雷鵬舉緱麗霞陳天龍賈雙琴韓江閆振錄

1.甘肅醫(yī)學院，甘肅 平?jīng)?44000；2.天水市第二人民醫(yī)院，甘肅 天水741020

認知能力老化是個漸進過程，隨著年齡增長，認知功能逐漸老化。目前，全球老年人口數(shù)穩(wěn)定增長，特別是在低、中經(jīng)濟收入國家，如中國和印度［1］。與年齡相關的認知障礙，不僅對醫(yī)保和社會福利系統(tǒng)，而且對社會經(jīng)濟的可持續(xù)發(fā)展都構成了巨大的挑戰(zhàn)［2］。認知老化的表現(xiàn)包括從正常的、與年齡相關的認知功能衰退到輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI），再到完全癡呆。阿爾茲海默?。╝lzheimer’s disease，AD）是老年人中最常見的癡呆形式。60歲及以上人群中，癡呆總體流行率約為6%～8%，60歲之后，癡呆的發(fā)生率每5～7年就會增加一倍［3］。據(jù)估計，2015年全世界有近4700萬癡呆癥患者，預計到2030年癡呆患者人數(shù)將達到7470萬，到2050年將達到1.315億人。20世紀80年代以來，世界各地特別是北美開展了大量以社區(qū)為基礎的老年人群研究，重點是認知老化和癡呆癥［4］。一些從20世紀60和70年代開始的重點以代謝疾病和心血管疾病為主的研究已經(jīng)轉向認知老化和癡呆表型的研究方面［5］。這些長期研究從生命過程的角度很好地揭示了多種因素對認知過程和癡呆的影響，有助于我們認識認知老化的漸進過程。

基于人口資料的研究表明，早期教育程度、社會經(jīng)濟狀況、中年工作的復雜性和社交活動（社會、身體和精神刺激活動）、某些性格特征、抑郁等對老年認知表現(xiàn)有顯著的影響［6］。遺傳因素如載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）等位基因多態(tài)性可能與一些智力和/或心理社會因素相互作用，影響認知衰老的表現(xiàn)類型。

1 認知老化的生命全過程研究方法

生命全過程研究認為，生物因素、身體因素、心理環(huán)境因素對整個壽命周期的各個環(huán)節(jié)都有影響，也決定了人在晚年患某些慢性病的風險（如癌癥、心血管疾病和癡呆）［7］。這種研究方法要求有一個在生命周期中暴露到對健康結局影響最大因素的確定時間窗，并且確定在壽命期內這些因素的累計暴露是否對晚年的健康結局有交互影響（協(xié)同、疊加或倍增作用）［8］。因此，從生命全周期看，老年的認知表現(xiàn)并不是由生命周期中的某一個時間段的風險因素暴露決定的，而是遺傳易感性、生物因素、整個生命周期中的心理社會環(huán)境因素等相互作用的結果。

2 與認知老化相關的遺傳易感性

淀粉樣前體蛋白（APP）前葉素-1（presenilin-1）和前葉素-2基因的突變導致早期發(fā)病的家族性AD，但此類病例僅占所有AD病例的3%［9］。晚期發(fā)病的散發(fā)性AD占AD病例的絕大多數(shù)，是由遺傳和環(huán)境因素以及這些因素在生命全過程中的相互作用決定的。

ApoEε4等位基因是目前比較肯定的唯一一個與散發(fā)性AD相關的遺傳因子。ApoEε4等位基因攜帶者，AD的發(fā)病年齡提前3～4年［10］。雖然ApoEε4等位基因的風險效應會隨著年齡的增長而降低，但是AD的風險隨著ApoEε4等位基因數(shù)量的增加而增加［11］。大約有15%～20%的AD是由攜帶ApoEε4等位基因引起的，但支持ApoEε4等位基因與MCI或非癡呆認知障礙的證據(jù)仍然不足。循證研究表明，ApoEε4等位基因對正常衰老過程中的認知功能確實有影響，但其影響相對較小，并且只是特定在某些認知領域，如周期記憶和執(zhí)行功能［12］。ApoEε4等位基因主要與早期癡呆引起的早期認知下降有關［13］。這與循證分析結論“ApoEε4等位基因與從MCI向AD進展的風險增加有關”一致［14］。

與心電代謝危險因素相關的候選遺傳基因也與衰老過程中的認知表型相關，如血管緊張素轉換酶（angiotensinconverting enzyme，ACE）基因、膽固醇-24-羥化酶（cholesterol-24-hydroxylase）基因、脂肪和肥胖相關的FTO（fat and obesity-associated，F(xiàn)TO）基因以及胰島素降解酶（insulin degrading enzyme，IDE）基因等［15］。全基因組關聯(lián)研究也已經(jīng)確認了多種易感性位點或變異，這些易感性位點或變異可能與AD的高風險有關［16］。盡管ApoEε4位點以外的多基因風險評分可能有助于改善MCI和AD的風險預測，但它們與晚年認知障礙的關系相對較弱［17］，還需要深入研究。

