李鑫鑫，汪緒先，程健，徐紅，李子孝，劉濤（*第一作者）

腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensities，WMHs）是腦白質(zhì)中的異常高亮區(qū)域，表現(xiàn)為在磁共振T2WI或FLAIR上呈現(xiàn)高亮信號[1]。WMHs目前被普遍認為是腦小血管?。╟erebral small vessel disease， CSVD）的影像學(xué)標志物[2-4]，且與卒中[5]、認知功能下降[6]、抑郁癥[7]、阿爾茨海默病[8]等密切相關(guān)。神經(jīng)影像學(xué)研究表明，腦白質(zhì)高信號的空間分布模式反映了不同的腦小血管病潛在病理，高血壓性腦小血管病與深部WMHs存在獨立聯(lián)系，而腦淀粉樣血管病中的WMHs更多的分布在外部和后部腦區(qū)域[9-10]。此外，不同的認知功能和運動功能損壞與WMHs的體積、部位密切相關(guān)。腦室周WMHs可影響認知功能[11]，而皮層下WMHs根據(jù)位置不同可影響特定的運動功能[12]。因此，WMHs分割對于探索和理解腦小血管病、認知功能和運動功能損壞等疾病的病理機制有著至關(guān)重要的作用。

目前WMHs分割的金標準是手工分割。但是手工分割需要熟練的具有專業(yè)知識背景的操作者，并且這一過程非常耗時和具有主觀性。在這種背景下，迫切需要一種有效的、自動化的、結(jié)果可靠的WMHs分割算法。在面向MRI分割WMHs時，如何充分地利用圖像上下文信息，有效地解決類別不平衡問題，成為研究的熱點問題。為了解決以上問題，本研究擬主要在以下3個方面做出改進工作：①加入密集連接，充分利用影像的原始信息；②增加卷積次數(shù)，提高模型的特征提取能力；③多網(wǎng)絡(luò)集成，提高模型的通用性和魯棒性。

此外，以往一些研究中提出了WMHs分割工具包。但是，大多數(shù)方法是為特定研究而設(shè)計的，不能作為對用戶友好的軟件包公開提供。本研究基于新方法開發(fā)了一款分割精度高且對用戶友好的軟件，可提取WMHs在不同子區(qū)域的體積信息。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 本研究采用2017年醫(yī)學(xué)影像處理和計算機輔助介入會議(International Conference on Medical Image Computing and Computer Assisted Intervention，MICCAI）上腦白質(zhì)高信號分割比賽提供的公開數(shù)據(jù)集來驗證本研究的算法[13]。該數(shù)據(jù)集來源于3個中心的不同掃描儀，包含60例患者的頭顱MRI影像。每例患者采集1例影像樣本，共計60例影像樣本。樣本包含腦白質(zhì)病變，其中每例樣本包括FLAIR和T1WI兩種模態(tài)的數(shù)據(jù)以及對應(yīng)的金標準分割圖（表1）。

1.2 基于多網(wǎng)絡(luò)集成的腦白質(zhì)高信號分割方法

1.2.1 數(shù)據(jù)增強 深層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)一般都需要大量的訓(xùn)練數(shù)據(jù)才能獲得比較理想的結(jié)果。在計算機視覺領(lǐng)域，為了提高模型的泛化能力和魯棒性，經(jīng)常會在訓(xùn)練集上做一些數(shù)據(jù)增強工作[14]。為了得到更好的模型，本研究采用了4種常用的數(shù)據(jù)增強方式：翻轉(zhuǎn)，旋轉(zhuǎn)，放縮和剪切映射（圖1）。

1.2.2 模型構(gòu)建 本文提出的模型在基于U-Net的基礎(chǔ)上進行了改進[15]。模型的主體架構(gòu)為編碼器-解碼器結(jié)構(gòu)，輸入為FLAIR和T1WI雙模態(tài)影像。該模型的深度為5層，每層的輸入會通過兩個級聯(lián)的卷積層，在經(jīng)過上采樣或下采樣之后作為下一層的輸入。其中卷積層包含一個3×3的卷積核和激活函數(shù)ReLU。

