彭丹妮

COVID-19病毒示意圖。

3月21日，中國研制的新冠病毒疫苗已注射進人體，受試者分為3組，每組36人，接種實驗疫苗后將集中隔離觀察14天。據(jù)團隊成員向媒體透露，領(lǐng)銜這一研究的中國工程院院士、軍事科學院軍事醫(yī)學研究院研究員陳薇，注射了第一針疫苗。該疫苗是天津康希諾生物股份公司與中國軍科院軍事醫(yī)學研究院生物工程研究所聯(lián)合開發(fā)的腺病毒載體疫苗。眼下，由陳薇院士領(lǐng)銜的這一合作團隊，已經(jīng)成為中國跑得最快的疫苗研發(fā)選手。

在中國宣布疫苗進入人體試驗的6天前，3月16日，位于美國西雅圖的凱撒永久華盛頓研究所的科學家們，向4名健康的志愿者注射了第一針試驗新冠疫苗。這只代號為mRNA-1273的候選疫苗，由美國國家過敏和傳染性疾病研究所（NIAID）與Moderna公司聯(lián)合開發(fā)，后者專門生產(chǎn)基于信使核糖核酸（mRNA）的疫苗。

2020年1月10日，當中國科學家張永振向世界公布新冠病毒基因序列的3小時后，美國疫苗研發(fā)公司Inovio實驗室就在電腦上的基因測序軟件里設(shè)計出了新疫苗，并宣布最快將于今年夏天開始人體臨床試驗。這曾被認為是本世紀最快的疫苗研發(fā)紀錄之一，但現(xiàn)在，從走向臨床試驗的時間來看，這個紀錄正在被打破。

據(jù)不完全統(tǒng)計，截至3月8日，全球大約有64項針對新冠病毒的疫苗在研項目，其中，中國單獨攻關(guān)及與他國合作的項目共36個。一場全球疫苗研發(fā)競賽正在激烈展開。

五大技術(shù)路線

清華大學全球健康與傳染病研究中心主任張林琦曾參與過MERS疫苗的研發(fā)，他解釋說，新冠疫苗的研發(fā)原理，就是要誘導出對這個病毒有很強的中和能力的抗體，這也是現(xiàn)在所有疫苗策略最重要的目標之一。但在這場競賽中，達到目標的方法卻各不相同。

3月16日，美國西雅圖凱撒永久華盛頓研究所內(nèi)，4名健康的志愿者接受了試驗新冠疫苗的注射。

中國共布局了5條新冠疫苗研發(fā)的技術(shù)路線，具體包括滅活疫苗、基因工程重組的亞單位疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒流感病毒載體疫苗與基于mRNA和DNA的核酸疫苗。其中，滅活疫苗與減毒流感病毒載體疫苗沒有看到全球其他國家有相關(guān)報道，另外三種與國外研發(fā)基本同步。不過，由于中國沒有開展過mRNA疫苗臨床研究的先例，未來在臨床研究環(huán)節(jié)也許國外某些研發(fā)機構(gòu)會超越中國。

3月17日下午，在國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機制新聞發(fā)布會上，中國工程院院士王軍志介紹說，5大技術(shù)方向疫苗總體進展順利，第一批確定的9項任務(wù)都已完成動物研究大部分工作。大部分研發(fā)團隊4月份都能完成臨床前研究，并逐步啟動臨床試驗。

上海市疾病預防控制中心原免疫規(guī)劃科醫(yī)師陶黎納告訴《中國新聞周刊》，在5種方法里面，滅活疫苗是用被殺滅的病毒刺激健康人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)做成疫苗，其他路徑都是基于一個相同的理論基礎(chǔ)：病毒上的S蛋白可以引起人體免疫保護機制，所以這些疫苗都是針對S蛋白靶點的?；蚬こ讨亟M的亞單位疫苗在體外生產(chǎn)S蛋白，腺病毒及核酸技術(shù)都是在體內(nèi)產(chǎn)生S蛋白，腺病毒載體疫苗在埃博拉疫苗上使用過。雖然獲得批準但并未在人群中真正使用，核酸疫苗更是一種全新技術(shù)，從來沒在人體上使用過。

在全球公布了擬采用制備技術(shù)的51個新冠疫苗項目中，使用傳統(tǒng)減活或滅活技術(shù)的產(chǎn)品只有6個，而近年才出現(xiàn)的病毒載體和mRNA疫苗技術(shù)更受研發(fā)人員青睞。目前，廈門大學、四川大學、清華大學、北京大學、復旦大學等國內(nèi)高校的科研團隊都已參與到疫苗攻關(guān)中。

