徐兵河 戴君卓

癌癥是我們生活中不愿意聽到但是常常被提及的疾病，大多數(shù)人都談癌色變。對(duì)于女性來說，乳腺癌是常見的惡性腫瘤之一。近年來，乳腺癌的發(fā)病率每年都在上升，并且呈現(xiàn)年輕化趨勢，其病死率在女性惡性腫瘤患者中僅次于肺癌。乳腺癌患者可按不同標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類治療，其中有一類患者（約占20%）過度表達(dá)人類表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor， HER）-2基因，被稱為HER-2陽性患者。這類患者所患的乳腺癌侵襲性強(qiáng)、復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差、易發(fā)生轉(zhuǎn)移，十分兇險(xiǎn)，因此患者生存率也較低。為了治療這類乳腺癌，相關(guān)藥物不斷被研發(fā)，比如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼等，其中由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)的小分子靶向藥吡咯替尼在治療HER-2陽性患者方面取得了良好的臨床效果，為HER-2陽性的乳腺癌患者帶來了福音。

吡咯替尼是什么

吡咯替尼是一種針對(duì)HER-2陽性乳腺癌患者的小分子酪氨酸酶抑制劑，也是一種靶向藥。所謂靶向藥，顧名思義就是指這個(gè)藥物能夠精準(zhǔn)地針對(duì)病變部位，減少對(duì)其他正常組織、細(xì)胞的傷害。徐兵河教授團(tuán)隊(duì)通過開展臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱（一種化療藥物）的治療方案顯著優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱的傳統(tǒng)治療方案，能顯著提高HER-2陽性乳腺癌晚期的治療效果，顯著延長晚期患者生存時(shí)間，并且安全性好，是乳腺癌晚期患者的救命藥。

相比于前面提到的針對(duì)HER-2陽性患者的幾種靶向藥，吡咯替尼的優(yōu)勢有四方 面：

第一，其可用于其他靶向藥耐藥的乳腺癌患者。耐藥是指長期使用某種藥物后，患者的治療效果變差甚至沒有效果。癌癥中耐藥性的產(chǎn)生可能與癌細(xì)胞的變異及進(jìn)化有關(guān)，是一件非常棘手的事情。研究表明在曲妥珠單抗耐藥的乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者中，采用吡咯替尼聯(lián)合化療進(jìn)行治療，患者疾病得到了有效的緩解[1]。

第二，吡咯替尼作為小分子靶向藥可以通過血腦屏障。血腦屏障是位于大腦中一種復(fù)雜屏障，主要由腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞的終足、周細(xì)胞和基底膜等結(jié)構(gòu)組成，起到限制血液和腦組織物質(zhì)交換、維持神經(jīng)元微環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定的作用。因?yàn)檠X屏障的存在，在通常情況下只有腦組織所需的營養(yǎng)物質(zhì)可以通過屏障進(jìn)入大腦，有損腦組織的物質(zhì)被限制進(jìn)入，但某些藥物也因此被阻擋在大腦外。乳腺癌晚期易發(fā)生轉(zhuǎn)移，其中便包括腦轉(zhuǎn)移，大分子靶向藥物無法通過血腦屏障，因此無法進(jìn)入大腦殺傷癌細(xì)胞，而吡咯替尼能夠通過血腦屏障的能力為HER-2陽性乳腺癌晚期腦轉(zhuǎn)移的患者帶來希望。研究證實(shí)，針對(duì)HER-2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的患者，吡咯替尼聯(lián)合放療、化療具有抗腫瘤的活性，從而在一定程度上延長了乳腺癌晚期患者的生存期限。

第三，吡咯替尼引起的不良反應(yīng)較輕微且可控制。經(jīng)過臨床研究顯示，吡咯替尼引起的最常見的不良反應(yīng)是腹瀉，與某些化療藥物及靶向藥導(dǎo)致的心功能不全、肝腎損傷相比，這種不良反應(yīng)屬于可接受的范圍，并且吡咯替尼導(dǎo)致的腹瀉大多可通過藥物進(jìn)行預(yù)防控制。

第四，吡咯替尼由我國自主研發(fā)，價(jià)格相對(duì)便宜且已納入醫(yī)保。吡咯替尼在2019年經(jīng)過談判納入國家醫(yī)保目錄，2020年1月開始生效，進(jìn)入醫(yī)保的吡咯替尼最大降價(jià)幅度達(dá)到66.3%，極大地減輕了HER-2陽性乳腺癌患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

吡咯替尼的其他用途

雖然吡咯替尼目前主要用于治療HER-2陽性的乳腺癌患者，但是針對(duì)其他癌癥，吡咯替尼也有很大的應(yīng)用潛力，比如膽囊癌[2]和胃癌[3]。

膽囊癌的發(fā)病率在消化系統(tǒng)中排名第六，具有較高的病死率。近年來，我國膽囊癌的發(fā)病率呈上升趨勢，但膽囊癌在早期沒有特殊的臨床癥狀，診斷起來比較困難，容易被忽略，往往發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期，且常伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無法進(jìn)行手術(shù)。因此，藥物治療成為了膽囊癌的主要治療手段，尋找新藥對(duì)于膽囊癌的防治有著重要的臨床意義。研究表明，HER-2基因的表達(dá)異常可能在膽囊癌的發(fā)生、發(fā)展中有著重要作用，作為HER-2基因抑制劑，吡咯替尼在體外能夠抑制膽囊癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，并且能夠通過促進(jìn)凋亡來發(fā)揮細(xì)胞殺傷的作用，有望成為治療膽囊癌的分子靶向藥物。

