劉瑞 趙紅 凌佩

摘要 目的：探究四逆湯加味聯(lián)合異甘草酸鎂治療藥物性肝損傷患者臨床療效，及對患者肝功能、Nrf2抗氧化、炎性反應(yīng)指標(biāo)的影響，為藥物性肝損傷患者治療方案制定提供新思路。方法：選取2016年1月至2018年10月西安市臨潼區(qū)中醫(yī)院收治確診為藥物性肝損傷的患者116例作為研究對象，按照確診時間編號，采用數(shù)字隨機表法分為對照組和觀察組，每組58例。2組患者均予以停用可疑藥物、予以基礎(chǔ)保肝藥物治療及異甘草酸鎂治療，觀察組在對照組處理措施基礎(chǔ)上再予以四逆湯加味聯(lián)合異甘草酸鎂治療。2組患者均連續(xù)治療觀察4周。對2組患者治療前后的臨床癥狀積分（肝區(qū)脹痛、乏力、食欲減退、厭油、上腹不適、皮膚黃染）、肝功能指標(biāo)（ALT、AST、TBIL和AKP）、Nrf2抗氧化指標(biāo)（Nrf2、NQO1、HO1、GSH-Px、CAT）、炎性反應(yīng)指標(biāo)（TNF-α、NO、IL-10、）進(jìn)行評定檢測，并行治療前后及組間比較。完成治療周期后對患者進(jìn)行臨床療效評價并行組間比較。收集比較2組患者治療過程中的藥物不良反應(yīng)率并比較。結(jié)果：1）完成治療后，2組患者肝區(qū)脹痛、乏力、食欲減退、厭油、上腹不適、皮膚黃染臨床癥狀積分均較治療前下降，且觀察組患者肝區(qū)脹痛、乏力、食欲減退、上腹不適癥狀積分均低于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;2）治療后2組患者ALT、AST、TBIL和AKP均治療前有明顯下降，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;3）治療后2組患者Nrf2、NQO1、HO1、GSH-Px、CAT均較治療前下降，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;4）治療3 d、7 d、15 d后2組患WBC、NEUT%值均較治療前下降，且觀察組治療后均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;5）治療后2組患者TNF-α、NO均較治療前下降，且觀察組低于對照組，IL-10較治療前上升，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;6）治療后觀察組患者臨床總有效率高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;7）2組患者藥物不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：四逆湯聯(lián)合異甘草酸鎂可有效降低藥物性肝損傷患者Nrf2抗氧化指標(biāo)及炎性反應(yīng)狀態(tài)，提升患者肝功能，減輕患者臨床癥狀，提升患者臨床治療總有效率，且不增加患者藥物不良反應(yīng)率。

關(guān)鍵詞 藥物性肝損傷;四逆湯加味;異甘草酸鎂;肝功能;Nrf2抗氧化;炎性反應(yīng);臨床療效;藥物不良反應(yīng)

