林睿凡，孟文翔，周洪偉，謝 琪

（1. 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 北京 100700；2. 中國中醫(yī)科學(xué)院學(xué)術(shù)管理處 北京 100700；3. 中國中醫(yī)科學(xué)院數(shù)據(jù)中心 北京 100700；4. 中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所 北京 100101）

姜黃素是姜黃根莖中的主要活性物質(zhì)，是1 種雙阿魏酰甲烷分子，由2 個(gè)阿魏酸殘基和1 個(gè)七碳亞甲基橋聯(lián)而成[1,2]。姜黃屬植物主要包括姜黃、郁金、莪術(shù)3類[3]，其根莖和塊莖中都含有姜黃素。姜黃素具有抗氧化、抗炎和免疫調(diào)節(jié)等作用[4]，可用于治療癌癥、心血管疾病、肝膽疾病、炎癥性腸病、精神疾病等[5-9]。近年來，姜黃素相關(guān)研究越來越多，發(fā)表論文的數(shù)量逐年增加。文獻(xiàn)計(jì)量可以用于評(píng)價(jià)文獻(xiàn)影響力，其原理是如果某篇文獻(xiàn)引用了1 篇已有文獻(xiàn)，那么這篇已有文獻(xiàn)一定會(huì)對(duì)未來或下游文獻(xiàn)產(chǎn)生影響。被其他研究人員引用，表明先前的研究成果正在對(duì)科學(xué)產(chǎn)生影響：引用人正在使用該研究成果來創(chuàng)建更多有價(jià)值的信息[10]，并且1 個(gè)研究領(lǐng)域可以通過“研究前沿”隨著時(shí)間相對(duì)應(yīng)地變化加以概括和可視表現(xiàn)。由于姜黃素研究相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量眾多，文獻(xiàn)不適合單獨(dú)分析，并且可能摻雜人為因素。陳超美教授團(tuán)隊(duì)所開發(fā)的CiteSpace 軟件可以輔助研究者進(jìn)行領(lǐng)域論文分析。庫恩認(rèn)為科學(xué)發(fā)展本質(zhì)上是常規(guī)科學(xué)與科學(xué)革命、積累范式與變革范式的交替運(yùn)動(dòng)過程，并提出涌現(xiàn)的、經(jīng)典名著是科學(xué)的轉(zhuǎn)折點(diǎn)等觀點(diǎn)[11]。其觀點(diǎn)是CiteSpace 共引網(wǎng)絡(luò)圖譜中關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的被引突現(xiàn)性和轉(zhuǎn)折點(diǎn)特征的基石。普賴斯的前沿理論“參考文獻(xiàn)的模式標(biāo)志科學(xué)研究前沿本質(zhì)”[12]促使陳超美教授將引證分析（歷時(shí)性）和共引分析（結(jié)構(gòu)性）綜合起來,創(chuàng)建了從“知識(shí)基礎(chǔ)”映射到“研究前沿”的理論模型。劉則淵等[13]提出知識(shí)單元就是表征知識(shí)領(lǐng)域文獻(xiàn)內(nèi)容或信息內(nèi)容的概念及陳述、語詞及詞組、術(shù)語及定律等可計(jì)量的基本單位。在一定條件下,某個(gè)關(guān)鍵的知識(shí)基本單元可能扮演“知識(shí)基因”的角色，決定特定領(lǐng)域知識(shí)的進(jìn)化與突變。因而，基于知識(shí)單元的特定知識(shí)領(lǐng)域所構(gòu)成的復(fù)雜自組織知識(shí)系統(tǒng)，就能夠在CiteSpace 知識(shí)圖譜上展示知識(shí)的產(chǎn)生、傳播和應(yīng)用。所以本文使用CiteSpace V5.6.R4，分析近19 年來姜黃素研究的相關(guān)文獻(xiàn)，繪制作者合作圖、國家合作圖、機(jī)構(gòu)合作圖、共被引圖等圖表，以總結(jié)和概括研究前沿。除展示姜黃素研究的基本情況外，此圖譜還可以用來分析研究熱點(diǎn)，從而使讀者快速掌握姜黃素的研究前沿。

