袁 勇，付 燕，李心怡，王衛(wèi)華，朱 燕

（云南省昆明市婦幼保健院，云南 昆明 650031）

婦幼專科醫(yī)院由于其患者的特殊性，抗菌藥物遴選使用范圍相對受限，病原分布及耐藥性也有別于綜合醫(yī)院[1-2]。肺炎克雷伯菌是引起婦幼?？漆t(yī)院患者感染的常見病原菌，由于氟喹諾酮類及第3 代頭孢菌素類使用頻次增加[3]，產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）和產(chǎn)肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC 酶）的肺炎克雷伯菌廣泛出現(xiàn)，導致其對抗菌藥物的敏感性降低，多重耐藥肺炎克雷伯菌的出現(xiàn)可能導致嬰幼兒及孕產(chǎn)婦等特殊人群無藥可用。本研究中對婦幼保健醫(yī)院肺炎克雷伯菌分離及耐藥性變遷進行回顧性分析，探討抗菌藥物使用頻度（DDDs）與其耐藥率的相關(guān)性，旨在為婦幼?？漆t(yī)院合理應用抗菌藥物提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取醫(yī)院2014 年至2018 年住院患者送檢的所有標本中分離得到的肺炎克雷伯菌藥物敏感性試驗數(shù)據(jù)及抗菌藥物使用數(shù)據(jù)，藥物敏感性試驗數(shù)據(jù)取自醫(yī)院檢驗科微生物室，同一患者重復送檢以第1 次陽性結(jié)果為準；抗菌藥物使用數(shù)據(jù)取自醫(yī)院信息系統(tǒng)。

1.2 方法

按《全國臨床檢驗操作規(guī)程》進行，質(zhì)控菌株為標準菌株ATCC700603，采用VITEK 型全自動微生物分析儀藥敏卡結(jié)合紙片擴散法進行藥物敏感性試驗。采用世界衛(wèi)生組織推薦的限定日劑量（DDD），通過Excel 軟件計算各抗菌藥物DDDs。DDDs ＝某藥總消耗量（g 或mg）／該藥DDD。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計學軟件對細菌耐藥率與抗菌藥物DDDs 的Pearson 相關(guān)性進行分析；對相關(guān)系數(shù)r進行檢驗，r＞0.8 顯示耐藥率與DDDs 明顯相關(guān)，r介于0.4 ～0.6 為中度相關(guān)，r＜0.4 為弱相關(guān)或無相關(guān)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 檢出情況

2014 年至2018 年，住院患者送檢標本中肺炎克雷伯菌檢出量呈下降趨勢，但ESBLs 陽性肺炎克雷伯菌檢出率呈上升趨勢。詳見表1。

2.2 臨床標本和科室分布

2014 年至2018 年，肺炎克雷伯菌主要來自氣管導管分泌物，其次為痰液、宮頸分泌物及血液等，檢出標本主要來自新生兒科及產(chǎn)科。詳見表2 和表3。

2.3 常用抗菌藥物的DDDs

2014 年至2018 年，頭孢唑林的DDDs 排第1 位，2017 年后呈逐年下降趨勢，2016 年阿米卡星進入醫(yī)院，DDDs 保持平穩(wěn)，左氧氟沙星及哌拉西林他唑巴坦的DDDs 呈下降趨勢，美羅培南的DDDs 呈上升趨勢。詳見表4。

表1 2014 年至2018 年肺炎克雷伯菌檢出情況

2.4 對常見抗菌藥物的耐藥率

2014 年至2018 年，肺炎克雷伯菌對常用抗菌藥物的耐藥率逐年升高，其中頭孢菌素類耐藥率上升幅度最大，頭孢唑林耐藥率最高（2018 年達峰值92.50% ）。詳見表5。

表2 2014 年至2018 年肺炎克雷伯菌標本來源[例（%）]

表3 2014 年至2018 年肺炎克雷伯菌檢出科室分布（株）

表4 2014 年至2018 年常用抗菌藥物的DDDs

2.5 耐藥率與抗菌藥物DDDs 的相關(guān)性

2014 年至2018 年，肺炎克雷伯菌對頭孢噻肟、頭孢哌酮舒巴坦、左氧氟沙星的耐藥率與頭孢噻肟的DDDs 呈正相關(guān)（P ＜0.05），對哌拉西林他唑巴坦的耐藥率與頭孢噻肟的DDDs 呈負相關(guān)（P ＜0.05）；對美羅培南、亞胺培南的耐藥率與慶大霉素的DDDs 呈負相關(guān)（P ＜0.05）；其余相關(guān)性不明顯。詳見表6。