Abstract Objective：To explore clinical efficacy of modified Sini Decoction combined with magnesium isoglycyrrhizinate in the treatment of patients with drug-induced liver injury， and its effects on liver function， Nrf2 antioxidant and inflammatory reaction indexes of the patients， so as to provide new ideas for the formulation of treatment plan for patients with drug-induced liver injury.Methods：A total of 116 patients with drug-induced liver injury admitted to Xi′an Lintong District Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2016 to October 2018 were selected as the study subjects.According to the number of diagnosis time， they were divided into control group and observation group by random number table method， with 58 cases in each group.Both groups stopped taking suspect drugs， and they were treated with basic hepatoprotective drugs and magnesium isoglycyrrhizinate.The observation group was treated with modified Sini Decoction combined with magnesium isoglycyrrhizinate on the basis of the treatment measures in the control group.The 2 groups of patients were observed for 4 weeks.Scores of clinical symptoms（distending pain in hepatic region， fatigue， loss of appetite， aversion to greasy food， epigastric discomfort and skin yellowing）， liver function indexes（ALT， AST， TBIL and AKP）， Nrf2 antioxidant indexes（Nrf2， NQO1， HO1， GSH-Px and CAT）， inflammatory reaction indexes（TNF-α， NO and IL-10）were evaluated and compared before and after the treatment， and compared between the 2 groups.After the completion of the treatment cycle， the patients were evaluated for clinical efficacy and compared between the 2 groups.Rates of adverse drug reactions（ADRs）in the course of treatment were collected and compared between the 2 groups.Results：1）After the treatment， the scores of clinical symptoms of distending pain in hepatic region， fatigue， loss of appetite， aversion to greasy food， epigastric discomfort and skin yellowing in both groups were lower than those before the treatment， and the scores of distending pain in hepatic region， fatigue， loss of appetite and epigastric discomfort in the observation group were lower than those in the control group（P<0.05）. 2）After the treatment， the ALT， AST， TBIL and AKP in both groups were all significantly decreased compared to those before the treatment， and those in the the observation group were lower than those in the control group（P<0.05）. 3）After the treatment， the Nrf2， NQO1， HO1， GSH-Px and CAT in the 2 groups were all lower than those before the treatment， and those in the observation group were lower than those in the control group（P<0.05）. 4）WBC and NEUT% in the 2 groups were lower than those before the treatment after 3 d， 7 d and 15 d of treatment， and those in the observation group were lower than those in the control group after the treatment（P<0.05）. 5）After the treatment， the TNF-α and NO of the patients in the 2 groups were lower than those before the treatment， and those in the observation group were lower than those in the control group.While IL-10 was higher than that before the treatment， and that in the observation group was higher than that in the control group（P<0.05）. 6）After the treatment， the total clinical effective rate in the observation group was higher than that in the control group（P<0.05）. 7）There was no significant difference in the rates of ADRs between the 2 groups（P>0.05）.Conclusion：Sini Decoction combined with magnesium isoglycyrrhizinate can effectively reduce Nrf2 antioxidant indexes and inflammatory status in patients with drug-induced liver injury， improve their liver function， alleviate clinical symptoms， and improve the total effective rate of clinical treatment， without increasing the ADR rate in the patients.

Keywords Drug-induced liver injury; Modified Sini Decoction; Magnesium isoglycyrrhizinate; Liver function; Nrf2 antioxidant; Inflammatory reaction; Clinical efficacy; Adverse drug reactions

