郭妍妍,盛 華

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110)

多組分反應(yīng)((Multicomponent reaction，MCRs)即三種或三種以上反應(yīng)物在一鍋中生成包含反應(yīng)物所有原子的產(chǎn)物的反應(yīng)。Biginelli反應(yīng)是三種成分的縮合反應(yīng)：如方案1所示為尿素，醛和β-酮酯形成4-芳基-3,4-二氫嘧啶-2(1H) -酮(DHP)。近年來，由于此類化合物在抗病毒、抗腫瘤、消炎殺菌等方面都有廣泛的應(yīng)用，人們以H3PMo12O40、三氯化鑭、三氯化鐵、離子液體、三溴化銦等做催化劑，使用微波、超聲等技術(shù)來促進(jìn)反應(yīng)合成3,4-二氫嘧啶-2(1H) -酮(DHP)。

1 反應(yīng)機(jī)理

Biginelli反應(yīng)涉及質(zhì)子化中間體的機(jī)制有三種。第一種機(jī)制是亞胺路線，醛和脲縮合形成一個(gè)C-N鍵的亞胺，然后與β-酮酯進(jìn)行親核加成反應(yīng)見圖1。第二種機(jī)制是烯胺路線，尿素和β-酮酯形成一個(gè)C-N鍵的烯胺，然后與醛反應(yīng)見圖2。第三種機(jī)制是一種Knoevenagel類型的反應(yīng)，醛和β-酮酯形成一個(gè)C-C鍵的產(chǎn)物，然后與尿素反應(yīng)見圖3。

圖1 亞胺路線Fig.1 The imine route

圖2 烯胺路線Fig.2 Enamine route

圖3 Knoevenagel類型的反應(yīng)路線Fig.3 Knoevenagel type reaction route

De Souza鑒定參與三種途徑反應(yīng)的中間體通過電噴霧電離質(zhì)譜(ESI-MS)。通過探究C-C和C-N鍵的形成步驟，得出的結(jié)論是亞胺路線比其他兩條更受青睞。在亞胺上親核加成β-酮酯形成C-C鍵是該過程的速率決定步驟(RDS)[1]。

2 反應(yīng)條件的選擇

2.1 催化劑

2.1.1 酸催化劑

一般來說，典型的路易斯酸，如BF3，TiCl4和SnCl4，立即被大氣水分水解，因此應(yīng)該在嚴(yán)格干燥的條件下進(jìn)行處理，防止其催化活性喪失。于楊等[2]用苯甲酸作Biginelli反應(yīng)催化劑，在無溶劑條件下，一鍋合成目標(biāo)化合物的方法。與一般的Biginelli反應(yīng)條件相比，用苯甲酸作Biginelli反應(yīng)催化劑使反應(yīng)時(shí)間縮短至3～5 h，收率提高至70%～97%。丁欣宇等[3]介紹了在高氯酸催化下，在冰醋酸中芳香醛、β酮酸酯、脲或硫脲(物質(zhì)的量比1:1:1.5)環(huán)化縮合成DHP衍生物的Biginelli反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間縮短至3.5 h，產(chǎn)率提高至75%～98%。宋志國等[4]以對(duì)甲基苯磺酸銅為催化劑，在90 ℃、無溶劑條件下，催化醛、β酮酸酯和尿素進(jìn)行“一鍋法”環(huán)縮合反應(yīng)。因?yàn)閷?duì)甲基苯磺酸銅是耐水性Lewis酸，所以在水中反應(yīng)的Biginelli反應(yīng)不易發(fā)生水解。催化劑可以反復(fù)利用四次，并且催化效率沒有下降。用對(duì)甲基苯磺酸銅作Biginelli反應(yīng)催化劑使反應(yīng)時(shí)間縮短至1～2 h，收率提高70%～97%。葛恬等[5]以三氯化鐵為催化劑，在無溶劑、無保護(hù)的條件下催化芳醛、脲(硫脲)和環(huán)戊酮進(jìn)行“一鍋化”Biginelli反應(yīng)，合成芳亞甲基稠環(huán)嘧啶酮化合物。三氯化鐵為催化劑易得，且催化劑用量為3mol%，反應(yīng)溫度為100 ℃，反應(yīng)時(shí)間為3 h，反應(yīng)物的比例苯甲醛:尿素:環(huán)戊酮為1:1.2:1是最優(yōu)的反應(yīng)條件，產(chǎn)率達(dá)90%。宋雙居[6]以硼酸為催化劑，在無溶劑條件下催化芳香醛、β酮酸酯和尿素合成DHP。反應(yīng)時(shí)間降低至1～2 h，產(chǎn)率達(dá)73%～92%，該方法具有催化劑易得，短時(shí)高收率等優(yōu)點(diǎn)。Ichiro Suzuki等[7]用金屬三氟甲磺酰亞胺如Ni(NTf2)2，Cu(NTf2)2和Yb(NTf2)3催化Biginelli反應(yīng)，以水為溶劑在室溫下得到DHP。比相應(yīng)的金屬三氟甲磺酸鹽更有效。Majid M Heravi等[8]報(bào)道了一種簡單的一鍋法合成DHP。12-鉬磷酸(H3PMo12O40)催化三組分縮合反應(yīng)，催化劑可重復(fù)使用3～5次且環(huán)保。收率為80%。