編碼器通過卷積和池化在提取影像上下文信息的同時，不斷地擴大卷積核的感受野，獲取更加抽象的高維特征。解碼器將最大池化替換為上采樣，使得輸出的尺寸不斷翻倍，將最終分割結(jié)果的分辨率恢復(fù)至原始輸入影像的大小。模型在解碼的同時，使用跳躍連接把編碼器提取到的特征和解碼器的輸入進行融合，充分利用淺層信息，優(yōu)化分割結(jié)果（圖2）。

表1 數(shù)據(jù)集詳細特征

圖3 模型二：網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)圖

由于小病灶區(qū)的空間信息容易在池化操作后丟失，因此根據(jù)以往研究提出的建議[16]，在網(wǎng)絡(luò)的第一層將3×3的卷積核替換為5×5的卷積核。同時受DenseNet的啟發(fā)[17]，本研究在編碼過程中引入了密集連接（圖3）。該模型將輸入影像經(jīng)過池化之后與編碼器各層輸入進行合并，充分利用原始信息，保留網(wǎng)絡(luò)間層與層之間的信息傳輸，減輕網(wǎng)絡(luò)過深導(dǎo)致的梯度消失問題。

本研究在模型二的基礎(chǔ)上構(gòu)建了模型三網(wǎng)絡(luò)。模型三在編碼器的第一層增加了卷積次數(shù)，以提高特征提取能力（圖4）。

1.2.3 Dice損失函數(shù) 腦白質(zhì)高信號的分割面臨著前后景不均衡的問題。有文獻提出使用Dice損失函數(shù)（Dice Loss）可以有效解決這一問題[18]。因此，本研究在訓(xùn)練過程中也采用Dice損失函數(shù)，公式如下：

其中，N 表示樣本的二維切片總數(shù)，{g1，g2，…，gn}表示在切片上的金標準分割圖，{p1，p2，…，pn}表示模型的白質(zhì)高信號分割概率圖，s表示平滑系數(shù)，避免出現(xiàn)分母為零的情況，這里將s設(shè)為1。

1.2.4 網(wǎng)絡(luò)集成 研究表明，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有很高的方差，模型的結(jié)果對初始化參數(shù)異常敏感[19]。集成學(xué)習(xí)是機器學(xué)習(xí)中的一類學(xué)習(xí)算法，通過訓(xùn)練多個學(xué)習(xí)器并將它們組合起來進行使用[20]，這類算法通常在實踐中會取得比單個學(xué)習(xí)器更好的效果。也有研究指出在深度學(xué)習(xí)中，訓(xùn)練多個模型，并將預(yù)測結(jié)果進行組合，能夠有效降低方差[21]。有研究通過集成多個不同的深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)[22]，在2017年MICCAI會議上舉辦的腦腫瘤分割比賽中獲得了第一名。集成學(xué)習(xí)中最常用的方法是將模型結(jié)果進行平均化處理[23]，使得最終結(jié)果對單個模型的不一致表現(xiàn)不會過于敏感。如圖5所示，本研究單獨訓(xùn)練了模型一，模型二和模型三。每個模型會分別產(chǎn)生一張WMHs分割概率圖（取值范圍0到1），在對三張概率圖取平均值之后，通過閾值化處理（閾值取0.5）將分割概率圖進行二值化處理，計算最終的WMHs分割結(jié)果。

1.3 模型訓(xùn)練和評價指標

1.3.1 模型訓(xùn)練 本研究采用Keras開源深度學(xué)習(xí)庫[24]，在4塊NVIDIA Titan-Xp GPU上訓(xùn)練模型，使用留一法驗證本研究提出的算法。

訓(xùn)練時，單獨訓(xùn)練上面提到的三個網(wǎng)絡(luò)。每一張切片以及相應(yīng)的標簽都會通過裁剪或者填充轉(zhuǎn)化成200×200（像素個數(shù)）的尺寸，保證輸入模型的圖片尺寸保持一致。每一份樣本也會做高斯標準化。模型使用Dice損失函數(shù)，采用Adam優(yōu)化器，學(xué)習(xí)率為0.0003，批尺寸為32個。模型一訓(xùn)練50輪，模型二訓(xùn)練160輪，模型三訓(xùn)練180輪之后分別達到收斂。

