胡月明 熊資 黃左安 郭寧峰

摘要：目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)低分子量肝素和阿阿司匹林骨科手術(shù)患者預(yù)防血栓栓塞的療效和安全性。方法：檢索Pubmed、Medline、CCTR、Cochrane、EMBASE和谷歌學(xué)術(shù)、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)，檢索時(shí)限截止到2020年10月30日之前。提取研究數(shù)據(jù)并進(jìn)行meta分析。結(jié)果：最終納入7篇文獻(xiàn)，共266，887例研究對(duì)象，其中5篇是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，2篇是回顧性隊(duì)列設(shè)計(jì)。Meta分析結(jié)果顯示，骨科術(shù)后使用低分子量肝素和阿司匹林預(yù)防靜脈血栓栓塞無優(yōu)勢(shì)療效，合并OR （95%CI）為1.00（0.77-1.29），P=0.979），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：低分子量肝素和阿司匹林在骨科術(shù)后預(yù)防血栓栓塞形成的發(fā)生中沒有顯著的療效差異。

關(guān)鍵詞：低分子量肝素 阿司匹林 靜脈血栓栓塞癥

【中圖分類號(hào)】R816.8 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A?【文章編號(hào)】1673-9026（2020）12-101-04

前言

靜脈血栓栓塞癥（VTE）是骨科創(chuàng)傷手術(shù)后，尤其是全髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（THA）后常見的并發(fā)癥，主要包括深靜脈血栓形成和肺栓塞[1，2]。在患者圍手術(shù)期使用抗凝藥物被證明對(duì)預(yù)防骨科術(shù)后血栓栓塞有突出效果，且可減少骨科術(shù)后死亡率和減輕疾病負(fù)擔(dān)。前期的研究數(shù)據(jù)表明，在不做抗凝預(yù)防措施的情況下，血栓栓塞在手術(shù)患者中發(fā)生率可達(dá)15%-30%，在制定預(yù)防措施后，該并發(fā)癥發(fā)生率可降至1%-2% [3]。

一項(xiàng)由英國抗血小板試驗(yàn)學(xué)家合作組織指出，阿司匹林是主要骨科手術(shù)后的有效預(yù)防靜脈血栓形成和肺栓塞[4]。同樣，在一項(xiàng)肺栓塞預(yù)防研究中，將超過17，000例髖部骨折或選擇性關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者隨機(jī)分配至口服阿司匹林組和安慰劑組，試驗(yàn)結(jié)果表明阿司匹林至少降低了三分之一的肺栓塞和深靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[5]。美國血液學(xué)會(huì)和美國胸科醫(yī)師學(xué)院指南建議低分子肝素（LMWH）作為大多數(shù)有血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)患者的一線藥理學(xué)選擇[6]。低分子量肝素具有較長(zhǎng)的半衰期且有良好的生物利用度，每日皮下劑量一次，無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)或劑量調(diào)整[7]。鑒于低分子量肝素的安全性和有效性，在全髖關(guān)節(jié)和全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者出院后的血栓栓塞預(yù)防中也發(fā)揮重要療效[8]。

目前，比較不同抗凝藥物在骨科患者圍手術(shù)期預(yù)防血栓栓塞療效的報(bào)道很多，但研究結(jié)果仍存在很大差異。本研究旨在通過全面檢索高質(zhì)量研究文獻(xiàn)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)低分子量肝素和阿阿司匹林骨科手術(shù)患者預(yù)防血栓栓塞的療效和安全性。

材料與方法

檢索策略

這項(xiàng)研究是按照PRISMA指南進(jìn)行的，在數(shù)據(jù)庫Pubmed、Medline、CCTR、Cochrane、EMBASE和谷歌學(xué)術(shù)、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫中檢索截止到2020年7月30日之前發(fā)表的研究。使用搜索術(shù)語包括“髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)”、“置換或關(guān)節(jié)置換術(shù)”、“低分子量肝素或依諾肝素”和“靜脈血栓栓塞或肺栓塞或靜脈血栓形成”。對(duì)所有檢索到的文章的參考清單進(jìn)行了審查，以進(jìn)一步確定可能相關(guān)的研究，并使用納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。

納入標(biāo)準(zhǔn)

本文中納入的研究包括回顧性研究、前瞻性研究和臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較骨科手術(shù)患者使用阿司匹林和低分子量肝素的療效及安全性，且研究的首要結(jié)局指標(biāo)或繼發(fā)性結(jié)局指標(biāo)包括深靜脈血栓形成和/或肺栓塞。文獻(xiàn)檢索流程可見流程圖1。