2.1.2 離子液體

離子液體(ILs)具有低毒性，低可燃性，高熱穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，可重復(fù)使用性等優(yōu)點(diǎn)?？蝶惽俚萚9]比較[bmim][BF4]、[bmim][PF6]、[bmim][OH]、[bmim][Br]、[bmim][HSO4]幾種離子液體作催化劑對(duì)收率的影響，以[bmim][HSO4]為催化劑對(duì)反應(yīng)的催化活性最高，產(chǎn)率提高至78%～98%。加入的[bmim][HSO4]的摩爾量為醛的摩爾量的8%時(shí)，產(chǎn)物收率最高。催化劑在反復(fù)使用八次后，收率仍可以維持在88%～92%之間，是一種綠色無污染的方法。李明等[10]以新型無毒離子液體(BMImSac)為催化劑，芳香醛、1,3-二羰基化合物和尿素或硫脲一鍋法合成了DHP。我們得到的最佳反應(yīng)條件是在無溶劑的條件下，在BMImSac (0.1 mmol)催化下，100 ℃下反應(yīng)時(shí)間從18 h縮短到2 h，產(chǎn)率提高到90%。Dawood Elhamifar等[11]以新型離子液體酸性雙功能周期介孔有機(jī)二氧化硅(BPMO-IL-SO3H)作為催化劑。催化劑表現(xiàn)出優(yōu)異的活性。研究顯示催化劑至少可以回收和再利用10次效率沒有任何顯著下降。

2.1.3 納米催化劑

催化劑載體具有如表面積大，孔徑分布可調(diào)和機(jī)械穩(wěn)定性等性質(zhì)。D Girija等[12]研究表明Fe3O4@[Ni(bpy)2(py-tmos)]是一種新型高效的用于合成各種DHP的綠色催化劑。無溶劑條件，另外Fe3O4@[Ni(bpy)2(py-tmos)]可以很容易通過簡單的磁力分離回收并再循環(huán)至少5次而不會(huì)變質(zhì)在催化活性。Zahra Nasresfahani等[13]合成了Cu(II)固定在介孔有機(jī)二氧化硅納米粒子上(Cu2+@MSNs-(CO2-)2)，作為納米催化劑，在Biginelli反應(yīng)中表現(xiàn)出高合成催化活性，在反應(yīng)過程中催化劑已經(jīng)多次重復(fù)使用而沒有明顯的反應(yīng)其催化活性喪失。