中圖分類號：R575文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.03.022

藥物性肝損傷（Drug-Induced Liver Injury，DILI）是藥物不良反應(yīng)及不良反應(yīng)中較為嚴(yán)重的一種類型，患者在應(yīng)用藥物過程中，由于藥物自身成分或者代謝產(chǎn)物導(dǎo)致肝細(xì)胞毒性損害或肝臟對藥物及其代謝產(chǎn)物的變態(tài)反應(yīng)而出現(xiàn)的病變狀態(tài)。DILI患者臨床大多表現(xiàn)出肝區(qū)疼痛、乏力、納差、黃疸等癥狀，部分患者還表現(xiàn)出肝臟腫大、肝掌、蜘蛛痣等體征[1]。在中醫(yī)體系里，查有“脅痛”“黃疸”“積聚”等中醫(yī)病癥描述與DILI的癥狀類似。部分中醫(yī)典籍中也記載有因辨證、用藥等差錯導(dǎo)致的“脅痛”“黃疸”等病案，與臨床DILI患者癥狀體征類似?！督饏T要略》中記載有：“病黃疸，發(fā)熱煩喘，胸滿口燥者，以病發(fā)時，火劫其汗，兩熱所得”，文中的火劫其汗，得兩熱是對發(fā)病時誤用治療方法致病的分析?！案尾匮?，主疏泄”，藥物傷及肝臟，肝疏泄之功受損，繼而致氣機不暢，脅肋疼痛?！捌⒅鬟\化”，氣機失調(diào)致脾失健運而致納差、惡心久之則成“肝郁脾虛”之證;脾虛進(jìn)一步致水濕失調(diào)，濕阻蘊熱，蒸于皮膚而致皮疹、皮膚瘙癢;熏蒸肝膽，膽汁瘀滯成黃疸[2]?；谏鲜龇治?，本方案采用中醫(yī)經(jīng)典溫里方劑四逆湯加味清熱利濕、疏肝健脾、活血化瘀類經(jīng)典中藥治療藥物所肝損傷，以發(fā)揮提振脾陽、溫中健脾、利膽退黃、健脾祛濕的功效，對癥治療DILI。觀察其療效及對病理指標(biāo)的改善情況，以期為臨床DILI的治療方案制定提供參考?，F(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2018年10月西安市臨潼區(qū)中醫(yī)院收治確診為DILI的患者116例作為研究對象，按照確診時間編號，采用數(shù)字隨機表法分為對照組和觀察組，每組58例。2組患者年齡、性別、原發(fā)疾病、可疑藥物構(gòu)成、臨床分型、嚴(yán)重程度構(gòu)成等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)過本院倫理委員會批準(zhǔn)[倫理審批號：2016（倫）審第1號]。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《藥物性肝損傷的診治指南》[3]對DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)，由經(jīng)過培訓(xùn)的內(nèi)科醫(yī)師采用因果關(guān)系評價法（Roussel Uclaf Causality Assessment Method，RUCAM）對患者進(jìn)行評估，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、病程綜合對患者進(jìn)行DILI診斷、臨床類型、嚴(yán)重程度分級、病程進(jìn)行明確。RUCAM總分≥6分，且排除急性戊型肝炎、IgG4膽管炎者診斷為DILI。西醫(yī)確診后，再由經(jīng)驗豐富的中醫(yī)師參考《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]中的“黃疸”“肝郁脾虛”等癥見脅肋脹痛，胸悶腹脹，食欲減退，大便不實或溏，精神不振。舌苔薄白，脈細(xì)弦。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合DILI的中西藥診斷標(biāo)準(zhǔn);2）年齡18～65歲;3）DILI病程≤3個月;4）DILI嚴(yán)重程度為2～3級;5）患者認(rèn)知功能正常，能理解并配合醫(yī)護(hù)人員完成相關(guān)治療及檢測項目;6）認(rèn)可中醫(yī)藥并愿意接受中醫(yī)藥治療;7）了解參加此次研究利弊，并簽署知情同意書[5]。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）合并嚴(yán)重心腦血管疾病、血液疾病、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及全身性疾病者;2）各型病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）、酒精性肝病、自身免疫性肝炎（Autoimmune Hepatitis，AIH）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primary Biliary Cirrhosis，PBC）、肝豆?fàn)詈俗冃?、抗胰蛋白酶缺乏癥、血色病等各類肝膽疾病患者;3）妊娠或哺乳期婦女;4）感染、中毒、心力衰竭、低血壓或休克、血管閉塞以及肺功能不全等引起的全身組織器官缺氧性損傷者;5）對多種藥物過敏者或?qū)Ρ痉桨杆盟幬镞^敏者;6）自身免疫性肝炎者;7）正在參加其他干預(yù)措施臨床試驗者;8）經(jīng)研究者評估參加此次試驗不能從中獲益者[6]。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）因患者原因無法完成治療方案者;2）用藥過程中發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)或不良反應(yīng)者;3）出現(xiàn)特殊生理病理變化者;4）失訪者。

1.6 治療方法 2組患者均予以停用可疑藥物、予以基礎(chǔ)保肝藥物治療及異甘草酸鎂注射液（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051942），取3支溶解于250 mL 5%濃度的葡萄糖注射液中，振搖均勻，靜脈滴注，1次/d治療。觀察組在對照組處理措施基礎(chǔ)上再予以四逆湯加味聯(lián)合異甘草酸鎂治療。四逆湯加味組方：附子（水煎2次）、干姜（水煎1 h收集揮發(fā)油）、甘草（同附子水煎2次）各6 g，茵陳、茯苓、黨參、郁金各10 g，法半夏8 g，厭油者加石菖蒲8 g，肝脾腫大者加桃仁、丹參各10 g，加味藥物另煎煮后，加入附子、干姜、甘草按前法處理好后的藥汁中混勻，分早晚2次溫服，每日1劑。2組患者均連續(xù)治療觀察4周。

1.7 觀察指標(biāo)

對2組患者治療前后的臨床癥狀積分（肝區(qū)脹痛、乏力、食欲減退、厭油、上腹不適、皮膚黃染）、肝功能指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Alanine Aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（Aspartate Transaminase，AST）、總膽紅素（Total Bilirubin，TBIL）和堿性磷酸酶（Alkaline Phosphatase，AKP）;核因子-E2相關(guān)因子（Nuclear Factor E2-related Factor 2，Nrf2）抗氧化指標(biāo)：Nrf2、NADPH醌氧化還原酶[NAD（P）H：QuinoneoxidoreductaseNQO1：EC1.6.99.2，NQO1]、血紅素加氧酶1（Hemeoxygenase1，HO1）、谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione Peroxidase，GSH-Px）、過氧化氫酶（Catalase，CAT）;炎性反應(yīng)指標(biāo)：腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、一氧化氮（Nitric Oxide，NO）、白細(xì)胞介素-10（Interleukin 10，IL-10）進(jìn)行評定檢測，并行治療前后及組間比較。完成治療周期后對患者進(jìn)行臨床療效評價并行組間比較。收集比較2組患者治療過程中的藥物不良反應(yīng)率并比較。