1.3.2 評價指標 采用5個不同的指標來定量評價方法的分割效果。假設(shè)G是金標準分割圖，P是預(yù)測分割圖。

（1）Dice相似系數(shù)：

Dice相似性描述了集合G和集合P之間的重合度（百分比）。

（2）豪斯多夫距離：

圖4 模型三：網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)圖

圖5 腦白質(zhì)高信號分割流程

公式③中d（x，y）表示x和y之間的距離，sup表示最小上界（supremum），inf表示最大下界（infimum）。豪斯多夫距離衡量了兩個點集在標準空間的距離。

（3）平均體積差異（百分比）：

公式中VG表示金標準分割圖G中病灶的體積，VP表示預(yù)測分割圖P中病灶的體積。

（4）召回率（百分比）：

公式中NP表示預(yù)測正確的病灶數(shù)目，NG表示金標準中的病灶數(shù)目。召回率用來衡量算法的查全率。

（5）F1值：

公式⑥中NTP表示預(yù)測正確的病灶數(shù)目，NFP表示預(yù)測錯誤的病灶數(shù)目。F1是綜合考慮精確率和召回率的評價指標。

2 結(jié)果

2.1 基于多網(wǎng)絡(luò)集成的腦白質(zhì)高信號分割方法與其他方法的比較 將本研究的結(jié)果與目前發(fā)表的其他5種方法的結(jié)果做了定量比較。其中U-Net Ensembles[25]是2017年MICCAI會議上白質(zhì)高信號分割比賽的第一名，即目前在這批數(shù)據(jù)上表現(xiàn)最好的算法?？梢灾庇^看出，本研究提出的集成模型的算法在5個評價指標上基本均優(yōu)于其他5種算法，與當(dāng)前最好的U-Net Ensembles算法比較之后：Dice相似系數(shù)相對高出2%，豪斯多夫距離減小5%，平均體積差異減小4%，F(xiàn)1值高出1.2%，召回率略低于U-Net Ensembles（表2）。

圖6展示了W M H s 金標準圖、U-N e t Ensembles分割結(jié)果和本研究提出的集成模型分割結(jié)果的比較?？梢钥闯?，本研究提出的算法能準確地分割出白質(zhì)高信號，僅僅只有一處小體積區(qū)域沒有分割出來（藍色箭頭）。而U-Net Ensembles相對于金標準而言，有兩處小體積區(qū)域沒有分割出來（藍色箭頭），另外有兩處大體積區(qū)域?qū)⒎前踪|(zhì)高信號錯分為白質(zhì)高信號區(qū)域，造成假陽性（紅色方框）。由此可見，無論定性還是定量的比較，本研究提出的算法均優(yōu)于當(dāng)前最好的已發(fā)表算法。

2.2 軟件 本研究基于以上算法，設(shè)計了一種分割精確的WMHs分割軟件。該軟件可以對白質(zhì)高信號進行自動分割，并且可以根據(jù)提供的大腦不同子區(qū)域模板，計算局部區(qū)域的WMHs體積。該軟件操作簡便，界面對用戶友好，并具有質(zhì)量控制，表格生成等實用功能。圖7為該軟件的界面。本軟件代碼程序?qū)⑸蟼鞯焦_程序共享平臺，以供感興趣的科研人員使用與參考。圖8為WMHs分割結(jié)果圖。圖9為軟件生成的大腦子區(qū)域的WMHs體積報表。

表2 不同方法分割結(jié)果的比較

圖6 腦白質(zhì)高信號金標準圖（左），U-Net Ensembles分割結(jié)果圖（中）和本研究提出的模型分割結(jié)果圖（右）

3 討論

本研究構(gòu)建了三種網(wǎng)絡(luò)模型，在基于U-Net經(jīng)典的編碼器-解碼器結(jié)構(gòu)，借鑒了密集連接和多次卷積思想，構(gòu)建了新的集成模型，該模型進一步提高了算法的魯棒性，提升了算法的分割效果。根據(jù)2017年MICCAI會議提供的公開數(shù)據(jù)集的實驗結(jié)果，通過比較發(fā)現(xiàn)本文提出的算法優(yōu)于當(dāng)前最好的已發(fā)表算法。但是在Recall這一評價指標上，該算法略低于U-Net Ensembles算法。如何提高本研究提出的算法在召回率上的表現(xiàn)，將是本課題組下一步工作的重心。

