鐘岸青，李贊濱，操 鳳，郭 莉，Pulusu Ajay kumar Reddy，曾祥泰

（1. 贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院甲狀腺外科；2. 贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腎內科；3. 贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院內分泌科；4. 贛南醫(yī)學院留學生，江西 贛州 341000）

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（Secondary hyper?parathyroidism，SHPT）是指各種原因導致的低鈣血癥刺激甲狀旁腺，使之代償性分泌過多的甲狀旁腺激素（Parathyroid hormone，PTH），常伴甲狀旁腺增生，多見于腎功能不全、骨質軟化癥和小腸吸收不良等。慢性腎衰竭（Chronic renal failure，CRF）指各種慢性腎臟?。–hronic kidney disease，CKD）持續(xù)發(fā)展的終末結局，常可累及全身各大系統(tǒng)，并發(fā)癥多，其中慢性腎衰竭并發(fā)的SHPT 由于PTH 分泌過多引起鈣磷代謝紊亂、心血管鈣化、高轉運性骨病、神經肌肉損傷，嚴重影響慢性腎衰竭患者的生活質量，并增加了其心血管事件及死亡風險［1］，因此重視SHPT 的臨床治療可讓CRF 患者生存獲益。本文結合SHPT 的發(fā)病機制，綜述了SHPT 在藥物治療、外科手術治療和局部注射介入療法三個方面的治療進展，并簡要概括治療過程中生化指標的監(jiān)測。

1 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的治療

1.1 內科治療

1.1.1 高磷血癥的治療腎功能受損導致磷排泄減少引起高磷血癥，可直接刺激甲狀旁腺細胞增生并分泌PTH，又可通過抑制1α-羥化酶的活性，引起活性維生素D 合成減少，誘發(fā)低鈣血癥，間接促進PTH 的合成與釋放。長期的高磷血癥除可導致SHPT，還可誘發(fā)心臟瓣膜、血管和軟組織鈣化，增加患者的死亡風險，因此高磷血癥的治療需加以重視。高磷血癥治療主要包括以下方面：（1）限制磷的攝入：磷的主要來源是食物，飲食控制是高磷血癥防治的必需條件?！?018 年中國慢性腎臟病礦物質和骨異常診治指南》提出：CKD 3～5D 期患者每日飲食中磷攝入控制在800～1 000 mg，宜選擇磷吸收率低、磷/蛋白質比低的食物。（2）磷結合劑：口服磷結合劑后藥物在腸道與磷結合，減少磷的吸收而降低血磷，結合物隨糞便排出。磷結合劑可大致分為含鈣磷結合劑、非含金屬磷結合劑和非含鈣磷結合劑三大類。含鈣磷結合劑有醋酸鈣、碳酸鈣等，可直接有效的降低血磷，但長期口服含鈣磷結合劑有增加高鈣血癥、血管鈣化的風險，尤其與活性維生素D 合用時風險更大，對于合并高鈣血癥的SHPT患者不適合運用［2］。非含金屬磷結合劑以“司維拉姆”運用居多，司維拉姆降磷效果顯著，同時還可降低血尿酸、低密度脂蛋白水平，有利于預防心血管事件的發(fā)生［3］，目前司維拉姆常用于正在接受透析治療的成人CRF 的高磷血癥，尤其適用于合并有高血鈣、血管鈣化的患者。非含鈣磷結合劑分為含鋁磷結合劑、含鎂磷結合劑、含鑭磷結合劑和含鐵磷結合劑，含鑭磷結合劑效果更佳，DAUGIRDAS 等［4］研究表明碳酸鑭結合磷的能力強大，降磷效果可觀，適用于合并高鈣血癥的CKD 患者。含鋁磷結合劑適用于血磷＞2.26 mmol·L-1的CKD 患者，應短時間使用，一般不超過2～4 周，否則鋁蓄積引起中樞神經系統(tǒng)毒性和無動力型骨病的風險增加［5］。（3）充分透析：對于未口服磷結合劑的高磷血癥患者，一周3 次的規(guī)律血透不足以清除飲食攝入的磷，若患者無法口服磷結合劑，可通過增加透析頻率和時間來提高排磷效果［6］。

1.1.2 活性維生素D 及其類似物的應用活性維生素D不需經過肝、腎羥化，可直接與甲狀旁腺細胞胞漿內的維生素D 受體結合，抑制PTH 合成分泌，亦可作用于腸道和骨組織，促進胃腸道鈣的吸收，動員骨鈣釋放，間接抑制PTH 分泌，并可增加甲狀旁腺維生素D 受體數(shù)量，提高甲狀旁腺對于血鈣的敏感性［7］。CRF 患者存在不同程度的維生素D 受體活性下降，加之腎臟分泌1，25-（OH）2-D3減少，共同促進SHPT的發(fā)生［8］。