數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)估

由2名研究人員獨(dú)立提取研究數(shù)據(jù)后進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，提取的數(shù)據(jù)結(jié)果不一致時(shí)，由第三方研究者介入審核達(dá)成共識(shí)。采用標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)采集表收集整理研究數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)整理的內(nèi)容包括第一作者、收錄雜志、發(fā)表年份、研究設(shè)計(jì)、基線人口學(xué)特征、地域特征、納入研究對(duì)象數(shù)量、分組方案、分組隱藏、盲法、抗凝藥物干預(yù)方案（包括劑量、頻次及用藥持續(xù)時(shí)間）和隨訪時(shí)間。

統(tǒng)計(jì)分析

采用I2檢驗(yàn)進(jìn)行了異質(zhì)性檢驗(yàn)，如果I2大于50%采用隨機(jī)效應(yīng)模型，否則采用固定效應(yīng)模型。聯(lián)合效應(yīng)用RR/OR和95%可信區(qū)間表示，P小于0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，所有數(shù)據(jù)都是在Microsoft Office Excel2007中整理組織的，數(shù)據(jù)meta分析運(yùn)用R語言 （Version 3.6.3）軟件。

結(jié)果

根據(jù)本研究設(shè)定關(guān)鍵詞檢索相關(guān)電子數(shù)據(jù)庫，相關(guān)報(bào)道共414篇，進(jìn)一步查閱文獻(xiàn)的摘要和/或全文內(nèi)容，排除了不符合研究納入排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)399篇，對(duì)剩余15篇報(bào)道下載全文，評(píng)估文獻(xiàn)報(bào)道中的研究設(shè)計(jì)、結(jié)果及原始數(shù)據(jù)，5篇文獻(xiàn)中研究對(duì)象在使用研究藥物后相繼使用不同的其他抗凝藥物，無法標(biāo)準(zhǔn)化對(duì)比療效，3篇無明確原始數(shù)據(jù)信息，最終納入7篇文獻(xiàn)納入研究（流程圖1）

在納入meta分析的7篇文獻(xiàn)中共266，887例研究對(duì)象，低分子量肝素組207，046例，阿司匹林組59，841例（表1和圖2）。納入文獻(xiàn)5篇是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，2篇是回顧性隊(duì)列設(shè)計(jì)，中國人群研究2篇，北美人群2篇（美國和加拿大），中東人群1篇（以色列）和歐洲人群2篇（英國）。設(shè)定的事件是靜脈血栓栓塞癥，包括深靜脈血栓形成和肺栓塞，結(jié)局事件確定方法主要是彩色多普勒超聲檢測(cè)和靜脈造影，結(jié)局時(shí)間隨訪時(shí)間最短是4周，最長(zhǎng)是3個(gè)月。骨科手術(shù)類型包括全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和髖關(guān)節(jié)成形術(shù)。

對(duì)納入的文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)I2 =73%，因此選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。Meta分析結(jié)果顯示，骨科術(shù)后使用低分子量肝素和阿司匹林預(yù)防靜脈血栓栓塞無優(yōu)勢(shì)療效，合并OR （95%CI）為1.00（0.77-1.29），P=0.979），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2）。

討論

本篇meta分析表明服用低分子量肝素和阿司匹林在骨科術(shù)后預(yù)防血栓栓塞形成的發(fā)生率中沒有顯著的療效差異。低分子量肝素和阿司匹林是術(shù)后預(yù)防靜脈血栓栓塞形成的常用抗凝藥物，但二者的療效評(píng)估一直存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)納入121例骨科患者的臨床試驗(yàn)中報(bào)道，低分子肝素組相對(duì)于阿司匹林聯(lián)合機(jī)械壓迫組，深靜脈血栓發(fā)生率更高，尤其是在全髖關(guān)節(jié)成形術(shù)患者中[13]。而在一項(xiàng)非劣效性的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，研究對(duì)象隨機(jī)分配至低分子量肝素與阿司匹林組，在全髖關(guān)節(jié)成形術(shù)患者術(shù)后10天抗凝治療后再延長(zhǎng)預(yù)防28天，其療效評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)這兩種藥物在預(yù)防靜脈血栓栓塞形成和出血性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中都無顯著差異，且在最近發(fā)表的一篇文獻(xiàn)中也驗(yàn)證這一結(jié)果[11，16]。但有研究發(fā)現(xiàn)，依諾肝素與阿司匹林兩組在靜脈血栓栓塞發(fā)生率方面無顯著差異，但阿司匹林組術(shù)后傷口引流量較多[12]，但另外一項(xiàng)包括673例全膝關(guān)節(jié)成形術(shù)患者中發(fā)現(xiàn)阿司匹林患者的傷口并發(fā)癥率降低[17]。本研究是基于先前研究報(bào)道的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)評(píng)價(jià)低分子量肝素和阿司匹林在骨科術(shù)后預(yù)防靜脈血栓栓塞的療效。

但本研究仍存在一定的局限性。首先，由于部分原始數(shù)據(jù)難以獲得或其他抗凝藥物序列使用造成用藥混雜，所以本研究納入研究數(shù)量較少。第二，研究納入不同區(qū)域研究對(duì)象，且納入研究的用藥方案也存在差別，無法標(biāo)準(zhǔn)化比較，納入研究存在明顯的異質(zhì)性和偏倚。