2.2 微波法

微波輔助技術(shù)已成為一種重要的方法，它的獨(dú)特優(yōu)勢，例如顯著的速率增強(qiáng)，提高產(chǎn)量和選擇性，簡化操作和后處理，減少環(huán)境污染過程。安琳等[14]在微波加熱條件下，以質(zhì)子溶劑N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，取代苯乙酮、芳香醛和尿素一鍋煮生成4,6-二芳基-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮類化合物，收率為68%～84%。若在反應(yīng)體系中加入強(qiáng)Lewis酸三甲基氯硅烷，該三組分反應(yīng)則生成相應(yīng)的脫氫產(chǎn)物4,6-二芳基嘧啶-2(1H)-酮類化合物，收率為66%～87%。為4,6-二芳基-嘧啶-2(1H)-酮類藥物中間體的合成提供參考。反應(yīng)后，可向體系加水過濾即得粗產(chǎn)物，該后處理操作簡單，可提高產(chǎn)率。李麗等[15]在微波無溶劑及對(duì)甲苯磺酸催化條件下，芳香醛、甲基苯甲酰丙酮、尿素/硫脲縮合生成對(duì)甲基苯甲酰基取代的3,4-二氫嘧啶酮類化合物，該合成方法具有短時(shí)、產(chǎn)率高、易操作等優(yōu)點(diǎn)。裴學(xué)海[16]合成了四氫吡咯酰胺類催化劑，對(duì)微波促進(jìn)下Biginelli反應(yīng)進(jìn)行了研究。研究表明，反應(yīng)溫度60 ℃，微波時(shí)間20 min，乙醇為溶劑，乙酰乙酸乙酯、芳香醛和尿素的物質(zhì)的量比為1.0:1.2:1.0，四氫吡咯酰胺類催化劑用量10mol%，產(chǎn)率最高可達(dá)87%。催化劑循環(huán)使用三次，產(chǎn)率沒有明顯的降低。該反應(yīng)具有催化劑易得且用量少、反應(yīng)條件溫和、綠色無污染等優(yōu)勢。王東超等[17]以六水合三氯化鐵為催化劑合成DHP，在微波輻射下，在無水乙醇中回流，芳香醛、β-二羰基化合物和脲物質(zhì)的量為1:1.5:1.5，反應(yīng)時(shí)間由18 h縮短為4～6 min，收率提高至95%。丁欣宇[18]以微波輻射催化合成DHP。微波功率240 W，輻射時(shí)間4 min，4-氯苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、尿素物質(zhì)的量比為1.0:1.2:1.5，產(chǎn)率為94.2%。Renzhong Fu等[19]微波輔助的Biginelli反應(yīng)由3mol%的雜多陰離子催化，產(chǎn)量高，反應(yīng)時(shí)間短和操作簡單是這方面的主要亮點(diǎn)。此外，基于雜多陰離子的離子液體可以容易地重復(fù)使用。

2.3 超聲法

超聲輻射越來越多地用于有機(jī)合成。因?yàn)樗鼤?huì)在溫和的條件在短的反應(yīng)時(shí)間內(nèi)提高反應(yīng)在同構(gòu)或異構(gòu)系統(tǒng)中的產(chǎn)率，并具有更好的選擇性。廖德仲等[20]采用超聲法促進(jìn)一鍋法合成目標(biāo)化合物。優(yōu)化條件為：物質(zhì)的量比苯甲醛、乙酰乙酸、硫脲、氨基磺酸物質(zhì)的量比為1:1:2:0.7，超聲波振蕩90 min，反應(yīng)溫度40 ℃。優(yōu)化條件下產(chǎn)率84%。尹曉剛[21]在超聲條件下以I2負(fù)載蒙脫土為催化劑，芳香醛、乙酰乙酸乙酯及脲為原料一鍋法合成目標(biāo)化合物。當(dāng)反應(yīng)溫度80 ℃，超聲時(shí)間5 min，芳香醛、乙酰乙酸乙酯和脲的物質(zhì)的量比為1:1:1，催化劑用量為10mol%，產(chǎn)率最高可達(dá)86.9%。李大慶[22]以離子液體為催化劑，在超聲波輻射下，脫氫乙酸與芳香胺反應(yīng)一鍋法合成4-羥基-6-甲基-[1-(苯基亞氨基)乙基]-2H-吡喃-2-酮衍生物。選取超聲輻射功率為250 W，輻射頻率為40 kHz，反應(yīng)物物質(zhì)的量比為1:1，反應(yīng)時(shí)間為2.5 h，溶劑為乙醇，催化劑為10mol%離子液體[HSO3(CH2)4MIM]HSO4、反應(yīng)溫度為40 ℃的最佳反應(yīng)條件，產(chǎn)率93%，回收后的催化劑可以循環(huán)使用四次且其催化活性基本不變。離子液體[HSO3(CH2)4MIM]HSO4/超聲波體系具有反應(yīng)時(shí)間短，收率高，環(huán)境友好，催化劑可回收和操作簡便等優(yōu)點(diǎn)。