活性維生素D主要包括骨化三醇、阿法骨化醇，一般建議早期、足量應用，其與腸道維生素D受體親和力較強，引起鈣、磷吸收增加，可導致高磷血癥、高鈣血癥，因此使用過程中需常規(guī)監(jiān)測血鈣、血磷［9］?；钚跃S生素D 類似物是指與活性維生素D 化學結構和生物學效應相似的一類藥物，包括：帕立骨化醇、度骨化醇、馬沙骨化醇和氟骨三醇等，以前兩者應用居多，帕立骨化醇在體內不需經肝腎活化，可直接與活性維生素D受體結合，而度骨化醇需經肝臟活化，兩者對腸道維生素D受體作用弱，不易引起高鈣、高磷［10］。目前活性維生素D 及其類似物主要應用于CKD3-5期SHPT患者。

1.1.3 鈣敏感受體激動劑的運用鈣敏感受體激動劑屬苯烷基胺類化合物，它通過作用于甲狀旁腺主細胞表面的鈣敏感受體，提高對細胞外鈣的敏感性，進而降低PTH 水平。第1 代鈣敏感受體激動劑以“NPS R-2467、NPS R-2568”為 代 表，1998 年ANTONSEN 等［11］首先報道了第1代鈣敏感受體激動劑在維持性血液透析伴繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥患者中的療效，療效呈劑量依賴性。西那卡塞是第2 代鈣敏感受體激動劑，具有比第1 代更高的生物活性，是目前唯一被美國FDA 批準用于臨床的鈣敏感受體激動劑，也是目前唯一一個可同時降低血磷、血鈣、PTH 的藥物［12］，通過直接抑制甲狀旁腺增生，達到“可逆性化學性切除甲狀旁腺”的效果［13］，若SHPT 患者在使用磷結合劑、活性維生素D 的基礎上聯(lián)用西那卡塞，療效更佳［14］。西那卡塞安全性高，即使是肝腎功能差的老年患者也可長期服用。最常見的不良反應為胃腸道反應和低鈣血癥。目前西那卡塞的主要運用于CRF 透析患者，暫不建議在非透析患者中應用。AMG416 屬于第3 代鈣敏感受體激動劑，是美國研發(fā)的一種治療SHPT 的長效靜脈制劑，能同時降低鈣磷、FGF23 及血肌酐水平，可顯著減輕腎小管的鈣化，療效呈劑量依賴性。AMG416 起效快，半衰期長，大部分經腎臟清除，無胃腸道刺激，且不通過血腦屏障，無明顯中樞系統(tǒng)毒性［15］。目前AMG416 處于臨床試驗階段，期待其治療尿毒癥合并SHPT的患者可取得滿意療效。

1.2 外科治療甲狀旁腺切除術（Parathyroidectomy，PTX）是目前內科治療失敗的CKD3-5 期合并SHPT的主要治療方式。PTX 手術方式主要有：甲狀旁腺次全切除術、甲狀旁腺全切除術加自體移植術、甲狀旁腺全切除術［16］，三種手術方法對改善患者的癥狀、生化參數(shù)均具有確切的效果，術后除血清iPTH、鈣、磷快速降低外，血清堿性磷酸酶、甘油三酯水平也呈下降趨勢，血白蛋白等營養(yǎng)指標明顯上升［17］。甲狀旁腺次全切除術具有手術時間短，創(chuàng)傷較小，術后不易發(fā)生低鈣血癥的優(yōu)點，缺點是保留的甲狀旁腺組織易導致術后復發(fā)，復發(fā)后再次手術時周圍組織粘連嚴重，較難找到增生的甲狀旁腺組織，重要血管、神經的損傷概率明顯增加，故此術式臨床已較少應用［18］。甲狀旁腺全切除術加自體移植術在改善SHPT 癥狀的同時，可有效避免頑固性低鈣血癥，再次手術難度小，相對安全，但移植的甲狀旁腺組織可增生導致SHPT 復發(fā)。理論上，甲狀旁腺全切除術后若未殘留甲狀旁腺組織則可根治SHPT，不易復發(fā)。長期隨訪發(fā)現(xiàn)，甲狀旁腺全切除術患者并未出現(xiàn)明顯的無動力性骨病和病理性骨折，術后低鈣血癥亦是暫時性的，少見嚴重持續(xù)性的低鈣血癥［19］。目前沒有足夠數(shù)據顯示上述三種術式哪種治療SHPT 更優(yōu)，主要以甲狀旁腺全切除術加自體移植術和甲狀旁腺全切除術兩種手術方式運用居多。

