謝涵，陳遠(yuǎn)彬，周明娟，林琳，吳蕾

支氣管哮喘是一種由呼吸道慢性炎癥導(dǎo)致的氣道高反應(yīng)性疾病，以反復(fù)發(fā)作性的喘息、氣促、胸悶或咳嗽為主要癥狀［1］。中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會肺功能專業(yè)組2014 年《肺功能檢查指南》提出支氣管激發(fā)試驗可疑陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，并建議2～3 周后復(fù)查，同時本科室在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)部分患者支氣管舒張試驗可疑陽性〔吸入支氣管舒張劑后，第1 秒用力呼氣容積（FEV1）改善率＜12%，但 FEV1絕對值≥200 ml，或FEV1改善率≥12%，但 FEV1絕對值＜200 ml〕，肺功能檢查沒有達(dá)到哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，但患者臨床癥狀明顯，考慮為疑似哮喘狀態(tài)。既往有研究發(fā)現(xiàn)支氣管激發(fā)試驗可疑陽性患者接受正規(guī)哮喘治療后，大部分肺功能可轉(zhuǎn)為陰性，同時臨床癥狀得到控制，但研究樣本量較小，且為回顧性研究［4-5］。通過全面檢索中英文數(shù)據(jù)庫，筆者發(fā)現(xiàn)尚缺乏影響此類患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸結(jié)局因素的文獻(xiàn)報道。本研究通過觀察支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者隨訪6 個月的轉(zhuǎn)歸情況，探討影響疑似哮喘狀態(tài)預(yù)后轉(zhuǎn)歸的因素，以期為疑似哮喘狀態(tài)的病情評估和預(yù)防提供臨床依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2015 年8 月—2018 年2 月廣東省中醫(yī)院肺功能室的支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者320 例為研究對象。本研究通過廣東省中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（B2016-009-01）。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡≥6 歲；（2）出現(xiàn)以下癥狀（至少1 項）：咳嗽、咳痰、咽癢、喘息、氣促、胸悶，持續(xù)時間≥3 周；（3）符合支氣管激發(fā)試驗可疑陽性（吸入支氣管激發(fā)劑后，F(xiàn)EV1下降15%～20%）［2］或支氣管舒張試驗可疑陽性（吸入支氣管舒張劑后，F(xiàn)EV1改善率＜12%，但 FEV1絕對值≥200 ml，或FEV1改善率≥12%，但 FEV1絕對值＜200 ml）；（4）受試者自愿參加此項研究，并簽署書面知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）既往明確診斷為哮喘；（2）近1 周內(nèi)出現(xiàn)急性呼吸道感染或慢性感染急性發(fā)作；（3）伴發(fā)作期過敏性鼻炎［6］、過敏性肺泡炎、活動性肺結(jié)核、社區(qū)獲得性肺炎、肺癌、支氣管擴(kuò)張等其他肺系疾病；（4）不能配合問卷調(diào)查和完成肺功能檢測者。

1.2 研究方法 符合條件的患者填寫統(tǒng)一的流行病學(xué)調(diào)查表，內(nèi)容包括基本情況（年齡、性別、民族、職業(yè)、身高、體質(zhì)量、BMI）、過敏史（藥物、接觸性過敏原、食入性過敏原、多種過敏原）、家族史（過敏性鼻炎、哮喘等）、既往史（過敏性鼻炎等）、主要癥狀（咳嗽、咳痰、咽癢、喘息、氣促、胸悶）、伴隨癥狀（咽部異物感、咽后壁黏液附著感、頻繁清喉、咽痛、鼻塞、鼻癢、流清涕、流黃膿涕、打噴嚏、眼癢、流淚、反酸、噯氣、惡心、胸骨后燒灼感、鼻后滴流感）、治療方案（中藥、穴位貼敷、白三烯受體拮抗劑、口服糖皮質(zhì)激素、吸入性糖皮質(zhì)激素、氨茶堿緩釋片、抗膽堿能藥物、抗生素）、中醫(yī)證候積分（參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》關(guān)于支氣管哮喘的癥狀分級量化表［7］制定，見表1）等。首次隨訪6 個月后，囑患者回訪復(fù)查支氣管激發(fā)或舒張試驗（與首次訪視一致），同時填寫主要癥狀、伴隨癥狀、治療方案。隨訪前后臨床癥狀占比、中醫(yī)證候積分差異有統(tǒng)計學(xué)意義視為緩解。6 個月后支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性轉(zhuǎn)陰性視為好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)陽性或仍為可疑陽性視為無好轉(zhuǎn)。

