張 芬，樊廷攀，李嶧清，周翠翠，嚴金川，徐良潔，陳欣欣，李小琴，梁 儀( 通訊作者)

（1 江蘇大學附屬醫(yī)院心內(nèi)科 江蘇 鎮(zhèn)江 212001）

（2 江蘇大學附屬醫(yī)院腫瘤科 江蘇 鎮(zhèn)江 212001）

表柔比星廣泛用于乳腺癌患者，效果顯著，但藥物在殺死腫瘤細胞的同時，會導致某些重要器官損害，并具有劑量依賴性[1]，故對表柔比星化療后乳腺癌患者心功能的早期監(jiān)測至關(guān)重要。本研究旨在通過分層應變技術(shù)評價乳腺癌患者化療前后左心室功能的變化，探討其在表柔比星化療引起的左心室功能變化診斷中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017 年8 月—2018 年7 月在江蘇大學附屬醫(yī)院接受表柔比星化療的乳腺癌患者。納入標準：經(jīng)手術(shù)后病理證實為乳腺癌、無心血管病史、無肝腎功能異常、超聲圖像質(zhì)量清晰。排除標準：原發(fā)性心肌病、心率失常、人工瓣膜術(shù)后、中度及以上瓣膜狹窄或反流、超聲圖像欠佳等。初篩入選患者65例，失訪2例，超聲圖像質(zhì)量不佳6例，最終入選57 例，本研究經(jīng)江蘇大學附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理審查會批準同意，簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

使用配備EchoPAC 工作站的超聲心動圖儀（Vivid 7，GE 公司），探頭頻率為頻率1.7 ～3.4MHz。從胸骨旁左心室長軸切面測量左心室收縮末期及舒張末期內(nèi)徑，雙平面Simpson 法計算左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。頻譜多普勒測量舒張期二尖瓣口E 峰流速（E）、A 峰流速（A）、E 峰減速時間（DT）、并計算E/A 比值。組織多普勒技術(shù)測量舒張早期二尖辧瓣環(huán)運動速度（e’），并計算E/e’。

分別采集心尖四腔心、三腔心、兩腔心的二維動態(tài)圖像，每個切面3 個心動周期。進入EchoPAC 工作站，手動描繪心內(nèi)膜輪廓，計算三層心肌整體縱向峰值應變（global longitudinal strain，GLS-endo、GLS-mid、GLS-epi）及化療前后左心室縱向應變變化絕對值△GLS，△GLS=化療前GLS-化療后GLS。

1.3 統(tǒng)計學分析

應用SPSS20.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)的正態(tài)分布驗證（k-s 檢驗）和方差齊性檢驗（levene 檢驗），各組資料均滿足正態(tài)分布且方差齊性，計量資料以平均數(shù)±標準差表示，基線資料和超聲心動圖參數(shù)的多組變量間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料

入組患者平均年齡（45.2±7.8）歲，身高（156.8±5.6）cm，體重（55.9±4.8）kg，BMI（22.7±2.1）kg/m2，收縮壓（123.8±14.1）mmHg，舒張壓（75.8±8.4）mmHg，心率（74.6±11.1）次/min。

2.2 常規(guī)超聲心動圖參數(shù)比較

化療各階段LVIDD、LVIDS、DT、E/e’差異無統(tǒng)計學意義（均為P＞0.05）， LVEF、E/A 在化療后6 個周期較化療前降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 化療前后常規(guī)超聲心動圖參數(shù)比較（±s）

表1 化療前后常規(guī)超聲心動圖參數(shù)比較（±s）

注：與T0 組比較，aP ＜0.05

組別 n LVIDD（mm） LVIDS（mm） LVEF（%） DT（ms） E/A E/e’T0 57 44.8±4.2 30.1±2.8 62.1±5.6 196.5±52.3 1.3±0.3 6.7±1.9 T1 57 45.8±4.6 30.2±3.1 60.5±4.5 201.74±48.5 1.1±0.3 7.1±2.3 T2 57 45.4±4.8 30.9±3.6 56.0±4.2a 198.3±43.1 1.0±0.2a 7.4±2.1 F-1.6 1.5 24.7 0.4 9.7 1.9 P-0.2 0.2 ＜0.01 0.7 ＜0.01 0.1

2.3 左心室心肌縱向峰值應變比較

與T0 組相比，T1、T2 組患者GLS-endo、GLS-mid、GLS-epi 絕對值均降低，差異有統(tǒng)計學意義（均為P＜0.05）。與T1 組相比，T2 組GLS-endo、GLS-mid、GLSepi 進一步降低，差異有統(tǒng)計學意義（均為P＜0.05）?；熐昂笞笮氖铱v向應變變化絕對值由內(nèi)層向外層逐漸降低，即△GLS-endo ＞△GLS-mid ＞△GLS-epi，差異有統(tǒng)計學意義（均為P＜0.05），見表2、3，圖A、B。