PTX 可分為開放性甲狀旁腺切除術（Open para?thyroidectomy，OPTX）、腔鏡甲狀旁腺切除術（Endo?scopic parathyroidectomy，EPTX）。OPTX 具有手術難度小，術野開闊，操作空間大等優(yōu)點，但由于術中易并發(fā)出血、感染風險增加以及切口疤痕影響美觀等因素已漸被EPTX 取代。相比OPTX，EPTX 有以下優(yōu)勢［20］：（1）通過超聲刀分離組織，可同時起到止血效果，保證術野清晰，并明顯減少術中出血量；（2）腔鏡的視野放大效果，可更好的辨別血管、神經并加以保護；（3）術區(qū)隔絕外界空氣減少了術后感染的風險；（4）可避免對頸部肌肉的過度牽拉，術后疼痛明顯輕于開放性甲狀旁腺切除術；（5）切口小，術后不易形成疤痕，更加美觀。EPTX 局限性在于手術費用較高，手術技巧性較強，難度較大，手術時間及成功率取決于術者的熟練度，對于胸骨后異位甲狀旁腺，無法行腔鏡切除。

1.3 超聲引導下局部注射介入療法超聲引導下的局部注射介入療法是一種近年興起的治療SHPT的微創(chuàng)技術。大體可歸納為兩大類：經皮乙醇注射治療（PEIT）、經皮熱消融治療，以后者運用居多。PEIT 通過向病灶注射無水酒精使病灶組織發(fā)生凝固性壞死，但因PEIT單次消融范圍小，易復發(fā)，且注射部位疼痛不可控，在臨床上未得到有效推廣，已逐步被經皮熱消融治療取代。經皮熱消融治療分為射頻消融（RFA）、微波消融（MWA）和激光消融（LA）三大類［21］。RFA、MWA 通過射頻或微波使甲狀旁腺組織中的離子或極性分子發(fā)生震動、摩擦產生熱能，破壞病灶組織，RFA、MWA 功率高，消融范圍大操作過程中易損傷喉返神經。章建全等［22］建議：甲狀旁腺結節(jié)最大直徑＜1.5 cm 采用RFA；結節(jié)最大直徑≥1.5 cm 采用MWA；對于多發(fā)甲狀旁腺結節(jié)，存在結節(jié)最大直徑≥1.5 cm 的，則全部使用MWA。LA 通過激光光纖直線發(fā)射激光，病灶組織吸收激光后轉化成熱能，引起病灶組織損傷壞死，LA 消融范圍最小，定位精確，尤其適用于甲狀旁腺結節(jié)毗鄰重要組織器官的治療，能明顯減少或避免正常組織的損傷［19］。超聲引導下局部注射介入療法的前景可觀，但目前相關研究資料不足，其適應癥、禁忌癥、術后護理及療效評估等尚無統(tǒng)一定論，有待進一步完善解決。

2 SHPT的治療監(jiān)測

SHPT 治療過程中生化指標的監(jiān)測可幫助臨床醫(yī)師評估療效及疾病發(fā)展趨勢，并根據化驗結果及時調整治療方案。KDIGO 指出［23］：CKD 3～5 期患者均應監(jiān)測血清Ca、P、iPTH、ALP、25（OH）D 水平，并且隨著分期升級，監(jiān)測頻率需相對增加。CKD 3期、CKD 4 期、CKD 5 期分別每隔6～12 個月、3～6 個月、1～3 個月檢測血清鈣、磷水平；CKD 4 期、CKD 5期分別每隔6～12 個月、3～6 個月檢測iPTH 水平；血堿性磷酸酶在CKD 5 期需每隔6～12 個月檢測1次。血25（OH）D 的監(jiān)測主要根據其血清濃度基線水平和治療干預措施決定的檢測頻率。CKD 3～5期患者血磷目標值需控制在0.87～1.45 mmol·L-1，CKD 5期1.13～1.78 mmol·L-1；CKD 3～5期患者血鈣目標值需控制2.10～2.50 mmol·L-1；CKD 3～5 期患者iPTH理想目標值需控制150～300 pg·mL-1，基礎目標值130～600 pg·mL-1，即維持在正常值上限的2～9倍［24］。

綜上所述，SHPT 首選藥物治療，藥物治療往往只能控制癥狀和延緩進程，因SHPT 發(fā)病機制復雜，需長期聯(lián)合服藥才可取得滿意療效，患者?？紤]到經濟因素及服藥時長問題，依從性較差，導致SHPT控制不佳，藥物治療控制不佳的患者可選擇外科手術或超聲介入治療。無論給予哪種治療方式，治療過程中的生化指標監(jiān)測是必要的，有利于評估SHPT進程及療效，方便及時調整治療方案。