表5 2014 年至2018 年肺炎克雷伯菌對常用抗菌藥物的耐藥率（%）

3 討論

3.1 檢出情況分析

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，2014 年至2018 年住院肺炎克雷伯菌檢出率呈逐年下降趨勢，可能與本研究為回顧性分析及部分實驗室判定為污染標本存在未納入統(tǒng)計有關(guān)。但ESBLs 陽性檢出率呈逐年上升趨勢，2017 年達62.50%，明顯高于同期CHINET 細菌耐藥性監(jiān)測檢出率[4]。其原因為我院住院患者以孕產(chǎn)婦及嬰幼兒等特殊患者群體為主，肺炎克雷伯菌屬定植于人體呼吸道及腸道的條件致病菌，該特殊群體由于免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善或自身抗體產(chǎn)生不足，易誘發(fā)嚴重感染。住院患者肺炎克雷伯菌檢出主要在呼吸機導管分泌物、痰液及宮頸分泌物等標本中，標本分布最多見科室為新生兒科，其次為產(chǎn)科及兒科，與相關(guān)報道一致[5]。其原因為我院新生兒重癥監(jiān)護室早產(chǎn)兒及極低出生體質(zhì)量兒增多，呼吸機使用及氣管插管、靜脈置管侵入性治療增加有關(guān)，產(chǎn)ESBLs 肺炎克雷伯菌主要集中于新生兒科，這可能與部分早產(chǎn)兒過早長時間暴露于抗菌藥物中有關(guān)，也可能與導管標本污染機會大或存在細菌定植有關(guān)。產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌是引發(fā)呼吸機相關(guān)性肺炎的重要病原菌[6]。此外，隨著“二孩”政策的開放及生殖技術(shù)的進步，高齡孕產(chǎn)婦急劇增加，早產(chǎn)、雙胎、胎膜早破及婦科腫瘤手術(shù)增多，產(chǎn)科及婦科分離出的產(chǎn)ESBLs 肺炎克雷伯菌菌株有上升趨勢，需引起醫(yī)護人員及醫(yī)院感染科室重視。醫(yī)務(wù)人員應規(guī)范氣管插管技術(shù)，避免二次插管；婦產(chǎn)科、新生兒科及兒科應加強對產(chǎn)房、保溫箱、空氣細菌的培養(yǎng)及消毒，嚴格控制床位使用率。

表6 肺炎克雷伯菌耐藥率與常用抗菌藥物DDDs 的相關(guān)性

3.2 耐藥性分析

肺炎克雷伯菌對第3 代頭孢菌素類抗菌藥物耐藥率逐年升高，與官素瓊等[7]的報道相仿?？赡芘c婦幼專科存在抗菌藥物選用范圍較窄及人群特殊性等客觀因素有關(guān)，氨基苷類及喹諾酮類抗菌藥物由于肝腎毒性及不良反應，限制了嬰幼兒及孕產(chǎn)婦的使用，故造成了頭孢菌素類抗菌藥物的頻繁使用，增加了抗菌藥物的選擇壓力。醫(yī)院產(chǎn)ESBLs 肺炎克雷伯菌檢出逐年增加，可能與門診患者首診直接選用第3 代頭孢菌素類抗菌藥物有關(guān)。有研究顯示，第3 代頭孢菌素類抗菌藥物的大量使用是導致肺炎克雷伯菌產(chǎn)生ESBLs 耐藥的重要危險因素，肺炎克雷伯菌產(chǎn)生的ESBLs，其質(zhì)粒介導的蛋白衍生物包含VEB，TEM，CTX-M 等系列耐藥基因，通過產(chǎn)生鈍化酶或水解酶使青霉素及頭孢菌素類藥物敏感性降低而產(chǎn)生耐藥[8]。產(chǎn)ESBLs 菌株質(zhì)粒中產(chǎn)生的AmpC 酶同時攜帶有磺胺類和喹諾酮類藥物的QNR 耐藥基因，最終導致肺炎克雷伯菌出現(xiàn)泛耐藥及多重耐藥[9]。按2015 年版抗菌藥物臨床應用指導原則，建議使用頭霉素類抗菌藥物預防婦科手術(shù)感染；婦產(chǎn)科及兒科門診避免選用第3 代頭孢菌素類抗菌藥物。而碳青霉烯類抗菌藥物是治療產(chǎn)ESBLs 肺炎克雷伯菌引起嚴重感染時的首選藥物，雖然肺炎克雷伯菌對美羅培南及亞胺培南耐藥率低于5%，且低于CHINET 細菌耐藥性監(jiān)測數(shù)據(jù)，但美羅培南耐藥有緩慢增加趨勢，CHINET 細菌耐藥性監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，近年來碳青霉烯酶耐藥的肺炎克雷伯菌檢出率呈上升趨勢[10]，應加強碳青霉素類抗菌藥物的臨床應用多學科管理。

