于清揚(yáng)，谷 鵬，孫洪濤，袁 飛，張 泉*

（1.武警后勤學(xué)院，天津300309；2.武警特色醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)影像科，天津300162；3.武警特色醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)外科，天津300162）

0 引言

原發(fā)性三叉神經(jīng)痛（trigeminal neuralgia，TN）是一種嚴(yán)重的神經(jīng)源性疼痛障礙，以單側(cè)（右側(cè)多發(fā)于左側(cè)）面部陣發(fā)性的電擊樣劇烈疼痛為特點(diǎn)，被稱為“天下第一痛”[1]。關(guān)于TN 的發(fā)病機(jī)制，最普遍接受的理論是神經(jīng)血管壓迫學(xué)說(shuō)，即三叉神經(jīng)入腦干區(qū)與橋前池內(nèi)血管發(fā)生局部壓迫引起三叉神經(jīng)腦池段脫髓鞘[2-3]。既往研究發(fā)現(xiàn)，TN 患者不僅存在三叉神經(jīng)腦池段脫髓鞘，還可能伴有全腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)受損[4-5]。但是，這些研究大多針對(duì)右側(cè)原發(fā)性TN，而左側(cè)原發(fā)性TN 發(fā)病率較低，其是否也導(dǎo)致患者腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變尚不明確。擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是一種廣泛應(yīng)用于研究腦白質(zhì)纖維束走行的定量磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）分析技術(shù)，適合作為研究腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的無(wú)創(chuàng)檢查及分析方法[5-7]。本研究旨在運(yùn)用基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計(jì)分析（tract-based spatial statistics，TBSS）方法對(duì)左側(cè)原發(fā)性TN 患者全腦DTI 數(shù)據(jù)進(jìn)行多參數(shù)分析，在體素水平上評(píng)價(jià)腦白質(zhì)髓鞘完整性，進(jìn)一步探討TN 患者腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)改變的病理生理學(xué)機(jī)制，并結(jié)合視覺(jué)模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS）與臨床病程評(píng)估疼痛強(qiáng)度及疾病持續(xù)時(shí)間與腦白質(zhì)受損程度之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 病例資料

收集2014年1月至2018年6月武警特色醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)外科收治并接受微血管減壓術(shù)（microvascular decompression，MVD）治療的左側(cè)原發(fā)性TN 患者（患者組）30 例（男性13 例、女性17 例，年齡37～82 歲）。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合國(guó)際頭痛疾病分類標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性TN[8]；（2）右利手；（3）病程超過(guò)1 a；（4）無(wú)其他精神疾病、腦腫瘤、腦血管病、腦外傷及其他可引起腦白質(zhì)病變的全身性疾?。唬?）無(wú)毒品及其他藥物濫用史；（6）無(wú)MRI 檢查禁忌證，如幽閉恐懼癥及體內(nèi)金屬植入物等。在TN 患者接受MRI 檢查的同時(shí)，記錄TN 首次發(fā)作至接受MRI 檢查之間的病程，并使用VAS 量表評(píng)估患者的疼痛強(qiáng)度。

招募與患者組年齡、性別及文化程度相仿的健康志愿者（對(duì)照組）30 例（男性11 例、女性19 例，年齡41～71 歲），2 組之間年齡、性別分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P＞0.05）（見(jiàn)表1）。本研究經(jīng)武警特色醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，且全部TN 患者和健康志愿者均簽署知情同意書(shū)。

表1 2組臨床資料

1.2 檢查方法

使用德國(guó)SIEMENS Magnetom Verio 3.0T 超導(dǎo)型MRI 儀，12 通道頭部線圈，采用SE-EPI 序列獲得全腦DTI 圖像，掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間（repetition time，TR）8 000 ms，回波時(shí)間（echo time，TE）95 ms，視野256 mm×256 mm，矩陣128×128，重建矩陣256×256，體素大小2 mm×2 mm×3 mm，翻轉(zhuǎn)角度90°，層厚3 mm，層間距0 mm，并行采集因子2，激勵(lì)次數(shù)4，采集64 個(gè)非共線方向的擴(kuò)散敏感梯度圖像（b=1 000 s/mm2），同時(shí)采集無(wú)擴(kuò)散加權(quán)圖像（b=0 s/mm2）。

1.3 DTI 數(shù)據(jù)預(yù)處理

采用牛津大學(xué)圖像處理軟件FSL v.5.0.11（FMRIB軟件庫(kù)；http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl）中的FDT 工具包進(jìn)行預(yù)處理，具體步驟：（1）使用MRIcron 中dcm2nii工具將DTI 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為4D NIFTI 格式；（2）使用Eddy current 工具進(jìn)行頭動(dòng)和渦流偽影校正；（3）使用BET工具去除頭皮、顱骨等非腦結(jié)構(gòu)組織；（4）使用DTIFIT工具解算出每個(gè)受試者DTI 各項(xiàng)指標(biāo)：各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）、平均擴(kuò)散系數(shù)（mean diffusivity，MD）、軸向擴(kuò)散系數(shù)（axial diffusivity，AD）和徑向擴(kuò)散系數(shù)（radial diffusivity，RD）。