3 反應(yīng)溶劑的選擇

促進(jìn)β-酮酯的互變異構(gòu)的溶劑能力影響過程效率，溶劑的極性并不重要例如在乙醇和甲苯中產(chǎn)率相似。經(jīng)常使用的溶劑是CH3CN，CH2Cl2，THF和二惡烷等。

3.1 無溶劑

邢蓉等[23]利用氣固相磺化法制備得到新型磺酸基功能化介孔聚合物固體酸(FDU-SO3H)。在無溶劑條件下，F(xiàn)DU-SO3H能有效地催化以芳香醛、乙酰乙酸甲酯和尿素(或硫脲)的三組分一鍋法的Biginelli反應(yīng)，合成了一系列DHP衍生物。在無溶劑條件下，反應(yīng)溫度為90 ℃，反應(yīng)時(shí)間1 h，DHP的產(chǎn)率為91%。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，F(xiàn)DU-SO3H不僅具有催化活性高、環(huán)境友好等優(yōu)勢，而且重復(fù)使用四次后產(chǎn)率仍達(dá)到88%。程青芳等[24]以NaHSO4作催化劑，無溶劑下將水楊醛、活潑亞甲基化合物和尿素或硫脲進(jìn)行Biginelli反應(yīng)，成了一系列monastrol類物質(zhì)。王宏社等[25]以二丁基氧化錫作催化劑，醛、β-酮酸酯和脲在無溶劑條件下于100 ℃發(fā)生一鍋法縮合反應(yīng)。產(chǎn)率達(dá)94%。反應(yīng)時(shí)間縮短至2 h，催化劑使用完畢無需處理，且可以重復(fù)使用六次，催化性能基本不變。Min Wang等在無溶劑條件下，SnCl4·5H2O為催化劑，由芳香醛，芳香酮和尿素的一鍋三組分縮合形成5-未取代的3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮。該方法的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)時(shí)間短(4～10 min)，優(yōu)異的收率(74%～97%)，廉價(jià)的催化劑和無溶劑條件。

3.2 以水為溶劑

水是最多的廉價(jià)且環(huán)保的溶劑。另外，作為溶劑的水通常不僅會(huì)加速有機(jī)反應(yīng)但也提高了反應(yīng)選擇性。

丁欣宇等[26]以水作溶劑，三氯乙酸作催化劑，苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、尿素一鍋煮合成DHP。苯甲醛:乙酰乙酸乙酯:尿素物質(zhì)的量之比為1.0:1.5:1.6，反應(yīng)溫度60 ℃，反應(yīng)時(shí)間4 h，收率為91.6%。溶劑重復(fù)使用六次收率略有下降。

3.3 以乙醇為溶劑

Nassima Khaldi-Khellafi等通過使用姜黃素，取代芳香醛，尿素或硫脲一鍋多組分高產(chǎn)率合成DHP。乙醇為溶劑，在常規(guī)加熱和微波輻射下，使用5mol% H3PMo12O40作為可循環(huán)使用和無毒催化劑。

4 結(jié) 語

Bignelli從1893年誕生至今，距今已有100余年，而對(duì)此反應(yīng)的研究也有了長足的進(jìn)步，研究的內(nèi)容也從簡單的嘧啶酮雜環(huán)的合成逐漸走向多功能化嘧啶酮衍生物以及更為復(fù)雜的雜環(huán)化合物轉(zhuǎn)變。因此Biginelli反應(yīng)的研究前景廣泛，應(yīng)用前景廣闊。當(dāng)前化學(xué)反應(yīng)的一個(gè)大方向便是面向綠色無污染、條件溫和、同時(shí)收率良好的方式去實(shí)現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)，對(duì)于Biginelli反應(yīng)，固體載相催化劑的應(yīng)用，微波以及超聲波的使用，將是未來的一個(gè)重點(diǎn)的方向，而實(shí)現(xiàn)立體選擇性反應(yīng)仍然是一個(gè)值得深入研究的課題。