此次中國與美國分別取得新進展的兩種實驗疫苗，都屬于比較新的疫苗開發(fā)技術(shù)。美國臨床試驗疫苗所采用的技術(shù)，是根據(jù)病毒的基因序列特征，即靶點，針對性地設(shè)計出靶向mRNA，再通過一定的遞送系統(tǒng)進入人體細胞，讓人的免疫系統(tǒng)識別病毒特征，產(chǎn)生抗體。所謂遞送系統(tǒng)，就是給mRNA包上特別的殼，通過殼與細胞膜的融合，讓假病毒進入人體。

美國國立衛(wèi)生研究院介紹說，此前NIAID與Moderna的科學家在中東呼吸綜合征（MERS）疫情中進行過針對S蛋白靶點的疫苗研究。他們在MERS病毒疫苗的基礎(chǔ)上，把相應(yīng)序列替換成新冠病毒的序列，然后快速制備出新冠病毒的mRNA疫苗。

3月17日，國際醫(yī)藥和疫苗巨頭輝瑞也開始押注mRNA疫苗技術(shù)，與德國上市公司BioTech達成研發(fā)和商業(yè)化合作協(xié)議。美國東部時間3月13日，復星醫(yī)藥與BioNTech簽訂《許可協(xié)議》，BioNTech授權(quán)復星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在中國獨家開發(fā)和商業(yè)化mRNA技術(shù)平臺研發(fā)的新冠疫苗產(chǎn)品。

NIAID所長安東尼·福奇于今年2月份接受《中國新聞周刊》采訪時曾表示，自2003年出現(xiàn)SARS以來，學界對冠狀病毒認識的進步，可大幅縮短疫苗的開發(fā)時間。因此，從拿到新冠病毒的基因序列到一期臨床試驗，他希望這一過程能夠縮短至3個月。但如今的事實表明，實際過程比3個月還要短。

陳薇院士帶領(lǐng)的科學團隊與康希諾公司聯(lián)合研發(fā)的腺病毒載體疫苗，的確是眼下這場國際競賽中，中國代表團里的“種子選手”。她們采用基因工程方法構(gòu)建，以復制缺陷型人5型腺病毒為載體，可表達新型冠狀病毒S抗原。

一位在疫苗研發(fā)企業(yè)工作的員工介紹說，腺病毒原來是一個正20面體形狀的病毒，將一段新冠病毒的基因遞送進該病毒以后，20面體上會出現(xiàn)刺突。腺病毒本身毒力很弱，所以可以用它把新冠病毒的刺突帶進體內(nèi)免疫系統(tǒng)。不過，這并非獨創(chuàng)思路。2月5日，美國強生公司宣布，將利用其埃博拉疫苗平臺——腺病毒載體平臺研發(fā)新冠疫苗，并指出該疫苗從研發(fā)到量產(chǎn)至少需要8個月。

軍科院與康希諾公司的此次聯(lián)手，并非是兩個機構(gòu)的首次合作。2009年注冊于天津的康希諾生物，主要從事人用疫苗的研發(fā)與生產(chǎn)，目前有針對肺炎、結(jié)核病、埃博拉病毒、腦膜炎、百白破等疾病的15種疫苗產(chǎn)品。2017年，其與軍科院聯(lián)合研制的埃博拉病毒疫苗Ad5-EBOV注冊申請獲批，使中國成為世界上第三個成功研發(fā)埃博拉病毒疫苗的國家。

警惕過熱

清華大學藥學院院長、全球健康藥物研發(fā)中心主任丁勝說，現(xiàn)在這幾種疫苗研發(fā)方法，從產(chǎn)生合理的免疫原性、未來產(chǎn)量、安全性等方面都有各自的特點，很難比較孰優(yōu)孰劣。

香港大學李嘉誠醫(yī)學院艾滋病研究所所長陳志偉所帶領(lǐng)的團隊也是此次新冠疫苗研究力量之一，他們的技術(shù)路徑是基于DNA的核酸疫苗，在動物試驗中已初步得到比較好的免疫效果，也在為進入臨床試驗做準備。他告訴《中國新聞周刊》，哪種疫苗真正今后能用到人體上，現(xiàn)在還不好說。

陳志偉指出，mRNA核酸疫苗的優(yōu)勢是快，制備簡單，但此類疫苗國際上至今還沒有一個批準可以正式在人身上使用的。一個重要原因就是它的有效性問題，即這種疫苗進入體內(nèi)有沒有足夠的誘導保護免疫的能力。

Moderna公司還跳過了動物實驗步驟。盡管業(yè)內(nèi)看法不一，但美國食品和藥品管理局為這個做法開了綠燈。

有專家指出，傳統(tǒng)疫苗，如滅活或減活疫苗，原理是讓人體輕度、適量的感染，進而產(chǎn)生抗體，因此非常強調(diào)安全性，需要通過動物到臨床的一系列驗證。丁勝則解釋說，在疫苗研發(fā)中，動物試驗是必要的環(huán)節(jié)，不因它是何種新技術(shù)路線的疫苗就可省去。動物試驗除了能驗證安全性，還能進行有效性研究。Moderna跳過動物試驗的做法是非常規(guī)的，實際上，他們也不是去掉這一環(huán)節(jié)，而是采取了并行開展動物試驗的方法，這些都是疫情下的特殊考慮。

