林志鵬 李錦濯 曾倩雯 孫仁山

陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院皮膚科，重慶，400042

近年來(lái)，環(huán)境污染及其對(duì)人類健康危害已成為一個(gè)全球性問(wèn)題，引起各方廣泛關(guān)注。世界衛(wèi)生組織(WHO)估計(jì)，2016年心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病及肺癌引起過(guò)早死亡病例中，由大氣污染直接導(dǎo)致的分別占58%、18%和6%[1]。大氣中的可吸入細(xì)顆粒物(particulate matter，PM)與健康效應(yīng)最為密切，根據(jù)空氣動(dòng)力學(xué)直徑，分為PM10(≤10 μm)與PM2.5(≤2.5 μm)。PM10由灰塵、工業(yè)排放物和交通排放物中的顆粒組成，與多種呼吸系統(tǒng)疾病直接相關(guān)[2]。直徑較小的PM2.5包含有機(jī)碳化合物、硝酸鹽和硫酸鹽，可以隨呼吸傳播到支氣管和肺深處，嚴(yán)重威脅人體健康[2,3]。近期流行病學(xué)研究表明，顆粒物污染不僅引發(fā)心血管系統(tǒng)[4]和呼吸系統(tǒng)疾病[5]，還與特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)、濕疹、蕁麻疹、銀屑病和皮膚老化等皮膚病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[6]。本研究采用薈萃分析方法就不同粒徑細(xì)顆粒物對(duì)過(guò)敏性皮膚病影響定量分析，評(píng)估PM10和PM2.5對(duì)AD、濕疹和蕁麻疹的危害，為防治大氣環(huán)境污染提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 以“顆粒物”、“細(xì)顆粒物”、“過(guò)敏性皮膚病”、“特應(yīng)性皮炎”、“濕疹”、“蕁麻疹”、“air pollution”“particulate matter”、“PM10”、“PM2.5”、“allergic skin disease”、“atopic dermatitis”、“eczema”、“urticaria”等為檢索詞，通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索從建庫(kù)至2019年11月10日的PubMed、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)(Sinomed)、萬(wàn)方和維普數(shù)據(jù)庫(kù)，并通過(guò)參考文獻(xiàn)追溯，收集國(guó)內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于環(huán)境細(xì)顆粒物與過(guò)敏性皮膚病關(guān)系的文獻(xiàn)，共計(jì)1105篇，末次檢索時(shí)間為2019年10月18日。將文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress 3.2管理軟件，閱讀題目及摘要，排除不相關(guān)研究，進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)全文，按下列標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究?jī)?nèi)容為環(huán)境細(xì)顆粒物(PM10或PM2.5)與過(guò)敏性皮膚病的關(guān)系；②研究方法采用觀察性研究(包括隊(duì)列研究、時(shí)間序列、病例交叉和橫斷面研究)；③研究數(shù)據(jù)為原創(chuàng)性成果，無(wú)參考他人數(shù)據(jù)；④結(jié)果以暴露劑量-反應(yīng)關(guān)系效應(yīng)量表示，即顆粒物濃度每增高10 μg/m3，對(duì)過(guò)敏性皮膚病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響值(OR、RR或ER)及其95%CI。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究結(jié)果不能轉(zhuǎn)化為顆粒物濃度每增高10 μg/m3，對(duì)過(guò)敏性皮膚病風(fēng)險(xiǎn)(OR、RR或ER)的文獻(xiàn)；②室內(nèi)或大氣其他污染物影響的研究；③綜述類文獻(xiàn)；④動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)；⑤重復(fù)報(bào)告，缺失數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)不全。