1.4 基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計(jì)分析

采用FSL v.5.0.11 中的TBSS 工具包對(duì)患者組與對(duì)照組的FA、MD、AD、RD 進(jìn)行配準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)，具體步驟：（1）將每個(gè)受試者的FA 圖像與FMRIB58-FA 模板對(duì)齊后，非線性配準(zhǔn)到蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所標(biāo)準(zhǔn)空間模板（MNI-152）上；（2）建立平均FA 圖和平均FA 骨架圖（閾值為0.2）；（3）將每個(gè)受試者的標(biāo)準(zhǔn)空間FA 圖分別投射到平均FA 骨架圖上，生成個(gè)體FA 數(shù)據(jù)；（4）分別對(duì)每個(gè)受試者的MD、AD 和RD參數(shù)進(jìn)行上述步驟；（5）使用Glm 工具進(jìn)行雙獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)設(shè)計(jì)（患者組與對(duì)照組），將年齡和性別作為協(xié)變量；（6）使用Randomize 工具對(duì)DTI 各項(xiàng)指標(biāo)數(shù)據(jù)分別進(jìn)行體素水平的全腦非參數(shù)統(tǒng)計(jì)閾值比較（隨機(jī)置換值為5 000，閾值為0.2），結(jié)果使用整體錯(cuò)誤校正方法（family wise error，F(xiàn)WE）進(jìn)行多重比較校正（P<0.05），獲取白質(zhì)纖維束差異區(qū)；（7）使用atlasquery 工具在霍普金斯大學(xué)腦模板（ICBM-DTI-81 White-Matter Labels）上定位白質(zhì)差異區(qū)[9]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，2 組之間年齡分布采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)進(jìn)行比較，性別分布采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。分別提取體素＞10 的白質(zhì)差異區(qū)DTI 各項(xiàng)指標(biāo)平均值，將性別與年齡作為協(xié)變量，采用偏相關(guān)方法分析DTI 指標(biāo)平均值與臨床變量（VAS、病程）之間的相關(guān)性，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 DTI 指標(biāo)分析

（1）FA 值：與對(duì)照組相比，患者組的胼胝體膝部、胼胝體體部、右上側(cè)放射冠、右前側(cè)放射冠FA 值均顯著降低（P<0.05，F(xiàn)WE 校正）[如圖1（a）所示]；（2）RD 值：與對(duì)照組相比，患者組的胼胝體膝部、胼胝體體部、胼胝體壓部、右前側(cè)放射冠、左前側(cè)放射冠、右上側(cè)放射冠、右后側(cè)放射冠RD 值均顯著增高（P<0.05，F(xiàn)WE 校正）[如圖1（b）所示]；（3）MD 值和AD值：患者組和對(duì)照組的MD 值和AD 值無(wú)顯著性差異（P>0.05，F(xiàn)WE 校正）。

圖1 患者組與對(duì)照組比較的DTI 各項(xiàng)指標(biāo)差異纖維束

2.2 相關(guān)性分析

患者組FA 差異腦區(qū)主要位于右前側(cè)放射冠，RD 差異腦區(qū)主要位于左前側(cè)放射冠和胼胝體體部。右前側(cè)放射冠FA 值與VAS 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.445，P=0.018）[如圖2（a）所示]，與病程無(wú)顯著相關(guān)性；左前側(cè)放射冠RD 值與VAS 呈正相關(guān)（r=0.471，P=0.011）[如圖2（b）所示]，與病程無(wú)顯著相關(guān)性；胼胝體體部RD 值與VAS 及病程均無(wú)顯著相關(guān)性（見(jiàn)表2）。

圖2 左側(cè)原發(fā)性TN 患者右前側(cè)放射冠的FA 值及左前側(cè)放射冠的RD 值與VAS 評(píng)分的相關(guān)性分析

3 討論

3.1 DTI 分析方法

本研究采用了TBSS 分析方法，對(duì)比基于體素的分析方法（voxel based analysis，VBA）及基于感興趣區(qū)（regions of interest，ROI）的分析方法，TBSS 分析方法有一定的優(yōu)勢(shì)[10-11]。VBA 需要對(duì)每幅圖像進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化和平滑處理，而TBSS 使用精確的非線性配準(zhǔn)避免了這2 個(gè)限制，最大限度地減少了部分容積效應(yīng)[12]；ROI 分析方法需要研究者手動(dòng)勾畫(huà)ROI 的范圍，主觀性強(qiáng)且可重復(fù)性差，而TBSS 將個(gè)體纖維束的FA 值投射到新創(chuàng)建的“平均FA 骨架”上，從而更加準(zhǔn)確定位腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的異常腦區(qū)。DTI的各項(xiàng)擴(kuò)散指標(biāo)包括FA、MD、AD 和RD。既往研究發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)纖維束FA 和MD反映腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性，AD 反映軸突的完整性，RD 反映髓鞘的完整性和厚度[13]。FA 值降低表示腦白質(zhì)纖維束的完整性受損，其原因包括脫髓鞘、軸突損傷和神經(jīng)膠質(zhì)增生，RD 值增高則提示髓鞘脫失或完整性受損[14]。