1 研究方法

以主題：(Diferulylmethane) OR 主題：(curcumin)為檢索式，在Web of Science（SCI-EXPANDED）數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索。語言設(shè)置為English。文獻(xiàn)類型是article。時(shí)間范圍從 2000 年 1 月 1 日到 2019 年 4 月 10 日。共檢索到有13564 篇符合條件的文獻(xiàn)。結(jié)合Web of Science 和CiteSpace 軟件進(jìn)行分析。每條數(shù)據(jù)下載記錄內(nèi)容為全記錄與引用參考文獻(xiàn)，格式為純文本。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)文量和增長預(yù)測分析

姜黃素年發(fā)文趨勢不斷上升（圖1A）。年出版量由2000 年的 114 篇上升至2018 年的 1758 篇。截至2019 年4 月共發(fā)表文章481 篇。姜黃素文獻(xiàn)發(fā)表量增長模型擬合曲線表明，姜黃素發(fā)表量與年份之間存在顯著的相關(guān)關(guān)系（R2= 0.9978）（圖1B）?？深A(yù)測出2019年姜黃素出版文獻(xiàn)數(shù)量將達(dá)到1990篇。

2.2 作者分布

姜黃素研究領(lǐng)域的作者共42,552 人。通過Web of Science，在進(jìn)行檢索結(jié)果分析的基礎(chǔ)上進(jìn)行作者分析功，并查看機(jī)構(gòu)和團(tuán)隊(duì)成員，避免同名的情況出現(xiàn)。可知每位作者發(fā)表文獻(xiàn)的數(shù)量。作者LIANG G 文獻(xiàn)發(fā)表量排名第1（98 篇），其次是AGGARWAL BB（64篇）、SRINIVASAN K（31篇）、LI XK（30篇）和ZHAI GX（27篇）（表1）。

2.3 期刊分布

圖1 黃素文獻(xiàn)年均發(fā)表量分布圖和增長趨勢模型擬合曲線

表1 姜黃素發(fā)文量前10位作者排名

發(fā)表姜黃素研究相關(guān)論文的期刊共2079 種。發(fā)文量排名前10 的期刊中（表2），PLOS ONE 發(fā)表數(shù)量最多（IF2017：2.766，226 篇，1.67%），其次是 RSC Advances（IF2017：2.936，189 篇 ，1.39%），Journal of Agricultural and Food Chemistry（IF2017：3.412，169 篇，1.25%），F(xiàn)ood Chemistry（IF2017：4.946，139 篇 ，1.03%），International Journal of Pharmaceutics（IF2017：3.862，137 篇，1.01%），進(jìn)行姜黃素研究時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下期刊。

2.4 國家與機(jī)構(gòu)分布

CiteSpace 進(jìn)行國家文獻(xiàn)發(fā)表情況分析，將圖中所示中國“TAIWAN”地區(qū)數(shù)據(jù)整合入“PEOPLES R CHINA”中。半徑越大，國家發(fā)文量越多；中介中心性值高代表國家的合作較為廣泛，在研究國家發(fā)表文獻(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖中以粉色外圈顯示；兩個(gè)國家之間的合作頻次越多，期間的連線越粗，分析結(jié)果呈現(xiàn)為表3。共117個(gè)國家/地區(qū)發(fā)表過關(guān)于姜黃素研究的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量排名前10 個(gè)國家中，中國發(fā)文量最多（3,374篇），其次是美國（2,639篇）、印度（2,441篇）、韓國（732篇）和日本（688 篇）。其中合作較為廣泛的國家為美國、意大利、德國。

表2 姜黃素發(fā)表量排名前10的期刊

圖2 國家和研究機(jī)構(gòu)發(fā)表文獻(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖

表3 姜黃素發(fā)表量排名前10的國家和研究機(jī)構(gòu)