結(jié)論

低分子量肝素和阿司匹林在骨科術(shù)后預(yù)防血栓栓塞形成的發(fā)生中沒有顯著的療效差異，需要進(jìn)一步大規(guī)模的前瞻性隊(duì)列研究和高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)研究進(jìn)行驗(yàn)證這兩種藥物的抗凝效果和安全性評(píng)估。

參考文獻(xiàn)

[1]Geerts，W.H.，et al.，Prevention of venous thromboembolism：American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines （8th Edition）.Chest，2008.133（6 Suppl）：p.381S-453S.

[2]Jacobs，J.J.，et al.，American Academy of Orthopaedic Surgeons clinical practice guideline on：preventing venous thromboembolic disease in patients undergoing elective hip and knee arthroplasty.J Bone Joint Surg Am，2012.94（8）：p.746-7.

[3]An，V.V.，et al.，Aspirin as Thromboprophylaxis in Hip and Knee Arthroplasty：A Systematic Review and Meta-Analysis.J Arthroplasty，2016.31（11）：p.2608-2616.

[4]Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy--III：Reduction in venous thrombosis and pulmonary embolism by antiplatelet prophylaxis among surgical and medical patients.Antiplatelet Trialists' Collaboration.BMJ，1994.308（6923）：p.235-46.

[5]Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin：Pulmonary Embolism Prevention （PEP） trial.Lancet，2000.355（9212）：p.1295-302.

[6]Schunemann，H.J.，et al.，American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism：prophylaxis for hospitalized and nonhospitalized medical patients.Blood Adv，2018.2（22）：p.3198-3225.

[7]Hirsh，J.and M.N.Levine，Low molecular weight heparin：laboratory properties and clinical evaluation.A review.Eur J Surg Suppl，1994（571）：p.9-22.

[8]Heit，J.A.，et al.，Comparison of the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran with enoxaparin as prophylaxis against venous thromboembolism after total knee replacement：a phase 2 dose-finding study.Arch Intern Med，2001.161（18）：p.2215-21.

[9]Jiang，Y.，et al.，Aspirin combined with mechanical measures to prevent venous thromboembolism after total knee arthroplasty：a randomized controlled trial.Chin Med J （Engl），2014.127（12）：p.2201-5.

[10]Zou，Y.，et al.，Administering aspirin，rivaroxaban and low-molecular-weight heparin to prevent deep venous thrombosis after total knee arthroplasty.Blood Coagul Fibrinolysis，2014.25（7）：p.660-4.

[11]Anderson，D.R.，et al.，Aspirin versus low-molecular-weight heparin for extended venous thromboembolism prophylaxis after total hip arthroplasty：a randomized trial.Ann Intern Med，2013.158（11）：p.800-6.

[12]Westrich，G.H.，et al.，VenaFlow plus Lovenox vs VenaFlow plus aspirin for thromboembolic disease prophylaxis in total knee arthroplasty.J Arthroplasty，2006.21（6 Suppl 2）：p.139-43.

[13]Gelfer，Y.，et al.，Deep vein thrombosis prevention in joint arthroplasties：continuous enhanced circulation therapy vs low molecular weight heparin.J Arthroplasty，2006.21（2）：p.206-14.

[14]Jameson，S.S.，et al.，The effect of aspirin and low-molecular-weight heparin on venous thromboembolism after knee replacement：a non-randomised comparison using National Joint Registry Data.J Bone Joint Surg Br，2012.94（7）：p.914-8.

[15]Jameson，S.S.，et al.，The effect of aspirin and low-molecular-weight heparin on venous thromboembolism after hip replacement：a non-randomised comparison from information in the National Joint Registry.J Bone Joint Surg Br，2011.93（11）：p.1465-70.

[16]Haac，B.E.，et al.，Aspirin versus low-molecular-weight heparin for venous thromboembolism prophylaxis in orthopaedic trauma patients：A patient-centered randomized controlled trial.PLoS One，2020.15（8）：p.e0235628.

[17]Kulshrestha，V.and S.Kumar，DVT prophylaxis after TKA：routine anticoagulation vs risk screening approach - a randomized study.J Arthroplasty，2013.28（10）：p.1868-73.

基金：社會(huì)發(fā)展科技項(xiàng)目（2013C50016）;浙江省消化系統(tǒng)腫瘤診治及研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（2019E10020）。

通訊作者：郭寧峰，1976-11-20，男，漢族，籍貫：浙江省寧波市;學(xué)歷：碩士，研究方向：骨外科學(xué);職稱：副主任醫(yī)師，郵箱：15356886998@189.cn。

1.中國科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院創(chuàng)傷骨科?315000?2.中國科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)部?315000