陳志偉也強調(diào)，因為此前沒有獲批上市的這類疫苗，也就意味著產(chǎn)業(yè)化是不成熟的，后續(xù)能否滿足成千上萬的大規(guī)模人群應(yīng)用是一個難點。2月10日，中國疾控中心、上海同濟大學醫(yī)學院和斯微生物公司基于mRNA平臺共同設(shè)計開發(fā)的新冠病毒疫苗已經(jīng)開啟動物試驗，在100多只健康小鼠身上注射。

作為國內(nèi)mRNA技術(shù)的領(lǐng)頭羊企業(yè)，斯微生物CEO李航文接受媒體采訪時曾指出，該技術(shù)的一大挑戰(zhàn)就是mRNA的大規(guī)模生產(chǎn)，因為中國以前在該領(lǐng)域非常薄弱，沒有公司開展mRNA的商業(yè)化生產(chǎn)和供應(yīng)，所以公司要自行完成mRNA合成生產(chǎn)，且須有可控的大規(guī)模穩(wěn)定生產(chǎn)的mRNA供應(yīng)鏈體系。

一位從事新冠疫苗研發(fā)的專家告訴《中國新聞周刊》，國內(nèi)最被看好的腺病毒載體疫苗，也存在一定風險。從理論上來說，大概80%的中國人有5型腺病毒抗體陽性，意味著多數(shù)人已經(jīng)感染過，當腺病毒再次進入體內(nèi)，身體內(nèi)的腺病毒抗體會攻擊載體而非它表達的S蛋白，從而令疫苗失效，這通常稱為載體阻礙效應(yīng)，或者預存免疫。而這是很多疫苗失敗的主要原因。

2004年，默沙東公司研發(fā)的5型腺病毒疫苗，在艾滋病中就被證明既不能有效預防病毒感染，也不能減少病毒攜帶者體內(nèi)的血漿病毒載量，長期跟蹤甚至發(fā)現(xiàn)注射疫苗的人感染風險反而更高，該試驗于2007年年宣告失敗并成為艾滋病疫苗研發(fā)史上最沉重一擊。

徐建青是上海市公共衛(wèi)生臨床中心新發(fā)與再現(xiàn)傳染病研究所所長，也是該機構(gòu)新冠疫苗研發(fā)團隊的主要負責人。他不便透露研究進展，但他們采用的人源細胞載體疫苗技術(shù)是首次用于傳染病疫苗的制備方法。

徐建青表示，港大另一個團隊研發(fā)的減毒流感病毒載體疫苗也可能存在預存免疫問題，這取決于選用的流感載體人類之前是否感染過。不過，陳志偉認為，這種疫苗在產(chǎn)業(yè)化上至少具備很明顯的優(yōu)勢——現(xiàn)在國內(nèi)有很多流感疫苗的生產(chǎn)公司，一旦這種疫苗成功，每年甚至可以生產(chǎn)出上億只疫苗產(chǎn)品。

陶黎納認為，從研發(fā)來說，轉(zhuǎn)基因重組技術(shù)是比較穩(wěn)妥的，且基于該技術(shù)的現(xiàn)有疫苗很多，也就意味著研發(fā)出來后有現(xiàn)成生產(chǎn)線，量產(chǎn)不會成為難題。在采用該技術(shù)的團隊中，他認為值得關(guān)注的是中科院微生物所與智飛生物的這對組合，前者已經(jīng)針對冠狀病毒疫苗的研發(fā)做了大量基礎(chǔ)工作，而后者2018年就已布局MERS疫苗。

徐建青表示，現(xiàn)在新冠疫苗的競爭處在白熱化階段，參與競賽的團隊有些是疫苗生產(chǎn)企業(yè)，有些是研究機構(gòu)，但有些可能原來并不是相關(guān)領(lǐng)域的。據(jù)公開資料統(tǒng)計，在國內(nèi)外參與新冠疫苗研發(fā)的企業(yè)中，只有接近2/3公司的主營業(yè)務(wù)包含疫苗產(chǎn)品，具備疫苗研發(fā)、生產(chǎn)、臨床研究等相關(guān)經(jīng)驗。

3月16日，美國紐約血液中心病毒學教授姜世勃在《自然》雜志上撰文警惕說，縱觀全球，各方都在支持“速效”項目，全力開發(fā)新冠病毒疫苗和療法。他說，“毫無疑問，我們應(yīng)竭盡全力、盡快開發(fā)出可供全球使用的藥物和疫苗。不過，我們還要避免‘抄近路?！?/p>