CiteSpace 機(jī)構(gòu)共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖繪制，半徑代表機(jī)構(gòu)的發(fā)文量，半徑越大，機(jī)構(gòu)相應(yīng)發(fā)文數(shù)量越多；中介中心性值高代表機(jī)構(gòu)與其他機(jī)構(gòu)合作較為廣泛，在研究機(jī)構(gòu)發(fā)表文獻(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖中以粉色外圈顯示；機(jī)構(gòu)與機(jī)構(gòu)間的合作頻次越多，之間連線越粗。圖2 由CiteSpace 運(yùn)算得出的數(shù)據(jù)繪制而成，相應(yīng)數(shù)據(jù)整理見表3 機(jī)構(gòu)部分。共6577個(gè)研究機(jī)構(gòu)發(fā)表過姜黃素相關(guān)研究文獻(xiàn)。排名前十的研究機(jī)構(gòu)發(fā)表文獻(xiàn)量占總發(fā)表文獻(xiàn)的10.06%。發(fā)文量最多的機(jī)構(gòu)為印度科學(xué)和工業(yè)研究理事會(huì)（386 篇），其次是溫州醫(yī)科大學(xué)（204 篇）、德克薩斯大學(xué)（183篇）、印度理工學(xué)院（182篇）和中國科學(xué)院（148 篇），其中合作較為廣泛的研究機(jī)構(gòu)為中山大學(xué)、羅格斯州立大學(xué)新不倫瑞克分校、首爾大學(xué)。

圖3 姜黃素研究突發(fā)關(guān)鍵詞年份排序

2.5 關(guān)鍵詞分析

將檢索到的13564 篇文獻(xiàn)導(dǎo)入CiteSpace，提取關(guān)鍵詞。關(guān)鍵詞與年份相匹配，表明對(duì)應(yīng)年份中，關(guān)鍵詞所對(duì)應(yīng)的研究方向?yàn)楫?dāng)年的研究熱點(diǎn)，自2000年以來，檢測到前5 名突發(fā)關(guān)鍵詞分別為：“dietary curcumin”（2000-2009）、“l(fā)ipid peroxidation”（2000-2012）、“transcription factor”（2000-2009）、“gene expression”（2000-2009）和“carcinogenesis”（2000-2009）（圖 3），表明 2000 年至 2012 年間，“飲食姜黃素”、“脂質(zhì)氧化作用”、“轉(zhuǎn)錄因子”、“基因表達(dá)”、“致癌”是研究熱點(diǎn)。

2.6 文獻(xiàn)分析

文獻(xiàn)分析是文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)中最重要的指標(biāo)之一。CiteSpace 可以將共被引文獻(xiàn)根據(jù)相似性進(jìn)行聚類分組。通過對(duì)不同聚類進(jìn)行分析，確定研究各聚類的核心主題[14]。設(shè)5 年為一個(gè)聚類時(shí)間，為保證數(shù)據(jù)完整性不對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行裁剪。圖4A 為聚類結(jié)果。此圖的模塊化Q 值大于0.5（0.6094），說明文獻(xiàn)被合理地劃分為松散耦合的集群。平均輪廓線得分為0.364，說明模塊同質(zhì)性較高。從引文中提取每個(gè)聚類的標(biāo)簽主題。最大的聚類集群為#0，主題是“內(nèi)皮細(xì)胞”；其余聚類集群的主題分別為“前列腺癌細(xì)胞”、“殼聚糖納米顆?！?、“結(jié)腸直腸癌”、“高效液相色譜”、“早期抗原活化”。上述聚類集群也可通過timeline 視圖和timezone視圖進(jìn)行分析（圖4B，圖4C）。根據(jù)共被引圖譜所提供的數(shù)據(jù)進(jìn)行整理，高頻共被引文獻(xiàn)被引頻次等具體信息見表4。