3 多種智力因素的累積效應對認知老化的影響

多學科研究表明，在生命周期中的各種智力、心理和社會因素，如早期教育經(jīng)歷、社會經(jīng)濟地位、從事工作的復雜性、某些人格特征和晚年豐富的社會活動等都與老年的認知障礙和癡呆風險有關［18-20］。生命中不同的智力或心理社會因素都是相互關聯(lián)的，對認知老化的影響可能是累積的。事實上，一些用生命歷程方法進行的基于人群的研究表明，在生命周期內，各種認知儲備增強因素（如早期教育、中年工作的復雜性和晚年豐富的社會活動）的累積與較高的認知功能和較低的老年癡呆風險相關［20］。英國醫(yī)學研究委員會的認知功能和老齡化研究表明，無論在中年還是晚年，積極的認知生活方式（如高教育水平、中年的職業(yè)復雜性和老年頻繁的社會參與度）都有利于認知功能的維護和減少癡呆的風險［21］。兩項75歲及以上人群研究的Kungsholmen項目顯示，包含三個組成部分（即身體、社會和心理）中的一個以上的活動似乎比只從事一種活動更有利于降低癡呆風險，這是累積效應的另一個證據(jù)［22］。需要注意的是，不能排除由于癡呆癥有較長的潛伏期（約20～30年），所以在大多數(shù)隨訪研究中觀察到的關聯(lián)可能受到未知的其他因素或反向因果關系的影響［23］。

4 遺傳易感性與智力因素對認知老化的相互作用

流行病學研究表明，某些智力或心理社會因素可能與遺傳易感性（如ApoEε4等位基因）相互作用，影響認知老化過程［23-29］。即智力因素對衰老中認知表型的影響可能因遺傳易感性不同而不同。研究表明，ApoEε4等位基因可能會放大與中年心理、社會因素（如身體不活動和認知不活動）相關的癡呆和認知障礙的風險，從而使具有這些因素的人更容易患癡呆和認知障礙［24］。另一方面，智力或心理社會因素，如早年教育程度高、晚年積極參與豐富的社會活動、鍛煉、精神刺激活動，可減少由于ApoEε4等位基因而增加的癡呆風險［25］。ApoEε4等位基因攜帶者中，豐富的社會活動與認知能力下降風險降低之間的關聯(lián)比非攜帶者更強［26］?；谌巳旱那罢靶匝芯勘砻鳎心陼r的認知活動和規(guī)律的體育活動與較低的老年癡呆和認知能力障礙有關，其中，ApoEε4攜帶者的保護作用較弱［27］。ApoEε4等位基因可能會改變抑郁、癡呆和認知能力下降的關系，抑郁和ApoEε4等位基因攜帶者的認知能力下降和癡呆風險顯著增加［28］。隊列研究表明，喪偶或中年離婚可能與ApoEε4等位基因相互作用，顯著增加晚年認知障礙和癡呆的風險［29］。研究表明，遺傳易感性可能與其他因素相互作用，影響晚年的認知表型。

某些脆弱性人格特征可能與遺傳或環(huán)境因素相互作用，放大晚年認知功能的有害影響。外向性和神經(jīng)質可能會改變ApoEε4等位基因與認知能力下降和AD的關系；某些個性特征（如神經(jīng)質、外向性和開放性）對陳述性記憶的影響由ApoEε4等位基因調節(jié)，ApoEε4等位基因可以放大非開放性格與差的情景記憶和語義記憶間的關聯(lián)［30］。ApoEε4非攜帶者對復雜認知活動的認知獲益大于ApoEε4等位基因攜帶者［31］。巴爾的摩的一項老齡化縱向研究項目對開放性性格的ApoE ε4等位基因攜帶者與AD風險間的相互作用進行了研究，性格開放對ApoEε4等位基因攜帶者是具有保護性的［32］。研究表明，ApoE基因型和性格在認知老化中的相互作用可能因隊列有所差異。探索個性特征與遺傳易感性之間的相互作用可能有助于確定老年人是否具有快速認知衰退和癡呆的風險，有助于早期干預。

5 小結

隨著全球人口的迅速老齡化，認知障礙和癡呆癥作為老齡化過程中的主要認知障礙，給社會帶來了巨大的經(jīng)濟和社會負擔。流行病學研究從生命歷程的角度提供了充分的證據(jù)，表明多種因素與認知老化相關，其中遺傳易感性也起著一定的作用。結合遺傳易感性開展不同人群中多模式干預方法對延緩認知衰退和癡呆臨床發(fā)作方面的研究將有助于實現(xiàn)健康老齡化的總體目標，尤其是在健康大腦老齡化方面，將減輕老齡化社會中由認知障礙造成的巨大經(jīng)濟和社會負擔。

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