%)，1種4例(10.8%)。37例死亡病例中有14例(37.8%)使用糖皮質(zhì)激素治療，甲基氫化潑尼松劑量40～80 mg/d，療程3～5 d；有12例(32.4%)使用丙種球蛋白(20 g)沖擊治療，療程3～5 d。

2.6 合并癥及主要死因 診療過程中，并發(fā)血糖異常33例，并發(fā)不同程度的二重感染25例，并發(fā)多器官功能衰竭(multiple organ dysfunctional syndrome， MODS)15例，并發(fā)急性心力衰竭5例，急性腎功能衰竭3例。疾病晚期均表現(xiàn)為頑固性低氧血癥，主要死因為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome， ARDS)23例，MODS 15例，感染性休克10例。

3 討論

COVID-19的發(fā)病機制及疾病演變規(guī)律目前尚處于探索階段，重癥COVID-19更是備受關(guān)注的課題之一。對已有臨床死亡病例資料的深入分析及研究，對目前COVID-19在全球爆發(fā)性流行情況下，不論是理論或臨床意義均顯得尤為重要。對本組死亡病例的分析中，存在以下特點。

3.1 具有一般呼吸系統(tǒng)疾病特點 本組患者多數(shù)以發(fā)熱、咳嗽為首發(fā)癥狀，51.4%患者體溫超過38℃，全部患者均具有一般呼吸系統(tǒng)疾病的特點，常見的癥狀還有氣促、呼吸困難、胸悶。入院時病情均較重，82.1%患者體檢雙肺有干、濕性啰音。大部分患者實驗室檢查有明顯異常，胸部CT所有病例均有肺部廣泛性病變，86.5%患者累及雙肺，肺部病變呈現(xiàn)大片狀磨玻璃影。

3.2 年齡與基礎(chǔ)疾病 本組資料顯示，死亡患者平均年齡(76.3±19.4)歲，年齡≥65歲以上者占死亡患者的81.1%。COVID-19對所有年齡層次人群均易感，發(fā)病癥狀與 SARS 相似，其中有的患者會突然由輕癥轉(zhuǎn)為重癥，尤其是在免疫力低下或合并基礎(chǔ)疾病的老年人中[5]。分析原因為高齡患者大多合并各種基礎(chǔ)疾病，臟器功能減退，同時老年人免疫功能低下，疾病進展相對較快，這些原因促使高齡COVID-19患者重癥發(fā)生率高，救治成功率低[6]，高齡在重癥COVID-19的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過程中起著一定的加速惡化作用[6-7]。重型/危重型COVID-19患者免疫功能已嚴(yán)重失衡，D-二聚體、中性粒細(xì)胞數(shù)量和血肌酐持續(xù)升高，CD4+T/CD8+T細(xì)胞數(shù)量更低，但活化程度更高，表現(xiàn)為CD8+T細(xì)胞和CCR4+CCR6+Th17細(xì)胞毒性更強[8]，致免疫系統(tǒng)過度活化而致全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生，患者體內(nèi)促炎因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)等水平會持續(xù)高表達，抑制炎癥因子IFN-γ等卻低表達，從而出現(xiàn)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，提示T淋巴細(xì)胞的表達水平與患者病情程度及生存率密切相關(guān)，細(xì)胞因子風(fēng)暴的出現(xiàn)更易引起患者MODS的發(fā)生以至于患者死亡[9]。因此，對于合并其他疾病的老年COVID-19患者，應(yīng)更為密切觀察其病情變化，可以通過檢測血液中炎癥因子的水平，盡早對疾病的病情及進展進行預(yù)判，且要在維持原有基礎(chǔ)疾病穩(wěn)定的情況下，采取積極的治療措施，提高治愈率，降低病死率。

除年齡之外，合并基礎(chǔ)疾病也是病死率升高的原因之一，死亡患者多有基礎(chǔ)疾病(83.8%)，前3位的疾病分別為高血壓病、冠心病、糖尿病，與Xu等[6]研究一致，分析原因這可能與SARS-CoV-2是通過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅱ(ACE2)受體入侵細(xì)胞的，卻與陸婧等[10]研究73例死亡患者中合并癥居首位的是糖尿病不一致，考慮與陸婧研究中患者糖皮質(zhì)激素使用率(84.9%)高，繼發(fā)血糖升高有關(guān)，同時患有兩種以上疾病者26例(70.3%)。在這些原有高危且難治愈的慢性疾病的基礎(chǔ)上，再罹患上COVID-19，其原有的臟器功能更難維持，各器官功能易失代償，所以許多COVID-19患者不是死于原發(fā)病，而死于原有基礎(chǔ)疾病的惡化和MODS。

3.3 死亡患者核酸陰性的思考 本組資料中，核酸陰性和未行核酸檢測患者占總患者的35.1%(13/37)，對于年齡≥65歲、合并多種基礎(chǔ)疾病的男性COVID-19患者病死率較高[11]，即使發(fā)病初期核酸檢測陰性，仍需結(jié)合臨床癥狀及肺部影像學(xué)輔助診斷，且短期內(nèi)復(fù)查咽拭子核酸檢測或進一步做血清SARS-CoV-2抗體檢測十分必要，以免延誤疾病治療的最佳時機，故將核酸檢測作為COVID-19唯一確診標(biāo)準(zhǔn)有待商榷。若結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、胸部影像學(xué)、血清SARS-CoV-2抗體檢測全面分析，或許可以彌補不足，對評估預(yù)后可能更有價值。