3 討論

3.1 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)分析

圖4 文獻(xiàn)分析

根據(jù)姜黃素文獻(xiàn)年均發(fā)表量分布圖可知，2000 年至2018 年發(fā)文量呈逐年上升趨勢。從2000 年到2008年，文獻(xiàn)量增長速度較緩慢。通過對(duì)文獻(xiàn)共被引timeline視圖分析可知，此階段研究方向主要集中于前列腺癌的研究中。隨著姜黃素研究的發(fā)展，2008 年以后與姜黃素研究相關(guān)的文獻(xiàn)發(fā)表量逐年增加。與此同時(shí)，擬合曲線表明，在未來幾年內(nèi)，這一領(lǐng)域可能會(huì)出版更多的出版物。發(fā)文量排名前10 的作者中有8位來自中國，其余兩位來自美國和印度。文章發(fā)表最多的作者是來自溫州醫(yī)科大學(xué)的LIANG G（98 篇）。發(fā)文量排名第10 的作者是來自中山大學(xué)的BU XZ（22篇）。發(fā)文量排名第2 的作者是AGGARWAL BB（64篇），也是被引頻次最多的學(xué)者（2791 次），所以AGGARWAL BB 是姜黃素研究領(lǐng)域的主要學(xué)者。發(fā)表文獻(xiàn)中被引頻次最高的文獻(xiàn)為發(fā)表在Molecular Pharmaceutics 雜志上的綜述 Bioavailability of curcumin: Problems and promises[15]。發(fā)文量排名前10的機(jī)構(gòu)中，有5 所來自中國。但在這5 所機(jī)構(gòu)中，只有中山大學(xué)與其他機(jī)構(gòu)有過合作。發(fā)文量排名前10 的國家（2 個(gè)歐洲國家，2 個(gè)美國國家，6 個(gè)亞太國家或地區(qū)）中，中國、印度、韓國、日本、泰國等亞洲國家或地區(qū)的姜黃素文獻(xiàn)發(fā)表量占總發(fā)表量的59.74%，表明亞洲地區(qū)對(duì)姜黃素的重視程度更高。而中國（3,374 篇）在文獻(xiàn)發(fā)表量上有著巨大的優(yōu)勢。但美國在被引頻次（109,348 次）和h 指數(shù)（147）上均處于領(lǐng)先地位。中國的被引頻次和h 指數(shù)分別為54,516 次和82，因此從文獻(xiàn)質(zhì)量來看，美國在姜黃素研究領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位。國家間合作情況為西方國家之間有廣泛的合作，美國、德國、英國、法國和意大利的合作最為緊密。對(duì)于共被引文獻(xiàn)，timeline 圖中的共被引聚類表明，不同的聚類有各自集中分布的時(shí)間段。從1994 年到2007年，關(guān)鍵詞包括內(nèi)皮細(xì)胞，結(jié)腸直腸癌，高效液相色譜，早期抗原活化。這一階段的姜黃素研究集中在疾病和分子機(jī)制。之后的研究主要集中在提高姜黃素的生物利用度。被引頻次排名前10 的文獻(xiàn)如表5 所示，其中涉及的論文均是綜述。

3.2 研究趨勢進(jìn)展及前沿分析

姜黃素研究的趨勢可以從timeline，timezone 以及熱點(diǎn)文獻(xiàn)兩個(gè)方面進(jìn)行總結(jié)。timeline，timezone 給出姜黃素研究方向隨時(shí)間變化的情況，其中紅色圓點(diǎn)為此階段內(nèi)研究熱點(diǎn)相關(guān)文獻(xiàn)，引用關(guān)系通過圓點(diǎn)之間的曲線來表示。timeline 表明，姜黃素研究從早期的“內(nèi)皮細(xì)胞”和“早期抗原激活”，發(fā)展為“結(jié)直腸癌”和“高效液相色譜法”，再過渡到“前列腺癌”，目前研究主要集中在“殼聚糖納米粒子”。姜黃素研究前沿也可以通過timezone共被引視圖得出。整個(gè)研究過程分為4個(gè)階段。

