孫稚超

（南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)部，江西 南昌 330000）

外泌體的直徑在40-150 nm之間，其屬于脂質(zhì)雙層生物活性囊泡，在多個囊泡內(nèi)體與細(xì)胞膜相融合后，可以將腔內(nèi)囊泡在細(xì)胞外釋放，最終形成外泌體，并且在各類體液中廣泛的分布。外泌體還可以對主要組織的相容性復(fù)合體Ⅰ類和熱休克蛋白70等分子進(jìn)行表達(dá)[2]。外泌體攜帶的母體細(xì)胞活性分子在不同細(xì)胞間進(jìn)行傳遞。當(dāng)前對外泌體功能和其在腫瘤發(fā)展中的作用研究越來越多，同時在外泌體特性臨床開發(fā)中也具有很大的進(jìn)步。

1 外泌體的免疫調(diào)節(jié)作用

1.1 TEX免疫抑制作用 在結(jié)腸癌患者的血漿中，增加了外泌體的表達(dá)，使相應(yīng)細(xì)胞的增殖得到抑制，最終形成了對結(jié)腸癌進(jìn)展有利的TME[1]。黑色素瘤細(xì)胞源性外泌體可以對DC成熟起到促進(jìn)作用，并且對T細(xì)胞增殖起到刺激作用。黑色素瘤細(xì)胞源性外泌體可以使巨噬細(xì)胞的細(xì)胞和趨化因子表達(dá)譜得到改變，使巨噬細(xì)胞的基因表達(dá)受到影響，對腫瘤細(xì)胞免疫逃逸起到促進(jìn)作用[3]。TEX可以對靶細(xì)胞分子進(jìn)行誘導(dǎo)，使其表型逐漸向著促瘤表型轉(zhuǎn)化。胰腺癌細(xì)胞源性外泌體在缺氧的狀態(tài)下含有很多的miR-301a-3p，可以將 PTEN/PI3Kγ通路激活，對巨噬細(xì)胞的M2極化進(jìn)行誘導(dǎo)，對癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移與擴(kuò)散具有促進(jìn)作用。髓源性抑制細(xì)胞具有免疫抑制功能，可以在TME的形成與塑造中參與，可以使免疫抑制效應(yīng)明顯增強(qiáng)，并且對其他免疫細(xì)胞的正常分化進(jìn)行干擾，從而對抗腫瘤免疫進(jìn)行進(jìn)一步的抑制。鼻咽癌細(xì)胞源性外泌體可以對Treg增殖起到促進(jìn)作用，使其免疫抑制能力得到增強(qiáng)，對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行誘導(dǎo)，使其可以發(fā)生免疫耐受。

1.2 TEX免疫活化作用 TEX可能對宿主抗腫瘤免疫活化進(jìn)行誘發(fā)。在熱處理腫瘤細(xì)胞后，其產(chǎn)生的外泌體中含有較高的HSP70，可以發(fā)揮出抗腫瘤的相應(yīng)效應(yīng)。在對多發(fā)性骨髓瘤應(yīng)用多柔比星和美法侖進(jìn)行聯(lián)合治療時，可以誘發(fā)患者機(jī)體產(chǎn)生相對較多的外泌體，并且攜帶著IL-15RA和IL-15，促進(jìn)NK細(xì)胞活化與增殖，促進(jìn)其細(xì)胞的成熟，使NK細(xì)胞的免疫監(jiān)視能力有效增強(qiáng)。

1.3 IEX免疫調(diào)節(jié)效應(yīng) IEX與TEX相似，不僅可以抑制機(jī)體免疫，還可以使抗瘤活性增強(qiáng)，對TEX的形成參與調(diào)節(jié)。DC源性外泌體可以發(fā)揮相應(yīng)的免疫抑制與激活作用。巨噬細(xì)胞源性外泌體可以在肝癌細(xì)胞中轉(zhuǎn)入miR-223，使肝癌細(xì)胞中的STMN1表達(dá)有效降低，使肝癌細(xì)胞增殖受到抑制。

2 在腫瘤診療中外泌體的應(yīng)用

2.1 在腫瘤診斷與預(yù)后評價中外泌體的應(yīng)用 相對于正常細(xì)胞來說，腫瘤細(xì)胞的外泌體表達(dá)水平更高，其脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)可以對所荷載的組織進(jìn)行保護(hù)，使其受到外部環(huán)境的影響減少，從而穩(wěn)定的保存在外泌體中，所以在疾病早期診斷和預(yù)后評價中可以將外泌體作為一種重要的工具。在腫瘤生長和血管生成中磷脂酰肌醇蛋白聚糖1積極參與。經(jīng)過相關(guān)報道表明嗜鉻細(xì)胞瘤源性外泌體可以對腫瘤細(xì)胞基因突變進(jìn)行鑒定，可以在嗜鉻細(xì)胞瘤基因突變篩查和臨床診斷的重要標(biāo)志物。還有一些研究發(fā)現(xiàn)，在膀胱癌診斷和預(yù)測復(fù)發(fā)中尿液外泌體的lncRNA MALAT1、PCAT-1、SPRY4-IT1三聯(lián)檢測可以作為重要指標(biāo)。

2.2 在腫瘤免疫治療中外泌體的應(yīng)用 外泌體作為遞送系統(tǒng)，可以呈遞腫瘤組織的高效藥物，針對外泌體內(nèi)容物進(jìn)行相應(yīng)的靶向治療，在未來有望成為一種腫瘤治療的新手段。TEX作為天然載體，可以傳遞CRISPR/Cas9到卵巢癌細(xì)胞中，并且對PARP-1的表達(dá)進(jìn)行抑制，最終使腫瘤細(xì)胞逐漸凋亡，使腫瘤對順鉑的敏感性有效增強(qiáng)，將協(xié)同細(xì)胞毒性表現(xiàn)出來，使外泌體用于治療腫瘤的潛力顯示出來。在腫瘤治療中IEX也可以發(fā)揮出一定的作用，其與傳統(tǒng)方法相比，可以顯示出更強(qiáng)的抑瘤能力，并且其細(xì)胞毒性更小。

2.3 在腫瘤疫苗開發(fā)中外泌體的應(yīng)用 外泌體中攜帶了母體細(xì)胞物質(zhì)，所以使外泌體成為了免疫原激活機(jī)體免疫，并在腫瘤免疫治療中作為疫苗進(jìn)行了相關(guān)驗(yàn)證。攜帶黑色素瘤抗原的DC源性外泌體可以對抗原特異性CD8+T細(xì)胞活化進(jìn)行誘導(dǎo)，對T細(xì)胞、NK細(xì)胞和NK-T細(xì)胞進(jìn)行募集，使其到達(dá)腫瘤部位，從而減緩黑色素瘤小鼠腫瘤生長，提高其存活率。

3 結(jié)束語

經(jīng)過大量的研究表明，在介導(dǎo)細(xì)胞間的信息交流、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中，外泌體具有關(guān)鍵性的作用，TEX與IEX都可能通過自身的免疫抑制與活化效應(yīng)，對TME進(jìn)行參與調(diào)節(jié)，使疾病的進(jìn)展受到影響。學(xué)界越來越重視TEX在基因靶向治療中的潛力，并且特別關(guān)注IEX在免疫治療中的應(yīng)用價值，但是其中存在一定的困難，因此就需要加強(qiáng)對外泌體的應(yīng)用試驗(yàn)，促進(jìn)腫瘤精準(zhǔn)治療的實(shí)現(xiàn)。