圖7 軟件界面

圖8 腦白質(zhì)高信號分割結(jié)果展示

圖9 軟件生成的腦白質(zhì)高信號體積報表

邏輯回歸、K-近鄰算法（K-neares tneigh bor，KNN）、學(xué)習(xí)型遺傳算法（learnable genetic algorithm，LGA）和標簽傳播算法（label propagation algorithm，LPA）均是傳統(tǒng)的機器學(xué)習(xí)方法，需要復(fù)雜的特征工程，模型的有效性極度依賴于特征選擇和特征提取，對于不同掃描儀和不同參數(shù)的樣本分割效果相差很大。其中特征選擇具有主觀性，不同的圖像特征可能帶來完全不同的模型分割結(jié)果，其次特征提取依賴于復(fù)雜的圖像預(yù)處理過程。由于白質(zhì)高信號分布復(fù)雜、內(nèi)部灰度不均勻以及邊緣位置模糊，這使得傳統(tǒng)的機器學(xué)習(xí)方法很難進一步提升白質(zhì)高信號的分割精度。

本研究所提出的算法通過模擬大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的連接模式進行建模，能夠自動地學(xué)習(xí)得到層次化的特征標識，學(xué)習(xí)得到的特征對數(shù)據(jù)有更本質(zhì)的刻畫和更強的標識能力。本研究提出的算法和U-Net Ensembles算法相對于傳統(tǒng)的機器學(xué)習(xí)方法在分割精度上均有了較大幅度的提升，說明了深度學(xué)習(xí)方法在白質(zhì)高信號分割領(lǐng)域優(yōu)于傳統(tǒng)的機器學(xué)習(xí)方法，證實了深度學(xué)習(xí)方法的有效性。

本研究提出的算法相比于U-N e t Ensembles算法而言，引入了密集連接，將低層特征與高層特征相結(jié)合，并優(yōu)化了卷積次數(shù)，更加充分地利用了網(wǎng)絡(luò)中間層提取的特征。該算法在白質(zhì)高信號分割結(jié)果的表現(xiàn)優(yōu)于U-Net Ensembles算法。

該算法證實了密集連接的有效性，不同于DenseNet的每個卷積塊之間均進行了密集連接，本算法僅將原始輸入和其他的卷積塊進行了密集連接。通過不同卷積塊之間的密集連接，將模型的淺層信息和深層信息進行結(jié)合，研究不同的結(jié)合方式對分割結(jié)果產(chǎn)生的影響，以及探索背后隱藏的原理，是未來模型優(yōu)化的一個難點。

研究結(jié)果顯示病灶面積對于模型的分割效果有著極大的影響。尤其是在小病灶區(qū)，模型的分割效果遠遜于模型在大病灶區(qū)的表現(xiàn)。這是深度學(xué)習(xí)模型在分割領(lǐng)域一直存在的一個問題。本算法通過將第一層的3×3卷積核替換為5×5的卷積核，在一定程度上優(yōu)化了模型在小病灶區(qū)的分割效果。但是該算法仍存在這一問題。未來通過探索卷積核尺寸、最大池化和模型特征圖之間的聯(lián)系可能對該問題產(chǎn)生一定的幫助。

本研究提出的算法仍存在著一些不足。對于訓(xùn)練數(shù)據(jù)中，白質(zhì)高信號出現(xiàn)頻率較少的位置，即訓(xùn)練數(shù)據(jù)過少，模型一般會忽視出現(xiàn)在該位置的白質(zhì)高信號，由此將導(dǎo)致未能正確分割此種情況的出病灶區(qū)域。另外模型在病灶的模糊邊緣位置存在分割不準確的情況，這也是導(dǎo)致該算法的Recall指標略低的原因之一。未來將針對上述情況對分割算法進行進一步的優(yōu)化。

【點睛】本文提出了一種新的基于全卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的腦白質(zhì)高信號分割方法，該方法在公開數(shù)據(jù)集上進行了測試，與金標準的相似性系數(shù)達到82.94，優(yōu)于之前該領(lǐng)域已發(fā)表的最優(yōu)方法。