1994-1998年研究主題主要集中于“endothelialcelll”也就是內(nèi)皮細(xì)胞。圖5 timeline 中可以看出，此階段的研究熱點(diǎn)文獻(xiàn)為“Inhibition of cyclo-oxygenase 2 expression in colon cells by the chemopreventive agent curcumin involves inhibition of NF-κB activation via the NIK/IKK signalling complex[16]”，共被引 102 次。文章表明姜黃素可抑制結(jié)腸癌腫瘤啟動(dòng)子、腫瘤壞死因子α或fecapentaene-12 誘導(dǎo)的COX2。炎性細(xì)胞因子或缺氧誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的COX2 可通過kappa B（NF-kB）介導(dǎo)，IkB 的磷酸化是氧化應(yīng)激的重要步驟，姜黃素通過抑制IKKs 的活性來阻止IkB 的磷酸化，從而使姜黃素成為預(yù)防結(jié)腸癌的一個(gè)重要成分。

表4 姜黃素研究共被引頻次排名前10的文獻(xiàn)

圖5 姜黃素研究文獻(xiàn)的1994-1998年研究熱點(diǎn)文獻(xiàn)（timeline視圖）

1998-2007年研究主題主要集中于“colorectal cancer”也就是結(jié)直腸癌。timeline 圖6中可以看出，此階段的研究熱點(diǎn)文獻(xiàn)為“Phase I Clinical Trial of Oral Curcumin: Biomarkers of Systemic Activity and Compliance[17]”，共被引215 次。為驗(yàn)證姜黃素功效與GST、PGE2或M1G 的形成有關(guān)。收集15 例對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療有難治性晚期結(jié)直腸癌患者，每天服用姜黃素劑量一定的膠囊，劑量為0.45-3.6 g，持續(xù)4個(gè)月。采用高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)，分析血漿、尿液和糞便中姜黃素及其代謝產(chǎn)物的含量。試驗(yàn)證明每天攝入3.6 g姜黃素可抑制PGE2的產(chǎn)生，對(duì)GST以及M1G無明顯影響。

圖6 姜黃素研究文獻(xiàn)的1998-2007年研究熱點(diǎn)文獻(xiàn)（timeline視圖）

圖7 姜黃素研究文獻(xiàn)的2007-2010年研究熱點(diǎn)文獻(xiàn)（timeline視圖）

圖8 姜黃素研究文獻(xiàn)的2010-2015年研究熱點(diǎn)文獻(xiàn)（timeline視圖）

2007-2010年文章“Bioavailability of Curcumin:Problems and Promise[15]”對(duì)姜黃素的利用度的問題進(jìn)行綜述。一期臨床試驗(yàn)表明，姜黃素即使在高劑量（12 g/天）的人體中也是安全的，但生物利用度較差。為了提高姜黃素的生物利用度，已經(jīng)采取了許多方法。這些方法包括：①使用胡椒堿類似佐劑來干擾葡萄糖醛酸化；②脂質(zhì)體姜黃素的應(yīng)用；③姜黃素納米粒子；④利用姜黃素磷脂復(fù)合物；⑤使用姜黃素的結(jié)構(gòu)類似物（如EF-24）。

2010-2019年姜黃素研究主要集中于“殼聚糖納米粒子”方面。熱點(diǎn)文獻(xiàn)為“Curcumin nanoformulations:a future nanomedicine for cancer[18]”認(rèn)為提高姜黃素的生物利用度的劑型改進(jìn)可以向開發(fā)納米顆粒，自組裝，納米凝膠，脂質(zhì)體和復(fù)雜的制造方面進(jìn)行。