表2 化療前后左心室整體縱向峰值應變比較（±s，%）

表2 化療前后左心室整體縱向峰值應變比較（±s，%）

注：與T0 組比較，aP ＜0.05，與T1 組比較，bP ＜0.05。

組別 n GLS-endo GLS-mid GLS-epi T0 57 -25.3±2.6 -22.2±1.7 -19.4±1.5 T1 57 -21.5±2.9a -18.7±1.8a -17.8±1.4a T2 57 -19.5±2.3ab -17.4±1.8ab -15.6±1.4ab F - 72.4 112.6 107.3 P - ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

表3 化療前后左心室三層心肌間△GLS 比較（±s，%）

表3 化療前后左心室三層心肌間△GLS 比較（±s，%）

注：與△GLS-endo 組比較，aP ＜0.05，與△GLS-mid 組比較，bP＜0.05。

組別 T0-T1 T0-T2△GLS-endo 3.8±0.6 5.8±0.7△GLS-mid 3.4±0.5a 4.7±0.4△GLS-epi 1.6±0.4ab 3.9±0.3ab F 390.6 254.8 P＜0.01 ＜0.01

圖A：與化療前相比，化療后3 個月乳腺癌患者各層心肌縱向應變逐漸降低。

圖B：化療前，化療后3 個月，化療后6 個月乳腺癌患者各層心肌縱向應變逐漸降低，心內(nèi)膜下心?。局袑有募。拘耐饽は滦募?。

3 討論

表柔比星是第三代蒽環(huán)類抗腫瘤藥，在提高治療乳腺癌的治愈率方面和減少復發(fā)率方面有很大的優(yōu)勢，但當累計劑量達到一定程度時，可以產(chǎn)生氧自由基和過氧化反應，引起不可逆性心肌損傷，影響心臟收縮及舒張功能[2]，因此，化療期間密切的心臟監(jiān)測，對于監(jiān)測治療并發(fā)現(xiàn)有不可逆心衰風險的患者是必要的。 以往的研究將左心室作為一個整體，而忽視了心室壁由三層心肌纖維通過不同結(jié)構(gòu)和走向組成，分層應變技術(shù)通過對室壁三層心肌的應變分析，為臨床相關(guān)疾病提供診斷依據(jù)，可以更準確地反映隱匿性心肌損傷發(fā)生的部位和程度[3]。

此次研究我們將分層應變技術(shù)指標與常規(guī)超聲心動圖監(jiān)測指標相比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)左心室舒張功能評價指標E/A在T2 組較T0 組降低，E/A 是左室舒張功能障礙升高的公認標志物，也是心肌梗死和肺動脈高壓的預后指標，這些發(fā)現(xiàn)與歐洲心臟協(xié)會的立場一致，認為左室舒張功能異常是表柔比星誘導的左室功能障礙的早期征象，E/A 受左心室容量負荷影響，化療患者經(jīng)常惡心、嘔吐，體液波動量大，影響對左心室舒張功能的評估，所以單純E/A 降低不能簡單理解為化療對心臟的損傷[4]，ASE 和EACI 指南推薦常規(guī)超聲心動圖應聯(lián)合TDI 指標評估左心室功能[5]。此次研究發(fā)現(xiàn)即使在LVEF 正常情況下，乳腺癌患者化療過程中仍會出現(xiàn)GLS-endo、GLS-mid、GLS-epi 降低，并隨著藥物累計量增加進一步降低。這些發(fā)現(xiàn)與馬勇等[6]人的發(fā)現(xiàn)一致，提示GLS 對早期心臟收縮功能降低診斷敏感性比LVEF 高，即使在目前公認的心臟安全劑量下，表柔比星化療后仍會出現(xiàn)亞臨床心肌功能障礙。

本研究還發(fā)現(xiàn)△GLS-endo ＞△GLS-mid ＞△GLSepi，即心內(nèi)膜下心肌受損較為嚴重。心內(nèi)膜下以縱行心肌為主，微血管分布密度高，血管吻合程度高，管壁較薄，更易受到缺血、毒性等不良因素的影響。崔洪巖等[7]應用分層應變評價表柔比星對乳腺癌患者左心室心肌縱向應變的影響，發(fā)現(xiàn)其影響主要局限在心內(nèi)膜下縱向收縮功能，這也與我們的研究一致。

綜上所述，以表柔比星為基礎(chǔ)的化療方案可以引發(fā)心臟功能障礙，其中以心內(nèi)膜下心肌功能損傷最嚴重，分層應變技術(shù)可以更早反映表柔比星對各層心肌損傷程度，有望作為乳腺癌患者化療期間早期心功能監(jiān)測指標，但表柔比星介導的心臟毒性的患者數(shù)量卻相對較少。需要有更大的人群進行更長時間的隨訪，以確定縱向應變降低是心臟事件的最佳預測指標。