3.4 COVID-19是全身性疾病 COVID-19首先是一種呼吸道疾病，病毒造成了不同程度的彌漫性肺泡損傷、肺出血，包括透明膜形成，使患者動脈血氧分壓降低，出現(xiàn)難以糾正的頑固性低氧血癥，最終進展為ARDS[12]。本組病例入院時PaO2明顯降低，晚期PaO2降低非常顯著，平均達(38.4±5.9)mmHg左右；氧合指數(shù)顯著下降，平均110.5±14.4，證明頑固性低氧血癥是COVID-19主要死亡原因之一。并且，嚴(yán)重的低氧血癥可導(dǎo)致全身各個器官和組織細(xì)胞發(fā)生功能變化，在原有基礎(chǔ)病的情況下，加速MODS的發(fā)生[13]。劉茜等[14]對COVID-19死亡患者尸體解剖報告中確實觀察到了患者左肺炎性病變的證據(jù)，但對其他臟器的影響需要更多尸體檢驗資料及組織病理學(xué)驗證。臨床上推斷：COVID-19是一種會引起呼吸道癥狀為主要表現(xiàn)的全身性傳染性疾病。而SARS死亡病例中卻以呼吸衰竭為主要死因，MODS比例較少這一點有所不同。因此，在重癥COVID-19救治過程中，專注呼吸功能、氧合指數(shù)改善的同時，加強對其他重要臟器功能的保護，更關(guān)注全身性治療，可能對降低COVID-19患者的病死率，起到積極的作用。

3.5 治療矛盾重重

3.5.1 抗病毒 所有患者均采用常規(guī)的抗病毒治療，如α干擾素、利巴韋林、阿比多爾、更昔洛韋，但隨著病情的加重，淋巴細(xì)胞進行性下降，經(jīng)驗性的抗病毒藥物難以阻斷這一過程。相反，多種抗病毒藥物的使用，特別對于在高齡患者比例高的重癥COVID-19患者，可能會進一步加重其肝功能、腎功能、心功能損害，加速了全身機能的衰退，故不推薦過于積極、過多種類抗病毒藥物的使用。

3.5.2 抗感染 一方面重癥患者治療本身并未強調(diào)抗生素的使用，本組病例繼發(fā)二重感染者有25例(67.6%)，在繼發(fā)感染比例如此高的情況下，不及時有效地使用抗生素，炎癥風(fēng)暴隨時可加速患者的死亡。但多種廣譜抗生素的使用可導(dǎo)致菌群失調(diào)，造成繼發(fā)性細(xì)菌感染或真菌感染而增加病死率。

3.5.3 糖皮質(zhì)激素方面 對于影像學(xué)提示肺部滲出病灶多，呼吸困難嚴(yán)重的患者，使用糖皮質(zhì)激素可以適當(dāng)減少肺部滲出，改善患者的臨床癥狀，但在冠狀病毒攻擊機體免疫系統(tǒng)的情況下，激素可加重免疫麻痹以及抑制腎上腺皮質(zhì)，延緩冠狀病毒在體內(nèi)的清除，引起血糖升高、血鉀降低，增加危重患者的病死率[15]。因此，重癥COVID-19的臨床救治過程中，在保證最佳療效的情況下，盡可能減少激素的使用量及縮短其使用療程，從而將藥物的不良反應(yīng)降到最低。

3.6 血鉀、血小板和D-二聚體的變化 本組死亡患者中，多數(shù)出現(xiàn)了血小板降低，低鉀血癥和D-二聚體升高。血小板降低的原因考慮與病毒對免疫器官的直接攻擊有關(guān)[12]，COVID-19死亡病例尸檢中存在脾臟縮小的表現(xiàn)與之相符，但具體的機制尚需進一步探索。低鉀血癥考慮一方面與發(fā)熱、疾病消耗、進食量減少有關(guān)，另一方面與糖皮質(zhì)激素使用、血糖升高有關(guān)，而且有研究表明，冠狀病毒可競爭ACEI藥物的作用位點，對鉀離子產(chǎn)生影響[16]。D-二聚體屬于血栓疾病診斷的重要指標(biāo)，能夠有效反映纖維蛋白的溶解能力，D-二聚體在心肌梗死、腦梗死、肺栓塞與靜脈血栓形成等多種疾病當(dāng)中均呈現(xiàn)升高的趨勢，并且在炎癥發(fā)展過程中能夠發(fā)揮重要作用，D-二聚體也與COVID-19患者疾病嚴(yán)重程度具備高度的相關(guān)性。故對于D-二聚體升高的COVID-19患者，更應(yīng)高度警惕栓塞性疾病的發(fā)生。

綜上所述，COVID-19死亡患者中高齡、男性、基礎(chǔ)疾病多、核酸檢測陽性、持續(xù)高熱者轉(zhuǎn)歸不佳，糾正低氧血癥，控制基礎(chǔ)疾病，穩(wěn)定血壓血糖，保護重要臟器功能，密切關(guān)注血鉀、血小板和D-二聚體的變化，有利于改善預(yù)后、提高治療效果。但本研究為單中心的回顧性分析，且病例數(shù)較少，結(jié)果存在一定的局限性，可能無法全面反映COVID-19死亡病例的臨床特點，但指導(dǎo)臨床治療仍具有一定的實用價值。后續(xù)研究可聯(lián)合多家醫(yī)院死亡病例的數(shù)據(jù)進行多中心的研究分析。