表2 左側(cè)原發(fā)性TN 患者DTI 指標(biāo)改變與病程及VAS 的相關(guān)性

TBSS 分析方法已經(jīng)廣泛應(yīng)用于各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)研究，如帕金森病、抑郁癥、偏頭痛等[15-17]。本研究使用TBSS 分析方法，揭示了左側(cè)原發(fā)性TN 患者組的腦白質(zhì)FA 值及RD 值存在顯著異常。

3.2 左側(cè)原發(fā)性TN 患者腦白質(zhì)DTI 指標(biāo)改變

本研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)原發(fā)性TN 患者的胼胝體膝部、胼胝體體部、右上側(cè)放射冠、右前側(cè)放射冠FA值均顯著降低，胼胝體膝部、胼胝體體部、胼胝體壓部、右前側(cè)放射冠、左前側(cè)放射冠、右上側(cè)放射冠、右后側(cè)放射冠RD 值均顯著增高。存在顯著性差異的腦區(qū)主要位于患者的右側(cè)大腦半球。Liu 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，右側(cè)原發(fā)性TN 患者組與對(duì)照組相比，存在廣泛FA 值降低及RD 值增高的腦區(qū)，且主要位于左側(cè)大腦半球的腦白質(zhì)。本研究結(jié)果與既往研究相符，提示TN 患者可能發(fā)生對(duì)側(cè)大腦半球腦白質(zhì)纖維束受損，這些損害常被認(rèn)為是認(rèn)知功能受損的結(jié)構(gòu)性基礎(chǔ)。

Desouza 等[1]研究報(bào)道，右側(cè)原發(fā)性TN 患者的胼胝體膝部、胼胝體體部、胼胝體壓部FA 值減低9%，而RD 值升高16%。胼胝體由連接額葉的前纖維和連接頂、顳及枕葉的后纖維組成，是連接雙側(cè)大腦半球最主要的腦白質(zhì)纖維束，在雙側(cè)大腦半球之間起到快速信息傳遞的重要作用，負(fù)責(zé)整合認(rèn)知、感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)信息等功能[18-19]。本研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)原發(fā)性TN 患者胼胝體膝部、體部FA 值降低、RD 值升高，胼胝體壓部RD 值升高，提示左側(cè)原發(fā)性TN患者在感覺(jué)信息傳遞及認(rèn)知整合功能方面可能存在異常。

3.3 左側(cè)原發(fā)性TN 患者腦白質(zhì)受損與臨床變量的相關(guān)性

偏相關(guān)分析顯示，左側(cè)原發(fā)性TN 患者的右前側(cè)放射冠FA 值與VAS 呈負(fù)相關(guān)，即左側(cè)原發(fā)性TN 患者疼痛癥狀越明顯，該腦區(qū)白質(zhì)纖維束受損越嚴(yán)重；左側(cè)原發(fā)性TN 患者的左前側(cè)放射冠RD 值與VAS呈正相關(guān)，提示疼痛癥狀越強(qiáng)烈，該腦區(qū)髓鞘脫失越顯著。放射冠從內(nèi)囊發(fā)出，與額頂葉皮質(zhì)區(qū)相連接，負(fù)責(zé)大腦半球內(nèi)部的感覺(jué)信息傳導(dǎo)[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，放射冠DTI 指標(biāo)改變與疼痛程度具有顯著相關(guān)性，提示其可能與痛覺(jué)信息的傳導(dǎo)有密切關(guān)系。

綜上所述，本次研究運(yùn)用TBSS 分析方法發(fā)現(xiàn)左側(cè)原發(fā)性TN 患者存在廣泛的對(duì)側(cè)半球腦白質(zhì)纖維束改變，以脫髓鞘改變?yōu)橹?。放射冠FA 值和RD 值改變與TN 患者疼痛程度呈顯著相關(guān)，可以作為評(píng)估左側(cè)原發(fā)性TN 患者疼痛強(qiáng)度的影像學(xué)標(biāo)志物。本研究的局限性：（1）單中心橫斷面研究，樣本量不足可能導(dǎo)致相關(guān)分析無(wú)法承受多重比較校正；（2）所有患者均在服用TN 治療藥物卡馬西平，抗癲癇藥對(duì)腦結(jié)構(gòu)的影響尚不清楚。下一步的研究需要收集更多的樣本量，并避免藥物的影響。