1.7.1 臨床癥狀積分 治療前、后由同一名資深中醫(yī)師對患者的臨床癥狀積分進(jìn)行判定，根據(jù)患者肝區(qū)脹痛、乏力、食欲減退、厭油、上腹不適、皮膚黃染等的臨床表現(xiàn)及感受的程度，對其采用輕、中、重度分級，分別賦分1、2、3分。得分越高說明癥狀越嚴(yán)重[7]。

1.7.2 肝功能指標(biāo)檢測 患者治療前、后均采集空腹靜脈血采用全自動生化分析儀對血清ALT、AST、TBIL及AKP進(jìn)行監(jiān)測，嚴(yán)格按照試劑盒及儀器說明書操作。

1.7.3 Nrf2抗氧化指標(biāo)檢測 患者治療前、后均采集空腹靜脈血于EDTA抗凝管中，經(jīng)恒溫避光孵育檢測Nrf-2、NQO1、HO1、GSH-Px、CAT熒光抗體，再于流式細(xì)胞儀測定分子表達(dá)強度，計算Nrf2、NQO1、HO1、GSH-Px、CAT水平。

1.7.4 炎性反應(yīng)指標(biāo)檢測 患者治療前、后均采集空腹靜脈血采用酶聯(lián)免疫法檢測血清炎性反應(yīng)因子TNF-α、NO、IL-10。

1.7.5 藥物不良反應(yīng)觀察 所有患者于治療前、完成治療后分別檢測血、尿、大便常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)及心電圖等，綜合判斷是否出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，治療期間密切觀察患者是否出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 完成治療后由同一名經(jīng)驗豐富的呼吸科醫(yī)師對2組患者臨床療效進(jìn)行評定。治愈：患者經(jīng)治療后臨床癥狀體征消失，肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常，DILI分級降至0級;顯效：患者經(jīng)治療后臨床癥狀和體征得到有效改善，肝功能指標(biāo)較治療前下降幅度≥50%;DIL疾病較治療前下降2個及以上級數(shù);有效：患者經(jīng)治療后臨床癥狀和體征有改善，肝功能指標(biāo)較治療前下降30%～49%，DILI級數(shù)較治療前下降至少1級;無效：未達(dá)上述療效水平者為無效?？傆行?治愈率+顯效率+有效率[4]。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，進(jìn)行t檢驗;計數(shù)資料采用率（%）表示，進(jìn)行χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效率比較 治療后觀察組患者臨床總有效率高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 2組患者治療前后臨床癥狀積分比較 完成治療后，2組患者肝區(qū)脹痛、乏力、食欲減退、厭油、上腹不適、皮膚黃染臨床癥狀積分均較治療前下降，且觀察組患者肝區(qū)脹痛、乏力、食欲減退、上腹不適癥狀積分均低于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 2組患者治療前后肝功能指標(biāo)變化比較 治療后2組患者ALT、AST、TBIL和AKP均治療前有明顯下降，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.4 2組患者治療前后Nrf2抗氧化指標(biāo)變化比較 ?治療后2組患者Nrf2、NQO1、HO1、GSH-Px、CAT均較治療前下降，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.5 2組患者治療前后炎性反應(yīng)指標(biāo)變化比較 ? 治療后2組患者TNF-α、NO均較治療前下降，且觀察組低于對照組，IL-10較治療前上升，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表6。

2.6 2組患者治療期間藥物不良反應(yīng)率比較 2組患者藥物不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表7。

3 討論

DILI患者的臨床癥狀與患者基礎(chǔ)疾病的癥狀較為類似，較易與患者其他疾病混淆，較易出現(xiàn)漏診或誤診。近年來，隨著人們對藥物安全性的重視程度加深，DILI的報告病例也越來越多，成為國內(nèi)外常見且較嚴(yán)重的藥源性疾病[8]。我國于2015年制定了《藥物性肝損傷的診治指南》，規(guī)范了DILI的診斷、病情等級和治療建議。隨著指南的實施，DILI的臨床診斷率也越來越高，指南中對于DILI的治療推薦藥物以西藥為主，但所推薦的藥物均缺乏嚴(yán)格的前瞻性隨機對照研究數(shù)據(jù)加以證實[9]。2015年我國批準(zhǔn)了第一個治療DILI的藥物異甘草酸鎂注射液，其可有效降低急性DILI患者的ALT水平。常規(guī)的保肝藥物對于較為嚴(yán)重的DILI如肝衰竭、慢性終止膽汁淤積型藥物肝損傷的治療仍存在較大的困難，臨床病死率仍然較高[10]。