1.3 質(zhì)量控制 調(diào)查人員在調(diào)查前進(jìn)行培訓(xùn)，對調(diào)查的內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)解釋，統(tǒng)一調(diào)查方法和標(biāo)準(zhǔn)。對問卷內(nèi)容進(jìn)行面對面詢問調(diào)查，按統(tǒng)一問卷逐項進(jìn)行全面問診，如實記錄情況。資料經(jīng)核查后采用EpiData 3.1 軟件進(jìn)行二次錄入，之后再檢查錄入的準(zhǔn)確情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用Stata 13.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以±s）表示，比較采用t 檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，比較采用χ2檢驗和Fisher's 確切概率法；采用Logistic 回歸分析影響支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者轉(zhuǎn)歸的因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 研究共納入320 例患者，21 例患者在隨訪2～4 個月后回院復(fù)查但6 個月后拒絕回訪，85 例外地患者不愿按時回訪，18 例患者無法取得聯(lián)系，50例患者訴臨床癥狀已緩解、不愿回院做肺功能檢查，146 例患者完成6 個月的隨訪，無死亡患者。完成6 個月隨訪的146例患者年齡10～69歲，平均（34.9±13.9）歲，身高123.0～188.0 cm，平均（161.8±11.4）cm，體質(zhì)量18.0～100.0 kg， 平 均（58.8±13.9）kg，BMI 12.0～36.0 kg/m2，平均（22.0±4.0）kg/m2，病程0.4～999.0 周，平均（80.1±147.9）周。其他一般情況見表2。

2.2 支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者轉(zhuǎn)歸情況

2.2.1 肺功能檢查結(jié)果 146 例完成6 個月隨訪的患者中，入組時，肺功能提示支氣管激發(fā)試驗可疑陽性患者49 例（33.6%），支氣管舒張試驗可疑陽性患者97 例（66.4%）。隨訪6 個月后，支氣管激發(fā)試驗可疑陽性或支氣管舒張試驗可疑陽性的患者轉(zhuǎn)歸情況見表3。

2.2.2 中醫(yī)證候積分 隨訪6 個月后，患者的中醫(yī)證候積分降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.2.3 主要臨床癥狀 入組患者中，主要癥狀（咳嗽、咳痰、咽癢、喘息、氣促、胸悶）在6 個月后都得到緩解，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表5）。

2.2.4 伴隨癥狀 患者的部分伴隨癥狀（咽部異物感、頻繁清喉、咽痛、鼻塞、流清涕、打噴嚏、反酸、噯氣、胸骨后燒灼感、鼻后滴流感）在6 個月后得到緩解，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表6）。

2.3 不同特征支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者轉(zhuǎn)歸比較 將隨訪前與隨訪6 個月后均進(jìn)行支氣管激發(fā)試驗或均進(jìn)行支氣管舒張試驗的84 例患者納入分析。結(jié)果顯示，不同年齡支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者轉(zhuǎn)歸比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。無過敏性鼻炎的患者84.8%肺功能好轉(zhuǎn)，明顯高于有過敏性鼻炎的患者；隨訪期間中藥穴位貼敷治療的患者89.7%肺功能好轉(zhuǎn)，明顯高于未使用的患者；隨訪期間未使用吸入性糖皮質(zhì)激素的患者82.3%肺功能好轉(zhuǎn)，明顯高于使用的患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。不同性別、BMI、病程、有無過敏性鼻炎家族史、有無哮喘家族史及隨訪期間有無服用中藥、白三烯受體拮抗劑、口服糖皮質(zhì)激素、氨茶堿緩釋片、抗膽堿能藥物、抗生素的支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者轉(zhuǎn)歸比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表7）。

表1 中醫(yī)證候積分標(biāo)準(zhǔn)〔n（%）〕Table 1 Scoring standard of TCM syndromes

表2 146 例支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者的一般情況〔n（%）〕Table 2 General information of 146 patients with suspected positive results in bronchial provocation or dilation test

表3 支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者6 個月隨訪轉(zhuǎn)歸情況Table 3 Outcomes of patients with suspected positive results in bronchial provocation or dilation test after 6-month follow-up

表4 隨訪前后支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者中醫(yī)證候積分比較±s，分）Table 4 Comparison of TCM syndrome scores of patients with suspected positive results in bronchial provocation or dilation test before and after follow-up