陳志偉解釋說，從他們過去的研究可以看出，在研發(fā)疫苗時，如果選用抗原不合適，誘導出來的抗體反應(yīng)可能反而會加重疫苗接種者肺損傷。他因此強調(diào)疫苗研發(fā)的安全性?！耙欢ㄒ纯茖W數(shù)據(jù)，不要急于求成，比如一定要有比較好的動物模型來評估疫苗安全性，如果沒有動物模型，臨床人體實驗時也要選擇在一些相對低風險的地方，亦即病毒流行風險不高的地方”。

處在科研競賽中的對手們，多數(shù)對自己的具體技術(shù)保密，陳志偉說他不了解每個團隊的具體抗原選擇與設(shè)計等細節(jié)。但他認為，病毒載體類平臺研發(fā)疫苗，安全性比較有保證，因為這些病毒載體以前都有過人體試驗安全的數(shù)據(jù)，但要注意預存免疫問題，相較而言，滅活類新冠疫苗生產(chǎn)與應(yīng)用的風險性均比較高。

一年內(nèi)難以投入使用

雖然已經(jīng)在各個環(huán)節(jié)都在加快，人們依然不可能在短短數(shù)月內(nèi)就能用上疫苗。NIAID所長安東尼·福奇就告訴《中國新聞周刊》，即便他們3個月走完一期試驗，還需要3個月拿到結(jié)果，然后進入二期，在更大的人群中進行臨床試驗。“即使我們獲得緊急使用許可，至少一年之內(nèi)，疫苗也不太可能投入實際使用”。

在過去的幾次流行病暴發(fā)中，科學界一直在探索速度與有效性之間如何平衡，然而，當既快又好的研發(fā)技術(shù)尚未找到時，面對一過性的大流行疾病，疫苗與藥物一直存在研發(fā)困境。比如，十多年過去，針對SARS病毒的疫苗至今仍未上市。丁勝說，當時SARS疫苗有初步進展，也做了一定的人體實驗，但是因為后來沒有病人，也就沒有人投入資金，所以難以開展。

3月19日，在美國馬里蘭州弗雷德里克市， 美國陸軍醫(yī)學研發(fā)司令部的實驗室內(nèi)，科研人員正在進行冠狀病毒的研究。

新冠疫苗的命運又會如何？張林琦說，如果此次疫情持續(xù)時間較長，疫苗有效性將會得到評估;如果疫情過去了，我們能夠做到臨床的Ⅰ期實驗來證明疫苗的安全性，萬一今后新冠病毒再來的話，可以盡快地推進到保護性的評估階段。

美國馬薩諸塞州大學醫(yī)學院教授盧山近日接受《中國科學報》采訪時指出，一種傳染病，會不會有疫苗、什么時候能得到疫苗，關(guān)鍵在于四大力量的競爭和制衡——科學、技術(shù)、監(jiān)管機構(gòu)和社會需求。疫苗從研發(fā)到上市的周期很長，有人說甚至需要8到20年，但這個周期很大程度上取決于社會政治因素，很多流程是比較靈活的，可以開綠燈的。但最后疫苗能不能做下去，盧山說，還跟生產(chǎn)規(guī)模、企業(yè)投資獲益期待、社會心理因素等有關(guān)，也要看政府和老百姓是不是渴望這個疫苗出來，是不是愿意接種這個疫苗。

美國一家疫苗研究所的負責人波蘭則評論說，“當疫情成為新聞頭條時，政府就砸錢去做研究。但疫情新聞一消失，科研資助就沒了。”

新冠疫苗研發(fā)競賽熱火朝天，但最初，在資本市場上，它并不太受到追捧。全球疫苗的四大巨頭分別是英國葛蘭素史克、美國輝瑞和默沙東、法國賽諾菲巴斯德，它們占據(jù)了90%的疫苗市場。但在疫情初期，他們并未參與競賽。2月，葛蘭素史克通過流行病防備創(chuàng)新聯(lián)盟基金與昆士蘭大學合作;賽諾菲選擇與美國生物醫(yī)學高級研究與開發(fā)局（BARDA）聯(lián)手。進入3月，輝瑞才宣布與德國BioNTech合作，而默沙東依舊按兵不動。

在SARS疫情被控制后，陳志偉在美國NIH資金支持下，一直進行相關(guān)研究，17年過后，當新冠病毒再次來襲，他之前的研究經(jīng)驗得以派上用場。他呼吁今后我們不能再重復疾病來了就支持研發(fā)、疾病過去就停掉投入的做法。“從戰(zhàn)略知識儲備的角度來說，一定要給科學家時間和空間。對這種烈性傳染病，雖然SARS之后17年才出現(xiàn)了新冠，但它一出現(xiàn)，就是全世界的癱瘓，這是又一次血的教訓?！?/p>