胃癌是全球最常見的惡性腫瘤。我國是胃癌高發(fā)國家，發(fā)病和死亡例數(shù)大約占到了全世界的50%，疾病負(fù)擔(dān)十分沉重。和乳腺癌一樣，在胃癌患者中，也存在一類患者，他們的HER-2基因過度表達(dá)，被稱為HER-2陽性胃癌患者。實(shí)驗(yàn)表明，HER-2基因表達(dá)狀態(tài)不同的胃癌細(xì)胞對(duì)于吡咯替尼的敏感性不同，即HER-2表達(dá)量越高的胃癌細(xì)胞在增殖方面受吡咯替尼的抑制越強(qiáng)。此外，吡咯替尼還能夠提高HER-2高表達(dá)的胃癌細(xì)胞對(duì)于放療的敏感性，為胃癌的放射性治療提供了新的輔助方向。

吡咯替尼如何在人體中起作用

在《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌指南（2020）》中，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療方案成為了晚期乳腺癌患者經(jīng)曲妥珠單抗治療失敗后的最佳選擇。那么吡咯替尼究竟具有什么神奇的力量，能夠在抗擊乳腺癌方面取得如此好的臨床效果？背后的原因與其抗癌的機(jī)制是密不可分的。

在介紹吡咯替尼的機(jī)制之前，我們先來一起了解一下細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。細(xì)胞和我們?nèi)艘粯?，人與人之間通過語言文字進(jìn)行溝通、分享與信息傳遞，從而調(diào)整行為共同創(chuàng)建一個(gè)和諧的社會(huì)環(huán)境，人們在這個(gè)環(huán)境中幸福、健康生活，細(xì)胞也如此。細(xì)胞生活的環(huán)境被稱為內(nèi)環(huán)境。細(xì)胞之間通過它們特有的“語言文字”進(jìn)行溝通、分享與信息傳遞，調(diào)節(jié)生長發(fā)育，從而來維持內(nèi)環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定。這種接受到外來信息，經(jīng)過“分析思考”后作出相應(yīng)反應(yīng)的過程稱為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，受體和配體有著十分重要的作用。細(xì)胞的表面存在很多受體，這些受體是用于接收外來信息的，配體就是這些外來信息。當(dāng)配體與受體相結(jié)合，信息便傳遞給了細(xì)胞。這個(gè)過程十分精密復(fù)雜，受基因調(diào)控?？僧?dāng)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過程中某一步出現(xiàn)差錯(cuò)，比如信息太多、出現(xiàn)了錯(cuò)誤的信息以及細(xì)胞無法接受信息時(shí)，便可能會(huì)影響細(xì)胞的基因表達(dá)、物質(zhì)分泌以及細(xì)胞的生長生存，甚至導(dǎo)致正常細(xì)胞向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)變（稱為“癌變”）。癌變后的細(xì)胞與正常細(xì)胞一樣，其生長也受細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控。吡咯替尼正是利用這一點(diǎn)來對(duì)HER-2陽性的乳腺癌患者進(jìn)行治療。

HER-2是細(xì)胞膜上人類表皮生長因子受體中的一種，跟它同類的還有HER-1、HER-4等，它們的配體是人類表皮生長因子。這類配體與細(xì)胞的分裂、增殖及分化有關(guān)。當(dāng)HER-2與人類表皮生長因子相結(jié)合，便可實(shí)現(xiàn)調(diào)控細(xì)胞的生長。前面提到，在HER-2陽性患者中HER-2基因過度表達(dá)，也就是在這些乳腺癌細(xì)胞膜上HER-2受體的數(shù)量多于正常，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞接受到的生長信息過多，引發(fā)癌細(xì)胞的過度分裂、增殖及分化，使得HER-2陽性乳腺癌侵襲性強(qiáng)、復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差、易發(fā)生轉(zhuǎn)移。吡咯替尼通過與HER-1、HER-2以及HER-4共價(jià)結(jié)合，從而阻斷HER-1、HER-2和HER-4（受體）與人類表皮生長因子（配體）結(jié)合，抑制乳腺癌細(xì)胞的分裂、增殖及分化，并且這種抑制是不可逆的，因此相比于其他可逆的藥，吡咯替尼的抑制程度更大，抗癌效果也更好。

隨著我國科技實(shí)力的不斷提高，癌癥治療藥物研發(fā)領(lǐng)域正慢慢發(fā)生著改變。從最初的只能用國外的進(jìn)口藥，到國產(chǎn)仿制藥，再到現(xiàn)在的國產(chǎn)創(chuàng)新藥，我國的醫(yī)藥水平取得了極大的進(jìn)步。吡咯替尼的發(fā)明以及其對(duì)HER-2陽性乳腺癌良好的治療效果便是一個(gè)很好的例子，希望在將來能有越來越多這樣的例子出現(xiàn)，造福更多遭受疾患之苦的人 們。

參考文獻(xiàn)

[1] 周守兵，劉宇，劉虎，李文娟，金偉，胡丹丹，潘躍銀.吡咯替尼聯(lián)合化療在曲妥珠單抗耐藥乳腺癌肝轉(zhuǎn)移患者中的療效[J].安徽醫(yī)學(xué)，2020，41（1）：33-35.

[2] 蘇婷婷，鄭晉，王碩，李永盛，邊睿，施偉斌. 吡咯替尼抑制膽囊癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲并誘導(dǎo)凋亡的作用研究[J].中國普通外科雜志，2020，29（2）：161-170.

[3]黃婷婷. HER2在胃癌放療中的作用及其機(jī)制研究[D].武漢：華中科技大學(xué)，2018.