表4 隨訪前后支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者中醫(yī)證候積分比較±s，分）Table 4 Comparison of TCM syndrome scores of patients with suspected positive results in bronchial provocation or dilation test before and after follow-up

時間 例數(shù) 中醫(yī)證候積分0 個月 146 5.43±2.54隨訪6 個月 146 2.65±2.33 t 值 17.209 P 值 ＜0.001

表5 隨訪前后支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者主要癥狀比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of major symptoms of patients with suspected positive results in bronchial provocation or dilation test before and after follow-up

表6 隨訪前后支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者伴隨癥狀比較〔n（%）〕Table 6 Comparison of accompanied symptoms of patients with suspected positive results in bronchial provocation or dilation test before and after follow-up

2.4 支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者轉(zhuǎn)歸的影響因素的Logistic 回歸分析 將隨訪前與隨訪6 個月后均進(jìn)行支氣管激發(fā)試驗或均進(jìn)行支氣管舒張試驗的84 例患者納入分析。以支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者轉(zhuǎn)歸為因變量（賦值：轉(zhuǎn)陽性或可疑陽性=0，轉(zhuǎn)陰性=1），以年齡（賦值：＜25 歲=0，25～40 歲=1，＞40 歲=2）、過敏性鼻炎病史（賦值：無=0，有=1）、中藥穴位貼敷（賦值：無=0，有=1）、吸入性糖皮質(zhì)激素（賦值：無=0，有=1）為自變量，進(jìn)行Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，在多個因素同時作用的情況下，并無明顯影響支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者轉(zhuǎn)歸的因素（P＞0.05，見表8）。

3 討論

全球有超過3 億人受哮喘影響。對于有疑似哮喘癥狀但肺通氣功能正常的患者，支氣管激發(fā)試驗有助于確定哮喘的診斷；然而支氣管激發(fā)試驗耗時長，并伴有嚴(yán)重支氣管痙攣的風(fēng)險。因此臨床上也同時會考慮支氣管舒張試驗和峰值流量測量，用于評估氣道阻塞情況。目前國內(nèi)外針對支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性的研究較少，尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的流行病學(xué)調(diào)查研究［8］。

本次調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，只有4.1%（6/146）的患者支氣管激發(fā)或舒張試驗轉(zhuǎn)陽性，43.8%（64/146）的患者支氣管激發(fā)或舒張試驗轉(zhuǎn)陰性。入組患者中，主要癥狀（咳嗽、咳痰、咽癢、喘息、氣促、胸悶）在6 個月后都得到緩解，患者的部分伴隨癥狀（咽部異物感、頻繁清喉、咽痛、鼻塞、流清涕、打噴嚏、反酸、噯氣、胸骨后燒灼感、鼻后滴流感）在6 個月后得到緩解。提示支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者的氣道炎性反應(yīng)處于一種可逆狀態(tài)，但也不排除有一部分患者由于感染后咳嗽等原因?qū)е氯虢M時肺功能檢查結(jié)果出現(xiàn)可疑陽性結(jié)果。

表8 支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者轉(zhuǎn)歸的影響因素的Logistic回歸分析Table 8 Logistic regression analysis of related factors affecting the outcomes of suspected positive results in bronchial provocation or dilation test

過敏性鼻炎患病率近年來呈明顯的上升趨勢，是哮喘最常見的合并癥［9］。有資料顯示哮喘人群中約80%合并有鼻部過敏性癥狀［10］。國外有研究顯示人群中過敏性鼻炎是哮喘的危險因素［11］。本研究結(jié)果也提示無過敏性鼻炎的患者支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性更傾向于轉(zhuǎn)陰，這從另一個角度提示臨床對于無哮喘癥狀的過敏性鼻炎患者，也要注意有無亞哮喘（subclinical asthma）的可能性［12］。過敏性鼻炎患者需要早期干預(yù)以預(yù)防進(jìn)展至疑似哮喘狀態(tài)甚至典型哮喘。

有研究表明，2010 年廣東省哮喘人群現(xiàn)患率有學(xué)齡前兒童、18～25 歲青年期、66～75 歲老年期3 個高發(fā)年齡段［12］。2014 年一項全國范圍的支氣管哮喘調(diào)查也提示各年齡組間比較哮喘患病率存在明顯差異［13］。本研究結(jié)果提示年齡與支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性結(jié)果轉(zhuǎn)歸有關(guān)，與之前的研究結(jié)果相一致。