現(xiàn)代藥理病理研究顯示，DILI患者肝臟局部組織中氧化應(yīng)激反應(yīng)的過度激活與DILI的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。肝毒性藥物達(dá)到一定濃度后可直接破壞肝細(xì)胞中的線粒體功能而導(dǎo)致氧化呼吸鏈的電子傳遞發(fā)生障礙，產(chǎn)生強活性氧，對肝細(xì)胞造成氧化性損傷[11]。同時DILI患者膽汁淤積的局部位置也會刺激活性氧的生存促進(jìn)對肝細(xì)胞的氧化性損傷。而Nrf2通路是機體較為重要的抗氧化通路之一，DILI患者的Nrf2抗氧化功能會受到不同程度的抑制，導(dǎo)致其相關(guān)的Nrf2、NQO1、HO1、GSH-Px及CAT的異常。DILI的發(fā)生發(fā)展與機體的炎性反應(yīng)異常激活、炎性反應(yīng)細(xì)胞因子的異常釋放關(guān)系密切[12-13]。因此，本方案將肝功能指標(biāo)、Nrf2抗氧化及炎性反應(yīng)指標(biāo)作為四逆湯加味治療DILI臨床療效的重要觀察指標(biāo)。

對標(biāo)中醫(yī)藥對于DILI的認(rèn)知情況，部分臨床中醫(yī)學(xué)者對DILI從中醫(yī)角度進(jìn)行了病機、證型的研究。DILI病位在肝，對肝臟有毒害的藥物久則殃及脾、膽、胃、腎等臟腑，主要病機在于肝郁脾虛，久之濕從寒化，中陽萎靡，脾氣阻滯，寒濕郁滯中焦，繼而生內(nèi)熱，形成濕熱互結(jié)，氣滯血瘀的復(fù)雜病機[14-15]。DILI大多病程較長，脾陽兩虛為本，寒凝血瘀為標(biāo)[16]。大多有中醫(yī)“脾虛濕盛”之證候。中醫(yī)辨證論治以提振脾陽、溫中健脾、利膽退黃、健脾祛濕為要。四逆湯為溫里經(jīng)典方，方中附子、干姜均為溫中溫中健脾之重要，具有回陽救逆、溫中祛寒的功效[17]，但該二藥皆藥性剛猛，加上甘草和中緩急，調(diào)和諸藥，達(dá)到平和溫中效果。四逆湯用于DILI患者提振脾陽、溫中效果明確[18-19]。針對DILI患者的病機，再配以清熱利濕、疏肝利膽、退黃之茵陳，健脾之茯苓、黨參，黨參兼具益氣生津，活血化瘀之郁金，郁金兼具行氣解郁止痛之功，茯苓、法半夏兼具燥濕、祛痰之功，諸藥合用，共奏溫中健脾、升振脾陽、疏肝利膽、健脾祛濕、活血化瘀之功[20]。

本研究采用四逆湯加味+異甘草酸鎂注射液+保肝基礎(chǔ)治療治療DILI患者，較之于基礎(chǔ)保肝+異甘草酸鎂注射液治療，其在改善患者炎性狀態(tài)、提升患者肝功能、Nrf2抗氧化功能方面優(yōu)勢更為明顯，從而有效減輕患者臨床癥狀，提升患者治療療效率，且通過嚴(yán)格的藥物安全性觀察，2種治療方案之間藥物不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。說明四逆湯加味聯(lián)合異甘草酸鎂注射液治療DILI患者更具優(yōu)勢。

綜上所述，四逆湯聯(lián)合異甘草酸鎂可有效降低DILI患者Nrf2抗氧化指標(biāo)及炎性反應(yīng)狀態(tài)，提升患者肝功能，減輕患者臨床癥狀，提升患者臨床治療總有效率，且不增加患者藥物不良反應(yīng)率。

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（2019-04-25收稿 責(zé)任編輯：楊陽）