3.3 抗菌藥物對耐藥性的影響

抗菌藥物的DDDs 與細菌耐藥性相關(guān)性明顯[11]。由表6 可見，醫(yī)院相關(guān)科室及感染管理部門應對我院第3代頭孢菌素類大量使用引起重視。CHINET 細菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)2005 年至2014 年的數(shù)據(jù)顯示，肺炎克雷伯菌對青霉素類、頭孢菌素類、氨基苷類等藥物的耐藥情況十分嚴重[12]。上述藥物已不再適用于產(chǎn)ESBLs 肺炎克雷伯菌的經(jīng)驗性治療，產(chǎn)ESBLs 菌株分離率可能由于第3代頭孢菌素類抗菌藥物廣泛應用的壓力下產(chǎn)生的[13]，所以原則上不選用青霉素類或頭孢菌素類治療產(chǎn)ESBLs 肺炎克雷伯菌。建議選用β-內(nèi)酰胺類含酶抑制劑抗菌藥物，如頭孢哌酮舒巴坦或哌拉西林他唑巴坦類藥物治療，也可選擇阿米卡星等氨基苷類與頭孢西丁等頭霉素類抗菌藥物聯(lián)合治療。建議對醫(yī)院涉及全子宮切除或使用舉宮器的腹腔鏡子宮肌瘤剝除術(shù)時的預防用藥可選用頭孢西??；門診兒童呼吸道感染首診選用青霉素及第1 代、第2 代頭孢菌素類；對明確存在多重耐藥的重癥感染首選碳青霉烯類抗菌藥物治療。值得注意的是，醫(yī)院碳青霉烯類抗菌藥物耐藥率有緩慢上升趨勢，這可能與新生兒科、兒科檢出產(chǎn)ESBLs 肺炎克雷伯菌增多有關(guān)，新生兒科也檢出少數(shù)耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌。兒童多重耐藥肺炎克雷伯菌的感染形勢日趨嚴峻，推測肺炎克雷伯菌在產(chǎn)ESBLs 的同時，尚可合并產(chǎn)金屬β 內(nèi)酰胺酶（MBL），導致碳青霉烯類抗菌藥物耐藥[14]。新生兒科應引起重視，對多重耐藥菌感染患兒盡早隔離，規(guī)范診療，規(guī)范侵入性操作，加強無菌操作及環(huán)境監(jiān)測管理。

本研究中對肺炎克雷伯菌耐藥與抗菌藥物DDDs變化的相關(guān)性進行了研究，發(fā)現(xiàn)一些抗菌藥物DDDs 的變化未對細菌耐藥性產(chǎn)生影響，可能與收治患者群特殊性造成統(tǒng)計偏倚或細菌耐藥性產(chǎn)生原因復雜有關(guān)，還需進一步研究。但抗菌藥物的合理使用應形成由醫(yī)務(wù)科、院感科、藥劑科、檢驗科及護理部共同參與的多學科協(xié)作管理模式，實踐證明，經(jīng)有效管控，可降低細菌耐藥率。醫(yī)院應按2017 年國家衛(wèi)計委辦公廳《關(guān)于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理遏制細菌耐藥的通知》（國衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2017〕10 號）的要求，加強對特殊使用級抗菌藥物臨床應用的管控，注重抗菌藥物使用的安全性、合理性及規(guī)范性，遏制肺炎克雷伯菌感染的發(fā)生和耐藥率的升高。