國內(nèi)一些學(xué)者通過系統(tǒng)評價研究發(fā)現(xiàn)中藥或中西醫(yī)結(jié)合對于支氣管哮喘的緩解具有一定的療效，主要對中醫(yī)證候療效、FEV1占預(yù)計值百分比（FEV1%）及外周血嗜酸粒細(xì)胞（EOS）等有明顯的改善［14-15］。中藥對于疑似哮喘狀態(tài)的作用相關(guān)文獻(xiàn)較少。本研究單獨(dú)分析各個藥物對肺功能預(yù)后轉(zhuǎn)歸的影響，發(fā)現(xiàn)82.3%的隨訪期間未使用吸入性糖皮質(zhì)激素的患者肺功能明顯好轉(zhuǎn)，明顯高于使用的患者。而哮喘管理和預(yù)防策略指南（GINA）明確指出缺乏吸入性糖皮質(zhì)激素治療是發(fā)展成固定氣流受限的因素之一［3］。此外，ULRIK 等［16］學(xué)者通過一項10 年的隊列研究發(fā)現(xiàn)患者入組時氣道可逆性越大，則隨后出現(xiàn)不可逆性氣流受限（irreversible airflow obstruction，IAO）的風(fēng)險越高，較高的氣道可逆性與IAO 的相關(guān)性提示早期、足量、充分的抗炎治療對于阻止患者肺功能惡化是必要的。但本研究結(jié)果顯示，支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者未使用吸入性糖皮質(zhì)激素反而更利于肺功能的轉(zhuǎn)陰，這與過往的研究結(jié)果不符。出現(xiàn)該結(jié)果的原因可能為本研究的部分患者在納入研究時僅為其他因素（如感染后咳嗽）導(dǎo)致暫時的氣道高反應(yīng)。這提示臨床在發(fā)現(xiàn)肺功能異常但未能確診哮喘時，最好先按照指南建議患者在2～3 周后進(jìn)行復(fù)查［2］，復(fù)查后仍為可疑陽性結(jié)果時再結(jié)合患者的臨床癥狀進(jìn)行綜合判斷是否使用吸入性激素。除上述結(jié)果，本研究還發(fā)現(xiàn)不同性別、BMI、病程、有無過敏性鼻炎家族史、有無哮喘家族史及是否服用中藥、白三烯受體拮抗劑、口服糖皮質(zhì)激素、氨茶堿緩釋片、抗膽堿能藥物、抗生素與支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性轉(zhuǎn)陰無關(guān)。

表7 不同特征支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者轉(zhuǎn)歸的比較〔n（%）〕Table 7 Comparison of outcomes of patients with suspected positive results in bronchial provocation or dilation test under different characteristics

穴位貼敷防治哮喘是根據(jù)中醫(yī)“春夏養(yǎng)陽”“天人相應(yīng)”的中醫(yī)理論和“未病先防”的思想，融合了經(jīng)絡(luò)、穴位、藥物、環(huán)境甚至?xí)r間的多重作用，可與內(nèi)治并行，能補(bǔ)內(nèi)治之不及，中藥穴位貼敷改變了傳統(tǒng)的給藥渠道，操作簡單，療效確切，無痛苦，無副作用，患者易于接受。清代張璐《張氏醫(yī)通》采用白芥子、細(xì)辛、延胡索、甘遂共為末，入麝香調(diào)敷肺俞、膏肓、百勞等穴治療冷哮是冬病夏治防治哮喘的先河，后代治療哮喘貼敷療法藥物的運(yùn)用多是在此基礎(chǔ)上的進(jìn)一步發(fā)揮［17］。本研究結(jié)果顯示穴位貼敷對支氣管激發(fā)或舒張試驗可疑陽性患者肺功能轉(zhuǎn)陰可能有積極的臨床意義，可作為輔助治療在臨床上廣泛開展。但在隨訪過程中，因部分患者在癥狀得到緩解后便拒絕行肺功能檢查，同時納入的外地患者較多，增加了回訪難度，導(dǎo)致后期肺功能數(shù)據(jù)部分缺失，為本研究的不足之處。

作者貢獻(xiàn)：謝涵參與文章的設(shè)計、寫作；陳遠(yuǎn)彬、林琳負(fù)責(zé)研究的設(shè)計和參與文章的修改工作；周明娟參與患者招募過程；吳蕾參與文章的數(shù)據(jù)分析。

本文無利益沖突。