由于顆粒物暴露與皮膚病發(fā)生之間存在一定滯后效應(yīng)，根據(jù)滯后天數(shù)(lag)不同，分為單獨(dú)與累積滯后天數(shù)。本文參照 Atkison等[8]的方法提取效應(yīng)量，若文獻(xiàn)只有一個(gè)滯后天數(shù)效應(yīng)量，則采用該效應(yīng)量；如果有多個(gè)滯后天數(shù)效應(yīng)量，則使用文獻(xiàn)中出現(xiàn)頻率最高的滯后天數(shù)對(duì)應(yīng)的效應(yīng)量，且優(yōu)先選擇非累積滯后效應(yīng)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Revman 5.3和Stata 14.2統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)效應(yīng)量Meta分析，對(duì)大氣中顆粒物濃度每增高10 μg/m3過(guò)敏性皮膚病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行效應(yīng)量合并。使用Q檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性評(píng)價(jià)，若I2≥50%(P≤0.10)，則認(rèn)為研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并，反之采用固定效應(yīng)模型合并。在進(jìn)行亞組分析并逐一剔除文獻(xiàn)敏感性分析后，通過(guò)Egger和Begg法檢驗(yàn)發(fā)表偏倚并采用剪補(bǔ)法(trim and fill method)校正合并效應(yīng)量。統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本特征 共檢索到文獻(xiàn)1105篇，按照標(biāo)準(zhǔn)，最終納入文獻(xiàn)25篇[9-33]，其中，有關(guān)PM10研究19篇[9,12,14,16,17,20-33]，PM2.5研究15篇[9-11,13,15,17,19,20,22,23,25-28,31]。文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間從2008年至2019年，分別來(lái)自亞洲(中、韓)、歐洲(法、德、荷等)和美洲。其中王巧偉等[11]、Morgenstern等[13]、Gehring等[15]、Schnass等[17]、Kousha等[18]、Zhou等[21]、Huls等[22]、Song等[23]和Lu等[30]的研究需要轉(zhuǎn)換OR標(biāo)準(zhǔn)效應(yīng)量。文獻(xiàn)特征見(jiàn)表1。

2.2 大氣顆粒物對(duì)過(guò)敏性皮膚病發(fā)生的影響 PM10與PM2.5組內(nèi)各研究之間均存在異質(zhì)性，I2統(tǒng)計(jì)量分別為76%(Tau2=0.00，P<0.05)與84%(Tau2=0.00，P<0.05)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示合并效應(yīng)量OR為1.0049(95%CI：1.0016～1.0081)與1.0066(95%CI：1.0033～1.0100)。見(jiàn)圖1。

2.3 亞組分析 按照皮膚病診斷，把PM10研究分為AD、濕疹兩個(gè)亞組，PM2.5研究分為AD、濕疹與蕁麻疹三個(gè)亞組。分析結(jié)果顯示，PM10對(duì)AD與濕疹發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)合并效應(yīng)量OR分別為1.0108(95%CI：0.9999～1.0219)和1.0040(95%CI：1.0006～1.0075)，均低于PM2.5合并效應(yīng)量1.0320(95%CI：1.0056～1.0590)和1.0066(95%CI：1.0029～1.0103)。見(jiàn)表2。

2.4 敏感性分析 PM10與PM2.5研究組文獻(xiàn)分別逐個(gè)剔除后，將效應(yīng)量的預(yù)估值與原合并效應(yīng)量比較，評(píng)價(jià)各研究對(duì)整體的影響大小。結(jié)果顯示，逐一剔除兩組內(nèi)的文獻(xiàn)后，合并效應(yīng)量預(yù)估值均未發(fā)現(xiàn)明顯變化，說(shuō)明該分析結(jié)果穩(wěn)定可靠。

2.5 發(fā)表偏倚檢驗(yàn)及校正 經(jīng)Egger和Begg檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)PM10與PM2.5兩組均存在發(fā)表偏倚(P<0.05)。采用減補(bǔ)法對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行校正，結(jié)果顯示兩組校正的OR合并效應(yīng)量與校正前相比，未發(fā)生明顯變化，PM10組略降，PM2.5組略升。見(jiàn)表3。