近期高被引文獻(xiàn)反應(yīng)研究前沿。2015-2019 年中高被引文獻(xiàn)有2 篇。第1 篇文章是給編輯的回信。因此，檢索并分析原始文獻(xiàn)“The Essential Medicinal Chemistry of Curcumin[19]”。這是篇綜述，文章指出了姜黃素研究中遇到的困難，姜黃素的外治法優(yōu)于體內(nèi)治法。并針對(duì)這一困難，提出了4 種觀點(diǎn)，具體如下：姜黃素可能通過作用于腸道微生物群而發(fā)揮作用；納米纖維等傳輸系統(tǒng)可能會(huì)提高姜黃素的生物利用度；姜黃素類似物具有較高的生物穩(wěn)定性；對(duì)于姜黃素的負(fù)生物反饋機(jī)制研究過少，可能會(huì)造成對(duì)于機(jī)制體系理解認(rèn)識(shí)不足。另1 篇文獻(xiàn)“The multifaceted role of curcumin in cancer prevention and treatment”[20]也是一篇綜述。文章指出姜黃素在分子水平上具有多種靶向途徑。因此，姜黃素可能繞過耐藥機(jī)制，在多個(gè)水平上抑制腫瘤的發(fā)生。但姜黃素的生物利用度較低。因此，其生物利用度和有效性的研究仍處于早期階段。非綜述類文獻(xiàn)引用頻次排名前3 的文獻(xiàn)分別為Curcumin inhibits formation of amyloid beta oligomers and fi-brils, binds plaques, and reduces amyloid in vivo[21]；Phase II Trial of Curcumin in Patients with Advanced Pancreatic Cancer[22]；Nanoparticle encapsulation improves oral bioavailability of curcumin by at least 9-fold when compared to curcumin administered with piperine as absorption enhancer[23]。第1 篇論文文獻(xiàn)來自加州大學(xué)洛杉磯分析的Cole's GM 團(tuán)隊(duì)。這篇文章表明,姜黃素可以直接結(jié)合小β-淀粉樣蛋白物聚合以及體內(nèi)外的原纖維。這些發(fā)現(xiàn)可以用來預(yù)防和治療老年癡呆癥。被引頻次為1331。第2篇高被引文獻(xiàn)來自德州大學(xué)的AGGARWAL BB 團(tuán)隊(duì)。被引頻次為697。研究表明，姜黃素對(duì)人胰腺癌細(xì)胞的治療可導(dǎo)致NF-nB 活化下調(diào)，抑制NF-nB 調(diào)控基因產(chǎn)物，抑制與凋亡相關(guān)的細(xì)胞生長。第3 篇論文來自克萊德大學(xué)的Kumar MNVR 教授，指出納米顆粒有望增加姜黃素的口服生物利用度。此外，近年來高被引文獻(xiàn)主要關(guān)注如何提高姜黃素的生物利用度[24,25]。結(jié)合被引文獻(xiàn)的時(shí)間分布和最近發(fā)表的高被引文獻(xiàn)，可以得出姜黃素具有廣泛的療效，并且已經(jīng)研究了許多相關(guān)信號(hào)通路。目前研究主要集中在如何提高姜黃素的生物利用度上。

3.3 優(yōu)勢和局限性

本文利用Web of Science 數(shù)據(jù)庫對(duì)姜黃素相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，并對(duì)其發(fā)展前景進(jìn)行了分析。然而，語言類型僅限于英語。沒有檢測到其他數(shù)據(jù)庫。原因是其他數(shù)據(jù)庫提供的文獻(xiàn)不能支持共被引分析。通過設(shè)置不同的時(shí)間切分?jǐn)?shù)，可以得到不同的研究發(fā)展階段。因此，關(guān)鍵字和被引文獻(xiàn)在每個(gè)開發(fā)階段都有不同的分布。隨著時(shí)間切分?jǐn)?shù)的增加，對(duì)研究前沿的預(yù)測將變得模糊，所以時(shí)間劃分需要根據(jù)研究人員的不同需求來設(shè)置。

4 結(jié)論

本文使用CiteSpace 對(duì)Web Of Science 數(shù)據(jù)庫中姜黃素研究的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，闡述了姜黃素文獻(xiàn)的基本情況和研究進(jìn)展，直觀地展現(xiàn)出了姜黃素近年來的研究熱點(diǎn)、重點(diǎn)研究方向以及機(jī)構(gòu)之間的合作等特征。該研究確定了姜黃素，在治療腫瘤，抗炎等方面具有一定療效。而目前姜黃素研究應(yīng)集中于其產(chǎn)生廣泛治療效果的原因和機(jī)制以及如何提高姜黃素的生物利用度等方面。本文系統(tǒng)地進(jìn)行可視化分析，對(duì)姜黃素的深入研究和未來研究選題具有一定的參考意義。