表2 亞組Meta分析結(jié)果

表3 發(fā)表偏倚檢測(cè)及校正結(jié)果

3 討論

本研究通過(guò)系統(tǒng)分析國(guó)內(nèi)外發(fā)表的環(huán)境顆粒物與過(guò)敏性皮膚病關(guān)系的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)大氣PM10、PM2.5濃度每增高10 μg/m3，對(duì)過(guò)敏性皮膚病發(fā)生影響分別為1.0049(95%CI：1.0016～1.0081)和1.0066(95%CI：1.0033～1.0100)，與國(guó)外評(píng)價(jià)結(jié)論基本一致。Ngoc等[6]研究結(jié)果顯示，大氣顆粒物與皮膚疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，大氣PM每增高10 μg/m3，皮膚病發(fā)病率分別增加1.01%與1.60%，且高濃度PM2.5與AD的關(guān)系更為密切。Schnass等[17]在探討大氣顆粒物對(duì)皮膚影響時(shí)也發(fā)現(xiàn)其與老年濕疹發(fā)病關(guān)聯(lián)顯著。另一方面，Gruzieva等[34]通過(guò)對(duì)歐洲五國(guó)新生兒隊(duì)列研究進(jìn)行薈萃分析，卻發(fā)現(xiàn)大氣污染與包括濕疹在內(nèi)的過(guò)敏性疾病無(wú)關(guān)，得出不同結(jié)論原因可能在于研究人群的年齡及評(píng)價(jià)方法不同，需要更多的臨床研究與流行病學(xué)證據(jù)。

圖1 PM10與PM2.5對(duì)過(guò)敏性皮膚病影響

將過(guò)敏性皮膚病按AD、濕疹和蕁麻疹進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示大氣PM10對(duì)AD發(fā)生影響為1.0108(95%CI：0.9999～1.0219)低于PM2.5[1.0320(95%CI：1.0056～1.0590)]；PM10對(duì)濕疹發(fā)生影響為1.0040(95%CI：1.0006～1.0075)也低于PM2.5[1.0066(95%CI：1.0029～1.0103)]；暫未發(fā)現(xiàn)PM2.5對(duì)蕁麻疹發(fā)生有顯著影響。大氣顆粒物主要由無(wú)機(jī)鹽(硫酸鹽，硝酸鹽和銨鹽等)、有機(jī)化合物和元素碳組成。研究提示，無(wú)機(jī)鹽中的鈷、汞、鎳等金屬離子可以滲透到皮膚中，破壞穩(wěn)態(tài)激活NLRP3炎癥小體，改變IL-1β的分泌，最終引起濕疹或接觸性皮炎[35]。已有研究表明，PM2.5可以穿透正常或受損的皮膚屏障進(jìn)入體內(nèi)，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，激活NF-κB和Nrf2炎癥通路，釋放細(xì)胞因子并誘發(fā)免疫反應(yīng)[36]；另一方面，PM2.5也可以經(jīng)呼吸道進(jìn)入體內(nèi)，激活免疫細(xì)胞，刺激機(jī)體持續(xù)高敏狀態(tài)。AD主要發(fā)生于有特應(yīng)性體質(zhì)的嬰幼兒及兒童，其皮膚屏障功能及免疫系統(tǒng)發(fā)育不完全，對(duì)環(huán)境微細(xì)顆粒物更為敏感，納入文獻(xiàn)對(duì)AD的研究也多以兒童、青少年為主。本研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5對(duì)過(guò)敏性皮膚病的發(fā)生影響較PM10大，可能與其粒徑小，可通過(guò)呼吸與皮膚屏障進(jìn)入體內(nèi)，對(duì)健康的危害更大有關(guān)。通過(guò)對(duì)發(fā)表偏倚對(duì)稱性的檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)納入文獻(xiàn)存在一定發(fā)表偏倚，經(jīng)剪補(bǔ)法校正后，合并效應(yīng)量與校正前相比未發(fā)生明顯變化，說(shuō)明該研究穩(wěn)健可靠。

該研究局限在于大氣其他污染物如SO2、NO2、CO、O3等均可引起人體發(fā)生過(guò)敏[34]，本文僅納入細(xì)顆粒物相關(guān)文獻(xiàn)，未考慮與其他污染物的相互作用關(guān)系；顆粒物因時(shí)間、地點(diǎn)不同對(duì)皮膚影響程度各異，文中直接合并效應(yīng)量，會(huì)增加異質(zhì)性。納入研究分布亞洲和歐美，各地區(qū)人群對(duì)顆粒物敏感性不同，影響最終結(jié)論的推斷。

綜上，本文系統(tǒng)分析了既往研究中環(huán)境細(xì)顆粒物污染與過(guò)敏性皮膚病的關(guān)系。研究表明，PM10、PM2.5濃度每增加10 μg/m3，相對(duì)危險(xiǎn)度分別增加0.49%、0.52%，提示應(yīng)更加注重顆粒物的防控，降低大氣污染帶來(lái)的公共衛(wèi)生不利影響。